PIEMDS规范去甲基化治疗

规范MDS去甲基化治疗精确诊断标准剂量持续治疗更长生存MKTDACINJ20141201003目录规范应用地西他滨标准剂量及方案地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理时间患者类型方案结果PhaseI儿童白血病12-30个小时内为1to25mg/m2/时或36-44小时

内以25to50mg/m2；客观缓解率37%；MTD被预计在1,500-2,250mg/m2达珂剂量摸索历史Jean-PierreJ.IssaandHagopM.Kantarjian;ClinCancerRes2009;15:3938-3946.EliasJabbour,MD;2342CANCERJune1,2008/Volume112/Number11;DrugsofToday2007,43(6):395-422患者类型疗效参考文献中位年龄可评估患者数IPSS分型INT-2/HI,%剂量总有效率%中位持续有效时间中位生存Wijermans20024770(38-89)1697245-50mg/m2/divx3devery6wk4940wk15mo药物剂量患者结果评论Decitabine5-20mg/m2IVover1hdailyx10MDS/AML(复发难治)CR18%,PR6%,HI8%低剂量地西他滨疗效显著，最佳总剂量150mg/m2Decitabine15mg/m2IVover3hq8hfor9doses,q6wkMDS(advanced)CR24%,PR10%,HI14%Decitabine15mg/m2IVover3hq8hfor9doses,q6wkMDS(advanced)CR9%,PR8%,HI13%与支持治疗组相比较，有PFS获益Decitabine3doseschedules;mostpatientstreatedat20mg/m2IVover1hdailyx5,q4wkMDS(advanced)CR34%,PR1%,CRi+HI37%病例对照研究与化疗对比，地西他滨组显著提高生存*结果显示低剂量地西他滨在(100–150mg/m2/course)短期输注是最佳的表观遗传学治疗方式及最好的临床反应地西他滨首次合成在1968年,1981年报道了首次达珂I期临床实验，治疗儿童白血病，应用地西他滨单纯以细胞毒性应用，有一定的缓解率，最大耐受剂量2250mg/m2，但因无明显疗效优势与骨髓抑制重而放弃后继实验90年代随着对肿瘤表观遗传学研究逐渐深入，发现DNA甲基化是肿瘤发病重要机制，开始寻找能够去除甲基化的药物，研究发现地西他滨在小剂量的情况下，有此作用；2002年报道小剂量达珂治疗效果；2004年issa教授报道达珂剂量爬坡1期实验，分别5、10、15、20mg/m2静脉输注剂量设计，15mg/m2×10d疗效最佳，20mg/m2×10d副作用较大，证明150mg/m2总剂量疗效肯定，但后继实验重复15mg/m2×10d未有更好疗效，用药方案进一步探索；2005年欧洲报道首次大三天方案总剂量调整为135mg/m2，分3天输注，疗效肯定；2006年美国报道达珂注册临床实验，与支持治疗组比较有PFS获益，从而达珂FDA获批MDS治疗适应症;对达珂用药剂量仍在进一步摸索，2007年issa教授报道了三臂研究的实验结果，20mg/m2

至少1h静脉输注疗效最佳；同时与化疗方案病例对照研究，达珂组生存显著获益；达珂通过独特机制降低体内甲基化AtallahE,KantarjianH,Garcia-ManeroG.ExpertOpinPharmacother.2007;8(1):65-73.达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗目的ShenLetal.JClinOncol2009;28:605MDS患者疗效与甲基化水平改变显著相关No.atriskMethylationlow1035926100Methylationhigh2141073211122.83(17.53to>50)Methylationlow14.34(12.43to19.34)MethylationhighSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time(months)18.26(14.18to>50)Methylationlow10.20(7.70to12.43)MethylationhighProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.atriskMethylationlow1025422100Methylationhigh2108324111Time(months)MethylationChanges(%)403020100-10-20-30-40-50-60DACSUPCR/PRHISDPDP=0.04P=0.02N=163患者多种基因检查(ERα,CDH1,NOR1,NPM2,CDH13,P15INK4B,OLIG2,PGRB,PGRA,RIL)甲基化水平的改变与疗效显著相关高甲基化水平MDS患者对比低甲基化水平患者中位OS与PFS显著缩短(12.3v17.5月,P=0.04)与(6.4v14月P=0.009).地西他滨剂量与甲基化变化相关剂量依赖非剂量依赖体外实验证明低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量依赖Jean-PierreJ.Issaetal.CancerRes2006;66:(10).May15,2006MDAnderson

Decitabine剂量与疗效研究显示20mg/m2/day去甲基化效果最强地西他滨药物浓度达珂血药浓度与剂量及输注时间相关KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3达珂半衰期0.5h，无法达到剂量累计疗效20mg/m2/day1h静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度最高

