第38章 广谱抗生素1

第38章广谱抗生素

(broad-antibiotics)G+、G-、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体及阿米巴原虫均有抑制作用，故称广谱抗生素。代表药物：

四环素类Tetracyclines

氯霉素类

Chloramphenicols不首选

第一节．四环素类[分类][体内过程][抗菌作用][临床用途][不良反应]基本结构：1.氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同

分类1.天然四环素类：四环素(少用)、土霉素（不用）、金霉素（外用）。2.人工半合成品：多西环素（强力霉素，常用）、米诺环素，替加环素等。[体内过程]1.吸收：天然四环素影响因素①多价阳离子：Mg2+，Ca2+，Al3+，Fe2+与四环素类抗生素形成难溶难吸收的络合物，妨碍其吸收。

②胃中酸度高，药物溶解完全，吸收较好；酸性药如维生素C等促进其吸收。③与碱性药如碳酸氢钠、H2受体阻断药或抗酸药合用，其吸收减少。

半合成四环素受影响较小不能忽视2.分布：全身，胆汁*,骨和牙齿——四环素牙*沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质；易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中；不易透过血脑屏障（多西环素和米诺环素除外）3.排泄：肾；粪便*部分以原型经肾小球滤过，尿液药物浓度较高，有利于治疗尿路感染存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高，有利于治疗胆道感染[药理作用]*1.抗菌谱：广G+菌：金黄色葡萄球菌最敏感G-菌：大肠埃希菌等（对厌氧菌也有效）无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒对四体（立克次体、支原体、衣原体、螺旋体）对阿米巴原虫（间接抑制）。[药理作用]*2、抗菌机制（1）.与30S亚基A位结合，阻止氨基酰tRNA进位，抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成（2）.细菌细胞膜通透性增加，抑制细菌DNA的复制属于快速抑菌药。【耐药性】对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素仍敏感。耐药机制：产生灭活或钝化四环素的酶细菌核糖体保护蛋白大量表达细菌外排泵蛋白大量表达产生较慢。耐药菌株日渐增多。交叉耐药性。[药理作用]*

[临床应用]1.四体感染首选或首选药物之一立克次体——斑疹伤寒、恙虫病和Q热等不要滥用流行性斑疹伤寒

人虱是传播流行性斑疹伤寒的罪魁祸首

【临床应用】衣原体感染（衣原体肺炎、鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿）；

鹦鹉热衣原体肺炎

和鹦鹉亲密接触谨防鹦鹉热

支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系感染）；某些螺旋体感染（回归热等）；

幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿；鼠疫、布鲁菌病、霍乱。2.G-、G+敏感菌所致呼吸道、尿道与胆 道感染，作为次选药。3.肠内阿米巴，以土霉素效好。[不良反应及禁忌症]1.局部刺激：2．二重感染（Superinfection,菌群交替症）*定义：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药菌乘机大量繁殖，造成新的感染，又称菌群交替症。

常见：真菌病（鹅口疮）假膜性肠炎（难辨梭状芽孢杆菌感染）——万古霉素或甲硝唑治疗滥用的教训3.对骨、牙齿生长的影响沉积于骨、牙，与Ca2+结合

4.其他1）肝损伤;2）肾毒性;3）过敏反应，光敏反应；4)前庭反应等。变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童常用四环素类抗生素的特点及应用多西环素（doxycycline，强力霉素）体内过程口服吸收完全而迅速，不受同服食物影响。90%粪便排泄，有显著的肝肠循环，可每日服药一次。口服后对肠道菌群影响极小，很少引起腹泻或二重感染。肾功能减退时，由粪便排出量增加，故肾衰患者也可使用。多西环素（doxycycline，强力霉素）特点：半合成四环素类，四环素类的首选药；具有强效、速效、长效的特点。是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素。易致光敏反应。米诺环素（minocycline）

口服吸收良好（F=95%），不易受食物影响。脑脊液中的浓度高。抗菌活性比四环素强2～4倍，对耐四环素菌株也有良好的抗菌作用。米诺环素临床主要用于治疗各种敏感病原体所致的感染，包括沙眼衣原体所致的性病、淋病、奴卡菌病和酒糟鼻等，特别适合于治疗痤疮。不良反应主要为前庭功能改变，其他不良反应较四环素少见。替加环素（tigecycline）

第一个新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素。每12小时用药1次，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用比较方便。替加环素（tigecycline）

有广谱抗微生物活性，其抗菌活性比四环素强，不仅对耐四环素类菌株有良好的抗菌作用，而且对其他抗生素的耐药菌株也有效（铜绿假单胞菌除外）。2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染和成人复杂的腹内感染。常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻，其他不良反应目前少见。

第二节．氯霉素

氯霉素是第一个人工合成的抗生素。1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到，确定分子结构式后次年即用化学方法合成，并广泛应用于临床。也是第一个用于临床的广谱抗生素。[体内过程]1.P.O.吸收快而完全。2.全身分布广泛。脑脊液、眼部、胎盘可用于细菌性脑膜炎。进入胞内，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。3.代谢是肝药酶抑制剂4.排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。[抗菌作用]1.抗菌谱：广谱G-（对伤寒杆菌及副伤寒杆菌、布鲁菌及百日咳杆菌作用强）G+（不及青霉素、四环素）立克次体、沙眼衣原体2.机理：强效抑菌剂，抑制细菌蛋白质合成。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，同时应用可产生竞争拮抗作用。3.耐药性：基因突变；钝化酶----乙酰基转移酶；

细菌细胞膜通透性改变[临床应用]1.立克次体病 疗效好2．G-菌为主的严重感染（耐药菌诱发的严重感染，无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重、危及生命）3.局部用药：沙眼、结膜炎等。[不良反应]*1.骨髓抑制作用（主要）。1）可逆性血细胞减少：较常见，与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少或血小板减少症。及时停药可恢复2）不可逆性抑制：再生障碍性贫血。同剂量、疗程无关，发生率低，但死亡率很高。应避免滥用，勤查血象。2、灰婴综合征(graysyndrome)早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