药品不良反应及其监测的一些基础知识

药品不良反应及其监测

的一些基础知识复旦大学附属华山医院王大猷wangdayou@2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital2内容提要基本概念机理归因判断小结1

不良事件

(adverseevent，AE)2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital4不良事件（AE）

Anyuntowardmedicaloccurrenceinapatientorclinicalinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhavetohaveacausalrelationshipwiththistreatment.

—ICHTopicE2A

病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的任何不利（不想要达到、不希望出现）的医学事件，但并非一定与该治疗有因果关系。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital5不良事件（AE）

强调的是事情的结果，不强调事情的原因，因此包括所有观察到的或感觉到的（volunteered)不良事件：与该药物治疗因果关系确定的（ADR、ME等）与该药物治疗因果关系未明了的与该药物治疗无关的，其他原因引起的出现了新的疾病以前存在的疾病恶化避孕却妊娠了2药物不良事件

(adversedrugevent，ADE)药物不良事件(ADE)与药物相关的医学干预导致的损害。ADE可按是否可防范而区分。ADE对于医疗机构监测患者安全和提高医疗质量，是一个有用的指标。包括：ADRs，药物使用恰当时药物本身属性带来的损害；药物治疗错误（ME）导致的损害；药品生产缺陷导致的损害。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital73药品不良反应

Adverse

Drug

Reaction,

ADR2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital9药品不良反应（ADR）

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyused

inmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.

—WHOTechnicalReportNo498(1972)“为了预防、诊断和治疗人的疾病，或修复生理功能，药物在正常剂量情况下引起的有害的、非故意导致的反应。”2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital10药品不良反应（ADR)

—ICHE6(GuidelineforGoodClinicalPractice)10JUN.1996

Inthepre-approvalclinicalexperiencewithanewmedicinalproductoritsnewusages,particularlyasthetherapeuticdose(s)maynotbeestablished:

allnoxiousandunintended

responsestoamedicinalproduct

relatedto

anydose

shouldbeconsideredadversedrugreactions.Thephrase“responsestoamedicinalproducts”meansthata

causalrelationshipbetweenamedicinalproductandanadverseeventisatleastareasonablepossibility，i.e.,therelationshipcannotberuledout.4

非预期的药品不良反应

UnexpectedAdverseDrugReaction2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital12非预期的药品不良反应(UnexpectedADR)

—ICHE2D(12Nov,2003)AnADRwhosenature,severity,specificity,oroutcome

isnotconsistentwith

thetermordescriptionusedinthelocal/regionalproductinformation(e.g.,PackageInsertorSummaryofProductCharacteristics).

WhenaMarketingAuthorisationHolder(MAH)isuncertainwhetheranADRisexpectedorunexpected,theADRshouldbetreatedasunexpected.性质、程度、具体表现或转归与国家/地区的产品资料（例如说明书或产品特点概要）中的术语或描述不一致的ADR。如上市许可证持有者不能确定某ADR是否为预期的，该ADR应作为非预期的处理。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital13说明：

预期或非预期？(1)不是指从药品的药理性质出发的可预期与否而指的是以往观察到与否以往观察到不是指已有文献报道，而是指相应的产品资料中（如：说明书）已有描述。有文献报道但在产品资料中无描述的，也应视为非预期的。在产品资料修正之前，任何一次出现资料中未有记述的反应都应作为非预期的报告。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital14说明：预期或非预期？（2）即使是已知的、已被论证的ADR，如果在临床发现了增加了性质或程度方面的内容，也构成为非预期的反应。即，反应比“说明书”描述的更具体，程度上更严重，发生率更高，也应考虑作为“非预期”。如：说明书：急性肾衰－－临床：间质性肾炎说明书：肝炎－－临床：暴发性肝炎5

严重的不良反应

（serious

adverse

reaction)2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital16严重不良事件/药品不良反应

(SeriousAE/AR)—ICHE2D

Anyuntowardmedicaloccurrencethatatanydose:Resultsindeath,Islife-threatening,Requiresinpatienthospitalisationorprolongationofexistinghospitalisation,Resultsinpersistentorsignificantdisability/incapacity,Isacongenitalanomaly/birthdefect,Isamedicallyimportanteventorreaction.2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital17SeriousAE/AR

在任何剂量情况下发生的(下列)任何不利的医学事件死亡，威胁生命，需要住院或延长已有的住院，导致持续或严重的残疾或能力丧失，先天异常或出生缺陷，医学上重要的事件或反应。严重（Serious)，指的是性质(nature)或后果(outcome)的严重而不是指程度严重(severity)程度严重不一定性质严重或后果严重。程度不严重的，也有可能是性质严重的或后果严重的。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital19医学上重要的事件或反应虽然无直接的生命威胁或导致死亡,也不需要住院，但也可能使病人：处于危境之中，或处于需要医疗干预以防范发生严重的药物不良反应定义中所列的后果之一2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital20例：过敏性支气管痉挛

