医学遗传学概念

第十六章医学遗传学概述遗传学（genetics）是生命科学的核心，是一门研究基因传递及其作用方式的科学。医学遗传学概念人类遗传学（humangenetics）以人作为研究对象，研究人类在形态﹑结构﹑生理﹑生化﹑免疫﹑行为等各种性状的遗传上的相似和差别。揭示各种遗传性疾病的遗传规律和发病机制，从而为遗传病的诊断、治疗、和预防提供理论依据的一门学科。

医学遗传学第一节遗传与疾病

人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”由环境因素直接导致的疾病

烧伤、外伤、营养缺乏、营养过剩等疾病。由遗传因素直接导致的疾病并指(AD)Down综合征假肥大性肌营养不良(XR)假肥大性肌营养不良由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病脊柱裂唇腭裂一.遗传病的概念经典：遗传物质改变所导致的疾病。目前：由遗传因素参与引起的疾病。二.遗传病的特征1.先天性生殖细胞与受精卵遗传物质发生改变先天性疾病(congenitaldisease)≠遗传病

例如，妊娠期服用致畸药物所导致的胎儿畸形并非一定在出生时即表现异常例如，Huntington舞蹈病家族性疾病(familialdisease)≠遗传病例如，地方性甲状腺肿大，伤寒病，病毒流行性感冒等。2.家族性三.遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）线粒体遗传病（五）体细胞遗传病（一）单基因病（singlegenedisorders）由于单个基因突变所引起的疾病，通常呈现特征性的家系传递格局。镰状细胞贫血单基因病常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X-连锁显性遗传病X-连锁隐性遗传病Y连锁遗传病（二)多基因遗传病（polygenicdiseases）由两对以上微效基因通过积累效应，在环境因素参与下引起的疾病。

（三）染色体病（chromosomaldisorders）

由染色体数目或结构异常所引起的疾病。染色体数目或结构的改变往往涉及许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome)（四）线粒体遗传病线粒体基因突变引起的疾病。

37个基因（13蛋白质、2个rRNA、22tRNA）一些mtDNA突变相关的疾病突变相关基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聋nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON（五）体细胞遗传病肿瘤和一些先天畸形人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somaticcellgeneticdiseases)第二节遗传病的分子基础基因遗传的物质基础DNA

基因的分子载体染色体

DNA存在的主要形式一人类染色体的基本特征

1.正常人染色体数目：（Denver体制）

人2n=46条，23对，1-22对是常染色体；性染色体：男性xy

，女性xx

（一）人类染色体的数目，结构特征染色体的形态结构特征在细胞周期中以细胞分裂中期最为典型。2.染色体的结构和形态①长臂（q）、短臂（p）②主缢痕(primaryconstriction)③着丝粒(centromere)④随体（satellite）⑤端粒(Telomere)（1）结构着丝粒和动粒

主缢痕

着丝粒：是主缢痕处两条染色单体连接处的中心部位，即主缢痕的内部结构

动粒：是主缢痕处两条染色单体的外侧表层部位的特殊结构（纺锤

丝附着点）

次缢痕

是某些染色体除主缢痕外的另一处凹陷。具鉴别作用，与核仁形成有关。

随体

某些染色体的短臂末端呈球形或棒状的结构，以副缢痕的染色质丝与染色体臂相连，称随体。具鉴别作用：人类的D组13、14、15，

G组21、22每条染色体末端的特化部位，具维持染色体结构稳定性和完整性的作用

端粒

端粒DNA序列长度的缩短或丢失可导致细胞死亡①中央着丝粒染色体②亚中央着丝粒染色体③近端着丝粒染色体（2）染色体分类中央着丝粒(1,3,16,19,20)亚中央着丝粒(2,4，12,17,18,X)近端着丝粒(13,14,15,21,22,Y)（二）染色体核型和显带命名1.核型：一个细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征依次排列所构成图像称为核型。正常人类核型表示：女性：46，xx；男性：46，xy染色体分组根据染色体的大小和形态特征分为7组（ABCDEFG）（1）每条染色体的相对长度（2）臂比率（3）着丝粒指数（4）随体的有无2.染色体的显带用特殊方法进行染色，使染色体出现明暗交替横纹。①荧光染色Q带②胰酶处理G带(320条带纹）③高温+磷酸

