第11章 镇静催眠药＊

第十三章镇静催眠药概念：一类作用于中枢的抑制药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及中枢性肌松等药理作用，其作用差异取决于剂量，而无本质区别。死亡昏迷麻醉抗惊厥、肌松催眠镇静抗焦虑正常第一节睡眠与睡眠障碍一、生理性睡眠意义：

（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能二、生理性睡眠的构成

1.慢波睡眠时相（SWS）

80～120分／相，入睡开始，先进入“慢波睡眠，故亦称“正相睡眠”，。此时安静熟睡，呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（NREMS）,该期有利于促进生长发育和体力恢复与肌肉组织休整。

2.快波睡眠时相（FWS）20～30分／相，亦称“异相”或“反常相睡眠”，随着睡眠加深，全身肌肉完全松驰，各种感觉功能进一步减退，唤醒阈升高，睡眠更深，其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有阵发性抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作（REMS）。

某些疾病常在该期发作，如哮喘，冠心病等。该期蛋白合成增加，与神经发育，记忆功能、恢复脑力活动疲劳维持正常精神活动有关。

两种时相交替进行，经过4～5次更替即苏醒。入睡总是从慢波睡眠时相开始，但两种时相均可转为苏醒状态。三、药物性睡眠镇静催眠药能影响睡眠时相，即药物性睡眠也有慢波睡眠时相和快波睡眠时相，但生理参数不同与正常睡眠。如巴比妥类缩短FWS，长期应用停药后FWS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应，导致停药困难（被迫重新用药）；目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。但苯二氮卓类影响SWS，停药反应较小，故为当前催眠的首选药物。

四、睡眠障碍睡眠障碍分为器质性睡眠障碍和非器质性睡眠障碍

（一）睡眠失调：原发性心因性状态，其中主要紊乱是由于情绪原因导致了睡眠的质或量或时序的变化失调，表现为失眠、嗜睡和睡眠—觉醒节律障碍。

（二）睡眠失常：在睡眠中发生异常的发作性事件，在儿童时期主要与儿童的生长发育有关，在成人则主要是心因性的，如睡行症、睡惊和梦魇。

1.入睡及睡眠持续障碍：即失眠症。2.睡眠过剩障碍，即睡不醒：3.睡眠觉醒节律障碍:睡眠-觉醒节律障碍或称发作性睡病，是指睡眠-觉醒节律与所要求的不符，导致对睡眠质量的持续不满状况，病人对此有忧虑或恐惧心理，并引起精神活动效率下降仅有第一种睡眠障碍适合于用镇静催眠药治疗。常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮类：地西泮、氟西泮、三唑仑、 艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、

H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）卓艹第二节

苯二氮类应用历史较巴比妥类短，60年代开始用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，即使很大剂量也不产生麻醉。属中枢特异性药。卓廿［作用特点］

1.小剂量抗焦虑，随着剂量增加，出现镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。

2.治疗指数高，安全范围大，对肝药酶诱导小，超量也不会出现麻醉现象。

3.只影响慢波睡眠时相，苏醒后不适感较小，已取代了巴比妥类的催眠地位。

4.产生耐受性、依赖性慢；［分类］1.根据半衰期长短分为三类：长效类：地西泮、氟西泮、氯西泮；

中效类：硝西泮、氟硝西泮；短效类：艾司唑仑、三唑仑、阿普唑仑。

2.根据化学结构分为两类：二环类；＊＊西泮；三环类：＊＊唑仑。[作用机制]主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的，并能增强GABA与R结合。

Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）

[体内过程]吸收：口服吸收快而完全，1h达峰；脂溶性高，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则；静注能迅速进入脑组织；分布：血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。全身组织分布并在脂肪组织贮存。代谢：肝药酶代谢，很多中间代谢产物都具药理活性，使药物半衰期延长；最终与葡萄糖醛酸结合而失活。排泄：经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。艹卓[药理作用及用途]1、抗焦虑小于镇静量时即有良好抗焦虑作用，焦虑是很多精神病人的常见症状，能显著改善紧张、忧虑、激动等症状。无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。选择作用于边缘系统的结果。2、镇静催眠该剂量为治疗量，抑制脑干网状结构，相继出现镇静、催眠作用，主要影响慢波睡眠时相，减少深睡眠时相，增加浅睡眠时相。临床除镇静催眠外，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）。

3、抗惊厥、抗癫痫苯二氮类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，iv给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮是癫痫持续状态的首选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。

4、中枢性骨骼肌松驰地西泮有较强的肌肉松驰作用，通过抑制脑干下行激活系统，增强脊髓突触前抑制及多突触抑制而起作用。可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。卓艹［不良反应]

苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。青光眼分开角型和闭角型两类。原发性闭角型青光眼患者眼压升高是因为眼内房水排出的通道（即前房角）非常狭窄，甚至闭塞。如果使用任何一种会使房角狭窄加重的药物，就会使房角关闭、房水引流不畅进而导致眼压升高，病情加剧。安定类药物包括安定及其衍生物舒乐安定等，具有稳定情绪、减少焦虑紧张及改善睡眠的作用。但是这类药物同时又有肌肉松弛作用，会加重前房角狭窄，甚至闭塞，闭角型青光眼患者需禁用或慎用。对于开角型青光眼患者来说，虽然眼压升高的原因不是因为房角的狭窄闭塞，而是因为房角通透性差，不能顺畅地排出房水，但是安定类药物仍然可能会影响房角的开放，因此最好也要慎用。

[常用制剂及特点]

地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）

起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）

作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。第二节巴比妥类

属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随着苯二氮卓类镇静催眠药的临床应用，已被取而代之。分类及代表药：长、慢效类：苯巴比妥（phenobarbital,Luminal鲁米那）中效类：异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥）短效、快效类：司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠）超短效：硫喷妥（thiopental），起效快（静脉麻醉药）卓艹作用特点：1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，抗惊厥，麻醉，麻痹，死亡）具有明显的量效关系。安全范围小，10倍催眠剂量则可致死。2、没有抗焦虑作用。3、明显抑制REMs

停药反跳现象重；久用耐药性、依赖性较严重。4、肝药酶诱导可加速自身代谢（耐受机制）；加速它药代谢；诱导葡萄糖醛酸转移酶增加。作用机理