需要在急诊室或家中紧急治疗血恶液质惊厥药物依赖性或药物滥用6

可疑的非预期的严重不良反应

（SUSAR）2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital227.信号

SIGNAL2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital232023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital24未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件（医疗产品－AE）可能有因果关系的报告信息。信号是一种认为有继续调查重要性的已评价的关联；信号可能是有关已知关联的新的信息；根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。WHO19912023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital2510050不良反应的了解程度（%）

信号出现

时间信号的三个阶段：对ADR的了解一般呈S形曲线，分成三期（相）信号增强信号检验2023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital26信号的三个阶段（1）不良反应的问题潜伏，逐渐发现疑问，出现信号期；（2）报告增多，数据加速积累，信号加强期；（3)评价期：不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期。2023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital27

第二阶段结束，对该ADR的所知远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期的内容，要花费一定的资金、进行较长时间的观察、深入的分析、可能的话进行实验研究等等。信号的三个阶段8

药物治疗错误

(medicationerror，ME)药物治疗错误(ME)系指医务人员、患者或消费者支配药品时，出现的任何可以防范的可能引起或已经导致不恰当地应用药物或伤害患者的事件。此类事件可能与专业工作、医疗用品、操作程序和系统相关，包括：处方，处方传递，产品标签、包装和命名，审方、调配、校对、发药交代，流通，执行医嘱，教育，监测和使用等。ME不一定造成伤害，引起伤害的只是ME的一小部分，这部分也属ADE的范畴。ME属于可防范的ADE。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital292023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital30内容提要基本概念机理归因判断小结2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital31相互作用环境饮食、抽烟、酒精、毒品、文化因素病人基因、年龄、性别、疾病（心、肝、肾）药物剂量、途径、频率、植物药、吸收、分布代谢、排泄药物反应多样性

相互作用影响药物反应的因素2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital32药物不良反应的分类

A型反应

主要是由于药物和/或代谢物的药理作用的外延或扩展所致①非所需的,正常的却被增大的反应。如降糖药引起的低血糖，抗高血压药引起的体位性低血压可能由于：药物在体内的消除机制受损(药动学原因),体内药物作用位点的浓度增加到正常治疗水平以上;靶器官对于正常的药物浓度过于敏感（药效学原因）;。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital33②药物次要的药理作用所引起如抗组胺药与三环类抗抑郁药引起的抗胆碱作用。

药物治疗指数狭窄(如，口服抗凝药引起的出血)或者是药物的受体在体内分布广时，尤其容易出现A型ADRs。其他个体由于遗传的因素也可能增加危险因素。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital34药物不良反应的分类

B型反应

通常是免疫学与遗传药理学或其他的机理引起反应如：青霉素引起的过敏反应、氯霉素引起的再生障碍性贫血、麻醉药引起的高热等。许多药物虽然引起B型反应但并不就此从市场上撤消。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital35药物不良反应的分类C型反应长期用药后出现，反应可以滞后很长时间发生，如致癌作用对生殖的影响等。妇女妊娠期使用Stiboestrol，产出的女婴10多年后发生阴道癌即是一例。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital36内容提要基本概念机理归因判断小结2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital37判断包含二个层次该药是否会引起该不良反应？该药是否有引起该不良反应的报道？

3.在具体病人身上，该不良反应是否确实是由该药引起？

即具体病例的因果评价（或更确切地说是关联评价或归因），涉及到具体病人或病例报告中可疑药物与不良事件间因果相关性的总结。这一判断主要基于知识与经验，即使在专家之间也常有分歧。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital38ParadigmshiftAE归因判断中应注意的一些问题

因果评定的5项准则，不能简单套用，应立足于主动寻找资料，在全面掌握不良事件事实的基础上，理清思路，具体病例，具体分析。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital40药物与事件出现的时间顺序

先因后果，原因在时间顺序上必须是在结果之前--有先后关系

先后关系不一定是因果关系

雄鸡一唱天下白2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital41原因与结果的间隔时间往往有其特征氰化物→死亡：几秒；青霉素→过敏性休克及死亡：几分钟至几小时里；吩噻嗪类→肝炎：几天至几个星期里；氯霉素→再生障碍性贫血：1至4个月。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital421在考虑时间关系时