相对其它给药方案治疗反应更高剂量方案静脉输注时间估计血药浓度反应率

%ORR(%CR)20mg/m2/dayiv.qd.5d1hour1.25μM81(39)10mg/m2/dayiv.qd.10d1hour0.63μM(24)15mg/m2/dayiv.q8h.3d4hour0.23μM20(15)15mg/m2/dayiv.q8h.3d3hour0.31μM17(9)Blood2007,109:52–57.Cancer2006,106:1794–1803.JClinOncol2000,18:956–962KarahocaandMomparlerClinicalEpigenetics2013,5:3达珂体内药代动力学与最佳剂量体外实验表明：血浆浓度与去甲基化效果相关；达珂半衰期0.5h，无法达到数天剂量累计疗效；MDS患者的达珂血浆浓度与剂量及输注时间相关;临床实验表明：小于等于20mg/m2/day的低剂量达珂的去甲基化效果为剂量依赖;地西他滨20mg/m2/day的剂量为去甲基化治疗最佳剂量。2007年MD-Anderson3臂研究：达珂最佳剂量摸索研究HagopKantarjian

blood.2007;109(1):52-7MDACC一项单中心、随机、3臂、II期临床研究每疗程达珂的给药剂量为100mg/m2。采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。每4周一个疗程，总共95名MDS患者参与研究：20mg/m2静脉输注超过1小时，每天一次，连续5天20mg/m2，每天分两次皮下注射给药，连续5天10mg/m2静脉输注超过1小时，每天一次，连续10天患者至少持续治疗3个疗程之后进行疗效评估，除非发生严重不良事件、出现疾病进展ScheduleNo.CR/Total(%)20mg/m2IVx5days25/64(39)20mg/m2SQx5days3/14(21)10mg/m2IVx10days4/17(24)Total32/95(34)MDAndersonDecitabine3-Armdosingstudy

responsesbytreatmentarmOverall(IWG)CR=34%,PR/HI=39%,TotalResponse=74%Cytogeneticresponsesin57%(33%complete)*20mg/m2IV×5days显著优于其它两组方案.HagopKantarjian

blood.2007;109(1):52-720mg/m2×5天与其它两组方案的疗效对比15mg/m2VS20mg/m2CancerSci2012;103:1839–1847Changesinmethylationstatusaftertreatmentweremoreprominentinpatientsreceiving20mg/m2thaninthosereceiving15mg/m2(Fig.6b).

不同剂量的毒性对比

小结MDS患者疗效甲基化水平的改变显著相关；达珂去甲基化的强度与药物血药浓度相关；地西他滨20mg/m2/day，至少1小时输注为去甲基化治疗最佳剂量；20mg/m2×5d目前治疗中高危MDS公认的标准方案地西他滨用药剂量问题常见问题：剂量不足：15mg/m2或25mg/人×5d每次给药剂量较标准剂量：减少5mg/m2或剂量甚至不足2/3

导致每次血药浓度显著不足总剂量与每次剂量均不足：总剂量为75mg/m2或125mg

为标准剂量的3/4或甚至不足2/3每次用药剂量不足导致血药浓度不足去甲基化治疗总剂量不足每次给药剂量超标：50mg/次×3d治疗反应没有增高，毒性增加

治疗有效率减低达珂用药剂量计算器—精准用药

最佳疗效目录规范应用地西他滨标准剂量及方案地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理MDS去甲基化治疗过程减少或摆脱输血改善骨髓功能可能需要至少4个疗程以上起效改善生活治疗延长生存通过持续治疗维持疗效MDS治疗目标韩国DIVA研究：至少5个疗程大部分患者起效ORR20.7%44.6%49.5%54.5%55.4%Je-HwanLee,haematologica|2011;96(10)患者:N=103（2例退组）2008.11–2009.7期间,24家中心方案：DAC20mg/m2x5ds,qd,IV1h以上4周/1疗程DavidP.Steensma,JClinOncol27.©2009byAmericanSocietyofClinicalOncologyADOPT研究：出现缓解的患者中82%是在2疗程后病情好转（CR/mCR/PR/HI）；70%在最初3个疗程后出现最佳缓解；仍有超过20%患者在5疗程后出现最佳缓解一旦有效，维持治疗是必要的MD-AndersonADOPT研究5个疗程以上患者可以获得最佳缓解初始缓解时间最佳缓解时间CR/mCR/HI患者（%）Cycle504030201001234≥5达珂