R带④BaOH处理

C带⑤低渗+放射菌素D/BrdU

高分辨率G带

(550-850条带纹)常用显带技术：

①染色体号数②臂号③区号④带号

3.显带核型的命名①染色体号数②臂号③区号④带号

例：1p31表示1号染色体短臂3区1带43（三）性染色体与性别决定X、Y为性染色体。Y染色体：SRY性别决定基因，

编码睾丸诱导基因。性染色质（sexchromatin）X和Y（染色体）在间期细胞核中显示出的一种特殊结构。

X染色质（Xchromatin）:正常女性间期核中紧贴核膜内缘，染色较深的椭圆小体。45Lyon假说

①女性两条X染色体，一条有活性，一条无活性，无活性的一条X染色体形成X小体。

②失活现象发生在胚胎早期（人胚16天）③失活的X染色体是随机的(XR有显示杂合子)

Lyon假说的补充①X失活是部分的（16个以上的基因逃避了这种失活，因此X染色体数目异常的个体在表型上有别于正常个体，且X染色体越多，表型的异常越严重）②X失活又是非随机的（结构异常的X染色体，如有缺失的X染色体是优先失活的）

X染色质A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4个X染色质

X染色质（X染色体数目-1）Y染色质（Ychromatin）：

正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现一强荧光小体。Y染色体长臂远端为异染色质，可被荧光染料染色。二、人类基因的结构、功能与基因突变（一)基因的结构1、绝大部分生物（包括人类）基因的化学本质是DNA；某些病毒中，基因的化学本质是RNA。DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基组成碱基有4种：腺嘌吟（A）、鸟嘌岭（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）DNA链的基本结构一个脱氧核苷酸戊糖3’位羟基与另一个脱氧核苷酸的戊糖的5’位磷酸基团之间形成磷酸二酯键，通过磷酸二酯键连接。DNA具有方向性：5’—3’1)DNA分子由两条多核苷酸链组成2)一条5-3，另一条为3-5，反向平行呈双螺旋。3)

以一共同轴为中心，盘绕成右手螺旋结构。4)碱基在内侧;磷酸戊糖在外侧组成DNA分子的骨架。5)

碱基严格互补配对，A=T,G≡C，氢键连接。DNA双螺旋结构特点

56（二）真核细胞的基因结构有编码功能的为外显子

(exon),两个外显子之间无编码功能的区段为内含子(intron)，还有调控序列等称断裂基因。57（三）基因的功能携带遗传信息传递遗传信息表达遗传信息遗传信息的流动5859（四）基因突变基因突变(genemutation)：DNA分子中的核苷酸种类，数目和顺序发生改变，导致遗传密码突变，表型改变。UACAGUCCUACAGAAUGGGAG突变形成

自发突变

诱发突变物理因素化学因素生物因素61(1)点突变的种类

转换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶

颠换：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤1.点突变

酪丝脯苏谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAGUAC

GGU

CCU

ACA

GAA

UGGGAG

酪甘脯苏谷色谷UAC

CGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAG

酪精脯苏谷色谷碱基替换（2）点突变引起的生物学效应①同义突变(synonymousmutation)：突变的碱基未引起编码的氨基酸发生改变；举例：CUC→CUA，都为亮氨酸。②无义突变

(nonsensemutation)：突变的碱基使一个密码子不再构成任何氨基酸，形成终止信号；举例：β珠蛋白生成障碍性贫血（11号染色体）Hbβ：DNA:AAG→TAG，RNA:AAG→UAG

蛋白质：β不能合成。65举例:TGCTACTTC(DNA)UGCUACUUC(RNA)半胱氨酸酪氨酸苯丙氨酸③错义突变

(missensemutation)：碱基突变使密码子改变，编码氨基酸改变。66

DNA分子增加或减少一个或几个碱基，造成缺失或插入点以下的DNA编码框架全部改变。

2.移码突变(frame-shiftmutation)：67

酪丝脯苏谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGGGAGUAC

AAG

UCC

UAC

AGA

AUG

GGA

G

酪精丝酪精亮甘UAC

GUCCUA

CAG

AAU

GGG

AG

酪缬亮谷酰天酰甘丢失或插入一个或几个碱基68指在人类基因组中存在的一些串联重复序列（尤其三核苷酸）的重复次数在一代一代传递过程中出现明显的增加。3.动态突变(dynamicmuta