1.1注意时间上的巧合2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital43

2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital441.2开始用药至AE出现的时间间隔，从药物的药动学考虑更为慎密A型反应通常是在药物蓄积的情况下发生，达到最严重的程度通常需要药物的5个半衰期；有些B型反应（如氟烷引起的黄疸）则在再次使用时比前一次反应出现得更为迅速。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital451.在考虑时间关系时1.3不良事件开始出现的时间要确切注意把原患疾病的症状与不良反应区分清楚。日本SMON事件迟迟未能找出元凶的教训2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital461.4不良事件出现之后，处理所用的药物在某些情况下也可能和原先引起不良事件的药物相互作用，引起更严重的反应。不能草率排除其与不良事件有联系的可能性。1.在考虑时间关系时1.5

AE出现时用的药，不一定与AE相关西咪替丁治疗3天，诊断出肝硬化、食道静脉曲张；药物治疗的第二天诊断出肿瘤；产前2天用药，产出的婴儿骨骼先天性畸形；用药3天出现脱发毛球的生命周期约为1周损伤后迟发出现2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital472023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital481.在考虑时间关系时1.6

AE出现时并未用的药，不一定与AE无关注意滞后反应（delayedreactions)，不能把目光局限于眼前的治疗窗。肝细胞损伤药物停用2周之后仍可能出现再生障碍性贫血药物停用4个月后仍可能出现苯二氮卓类戒断综合征停药40天后仍可发生抽搐2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital492．评估有否其他引起不良事件的原因，是AE归因判断的主要困难2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital50特发？疾病表现？感染？药物？环境？？？？But...“ifyoursole”tool“isahammer,thenallproblemsstartlookinglikenails.”

-FriedrichNietzsche2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital512．评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：2.3 疾病的自然进程

应考虑病人的原患疾病或原先有的其他疾病变化及其并发征引起的可能性。2.4 手术或诊断过程产生的影响2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital522.5 其他治疗方法的影响

放疗等治疗方法可能干扰药物反应，特别是血液系统的反应。2.6 受试者或病人的心理因素

安慰剂也能引起不良反应，且不仅是主观症状的。2．评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：调查了3天来无病也未用任何药物的239名医院职工和175名健康的大学生，共出现25种症状;仅19%无症状;人均2种;30人有6种或以上。嗜睡23%疲劳41%不能集中注意力25%易怒20%头痛15%关节痛9%肌肉痛10%鼻塞31%2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital53Reidenberg,MM

&

Lowenthal,

DT.

New

Engl.

J.Med.1968,279,678氯沙坦钾片说明书（2010年5月23日修订）2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital54氯沙坦钾片(n=2085)空白片(n=535)腹痛1.71.7乏力/疲劳3.83.9胸痛1.12.6水肿/肿胀1.71.9心动过速1.01.7腹泻1.91.9消化不良1.11.5恶心1.82.8肌肉痉挛1.01.1头痛14.117.2咽炎1.52.6鼻窦疾病1.01.32023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital55Wemustrememberthattheabsenceofevidenceisnottheevidenceofabsence

Dr.FitzGerald NEJM351:17,Oct.2120042.10没有发现其他原因，不等于不存在其他原因3.评估生物学合理性，查核类似报告3.1对文献来源应作评估，注意证据的可靠性。3.2对于文献资源尚少的新药，可参考同类药物的报道。3.3不仅是查核不良反应的报道，还应查核该类药物的作用机制以及受累器官的生理病理学机理。3.4并非不符合现有科学原理的就是不存在，对世界的认识是无穷尽的。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital562023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital574.在观察撤药后临床反应时：4.1撤药后反应症状好转的，应辨别：是撤药的作用？还是：使用了减轻症状的药物的结果？病理变化的结果？2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital584.2撤药后，反应症状未好转，反应似乎与药物无关，但要考虑：是否不良反应已造成组织损伤？组织损伤比功能性损害恢复的时间要长4.在观察撤药后临床反应时2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital594.在观察撤药后临床反应时4.3

如未撤药，反应症状就已好转

虽然看来不象是所疑药物引起，但还应考虑：是否出现耐药性？是否使用了减轻症状的药物？是否为致敏物耗竭性的反应？2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital60药物危害作用：随时间危害程度变化的三种类型。A：稳定性反应；B：致敏物耗竭性反应；C：滞后性反应2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital615.关于再激发试验5.1

再激发一词的本意是进行一项预期的再暴露实验的计划。再激发患者的不良反应，违背伦理。仅在积累的数据能充分表明再激发的药物不可能对受试者受益超出风险的情况下，方能进行。5.2必须将再激发的风险告知受试者，并取得受试者的知情同意，得到伦理委员会的批准。5.3进行再激发时，必须对受试者严密监测。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital622023/2/6WangDa-You,HuaSha