20mg/m2x5dqdIV1h以上，4周/1疗程20%54%70%80＜%100%最佳缓解率ShenLetal.JClinOncol2009;28:605MDS患者应持续保持低甲基化水平No.atriskMethylationlow1035926100Methylationhigh2141073211122.83(17.53to>50)Methylationlow14.34(12.43to19.34)MethylationhighSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time(months)18.26(14.18to>50)Methylationlow10.20(7.70to12.43)MethylationhighProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.atriskMethylationlow1025422100Methylationhigh2108324111Time(months)N=163患者多种基因检查(ERα,CDH1,NOR1,NPM2,CDH13,P15INK4B,OLIG2,PGRB,PGRA,RIL)高甲基化水平MDS患者对比低甲基化水平患者中位OS与PFS显著缩短(12.3v17.5月,P=0.04)与(6.4v14月P=0.009).12疗程以上的患者有更好的总生存国内外指南/共识推荐至少4-6个疗程

有效患者维持治疗1-2cycles(n=27)3-6cycles(n=38)>6cycles(n=21)不良反应7(25.9%)3(7.9%)1(4.8%)LeeJHetal.Haematologica2011;96:1441地西他滨治疗不良反应疗程数的增长带来更长的生存不良反应显著下降月总生存>6cycles3-6cycles1-2cyclesP=0.0181.00.80.60.40.20510152000.0随地西他滨治疗的疗程数增加，获益的ORR患者增加生存期OS随着疗程数而延长多个经典达珂研究证明疗程数增加更多患者有效受益DACOIII1KantarjianHMetal.Cancer2006;106:1794，KantarjianHetal.ASH2007(abstra115)，Steensmaetal.ASH2007(abstr1450)小结去甲基化治疗至少4-6个疗程起效或达到最佳的治疗缓解去甲基化治疗有效的MDS患者需长期维持治疗保持低甲基化水平国际国内指南/共识均推荐至少4-6个疗程的治疗，有效患者只要无不可耐受的毒性，均应长期维持治疗达珂疗程的不良反应主要在前2-3个疗程，随着疗程的增加不良反应明显减少，更多患者ORR及生存受益目录规范应用地西他滨标准剂量及方案地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理前3个疗程间隔（4周一疗程）5天方案：为了最优化患者获益，该用药不推荐降低剂量。前3个周期的剂量调整达珂产品说明书前3个疗程间隔与其他常规的细胞毒药物化疗不同的是，DAC应用后患者发生骨髓抑制的时间较晚，最初的1～3个疗程中骨髓抑制较严重，因此往往在下个疗程开始时，血常规并未恢复；只要控制了危及生命的感染、贫血或血小板减少等严重并发症，且骨髓增生非低下的患者，尽可能不延长DAC的疗程间隔；尽管DAC可引起严重的骨髓抑制，治疗前粒细胞缺乏状态并不是DAC应用的禁忌证，按时按量的DAC治疗是取得良好疗效的关键。3个周期后疗程间隔5天方案：为了最优化患者获益，该用药不推荐降低剂量，按照下述延迟给药。3个周期后的剂量调整达珂产品说明书HadyGhanem,ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia,Vol.13,No.S2,S289-94M.D.Anderson研究指明

在获得最佳缓解前减量或延迟给药影响患者生存DD/DRRelatedToResponseTotalDiedMedianBefore302621.9moAfter353130.4moNeither575410.5moAll12211121.1moP<0.0011.00.80.60.40.20.001224364860728496108120SurvivalProbabilityMonths地西他滨不良反应管理该药的主要AE是出现III级以上的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，因此MDS患者使用该药时应高度重视感染的预防：高发感染人群，当中性粒细胞绝对值计数（ANC）<1000时应预防性给与抗生素，如口服奎若酮类抗生素，伊曲康唑氟康唑等预防细菌和真菌感染；如条件允许，当ANC<500时应住隔离病房，并加用G-CSF，延长的骨髓抑制加用GM-CSF。另一主要AE是出现III级以上的血小板减少，如患者有发热，则血小板低于2万就应给与预防性血小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注；血小板输注无效：只有在2次及2次以上输血小板效果都不好，才能诊断为血小板输注无效。它可能由免疫或非免疫血小板破坏引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后几次效果不错;对血小板输注无效的病人，重要的是鉴别是否HLA抗体引起，因为提供HLA匹配的血小板可能会改善效果;选择与患者ABO血型相同供者浓缩血小板，且只要可能即使用ABO相同血小板.其他：积极预防、隔离病房、护理等预防药物疗程

感染前兆(%)

死亡(%)无预防20245(22%)

*12(5.9%)

#细菌和真菌预防17138(18%)

*1(0.6%)

#细菌预防20631(15%)6(2.9%)真菌预防40

(0%)0(0%)Jainetal.ASH2007(Abstract2858)支持治疗:生长因子:常规使用而并非必须；抗生