降糖药物使用中应警惕的地方

使用降糖药时

需警惕的地方主要内容各类降糖药物特点常见不良反应类型肝和肾的问题药物相互作用糖尿病治疗药物发展80351019209764211950196019701980199020002010动物胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类双胍类人胰岛素人胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂

格列奈类GLP-1类似物

DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂降糖药物种类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂双胍类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类GLP-1类似物DPP-4抑制剂胰岛素动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物对待不同的不良反应不常见不严重较常见不严重不常见严重常见且严重头晕、腹泻乏力、多汗乳酸酸中毒低血糖不同的态度胰岛素全身不良反应：低血糖体重增加水肿——常见于面部、四肢，一段时间后常可自行消失屈光不正——表现为视物模糊、远视，血糖控制稳定后即可消失过敏胰岛素局部不良反应：皮下脂肪增生发现后立即停止该部位注射注射部位疼痛放至室温再使用消毒后待酒精挥发后再注射避免在体毛根部注射更换新针头磺脲类一代已基本停用二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等三代：格列美脲长效中效短效短效普通片长效控释片磺脲类低血糖体重增加消化道反应肝功能损害，转肝酶升高、黄疸骨髓抑制过敏，与磺胺类药物存在交叉过敏格列本脲最严重格列奈类低血糖胃肠道反应乏力转氨酶升高口服促泌剂-禁忌症1型糖尿病酮症酸中毒严重肝肾功能不全二甲双胍主要是胃肠道反应应从小剂量开始并逐渐增加剂量；多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前１０周）非缓释制剂分次随餐服用乳酸酸中毒乳酸酸中毒概率非常低(30/100万)，由此致死的概率更低(15/100万例)。掌握好禁忌证的前提下，长期应用不增加乳酸酸中毒风险监测GFR影响维生素B12的吸收，若下降建议补充维生素。二甲双胍-禁忌症中重度肾功能障碍严重心、肺疾患严重肝功能不全严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等急慢性代谢性酸中毒，包括酮症酸中毒持续性腹泻，反复呕吐其他：酗酒，维生素B12缺乏，造影时二甲双胍-肝肾二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上一见到“蛋白尿”就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇通过抑制小肠上皮细胞上的α-糖苷酶，抑制碳水化合物分解为葡萄糖α-糖苷酶抑制剂胃肠道反应应从小剂量开始肝功能损害的报道，黄疸，血液：贫血、血小板减少α-糖苷酶抑制剂-禁忌症明显消化和吸收障碍的患者由于肠胀气可能恶化的疾患（如疝气、肠梗阻、肠溃疡）严重肾功能损害TZD，噻唑烷二酮类吡格列酮罗格列酮TZD，噻唑烷二酮类轻中度水肿体重增加联用时增加低血糖风险增加骨折风险，尤其女性严重心功能不全禁用血液：血红蛋白、白细胞下降上呼吸道感染1999年——罗格列酮上市。2007年11月——罗格列酮处方说明书中被添加心血管安全性的黑框警告。2010年严格限制罗格列酮及其复方药物的使用。2013年6月6日FDA作出放宽罗格列酮使用限制的建议。2013年11月25日，FDA解除对罗格列酮的处方限制2007年FDA发布信息，警告含罗格列酮及吡格列酮的产品，可能增加女性骨折的风险。2009年SFDA修订吡格列酮说明书，增加心血管风险、黄斑水肿、骨折风险2010年FDA警告吡格列酮有引起的膀胱癌风险罗格列酮命运曲折

噻唑烷二酮类的曲折命运2015年12月16日FDA宣布取消针对含罗格列酮的风险评估及管控计划。TZD-禁忌症III级和IV级心衰患者膀胱癌病史或不明原因血尿的患者禁用吡格列酮DPP-4抑制剂一般不良反应：腹泻、恶心、头痛、过敏不会影响体重GLP-1类似物胃肠道反应头痛轻度低血糖食欲下降上呼吸道感染可疑：胰腺炎、甲状腺肿瘤常见不良反应类型体重增加低血糖过敏胃肠道反应肝功能肾功能体重增加胰岛素口服促泌剂噻唑烷二酮类——通过生活方式配合，控制体重低血糖胰岛素口服促泌剂联合使用？低血糖胰岛素类似物低血糖风险低于重组人胰岛素——短效更短，长效更平稳格列本脲低血糖风险大大高于其他口服促泌剂——尤其是对肾功能不全患者及老年人与受体结合后不易脱离，半衰期长，代谢物有降糖活性；GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.不建议再使用格列本脲，包括含此成分的中西药复方制剂如消渴丸、二甲双胍格列本脲过敏磺脲类胰岛素与磺脲类可能交叉过敏的药物磺胺磺脲类利尿剂磺酰丙胺类NSAIDS丙磺舒尼美舒利、塞来昔布呋塞米氢氯噻嗪吲达帕胺布美他尼胰岛素过敏动物胰岛素重组人胰岛素胰岛素类似物局部瘙痒、皮疹、水泡风团、硬结、萎缩全身寒战、高热、荨麻疹呼吸困难、低血压、休克酒精过敏？鱼虾过敏？胰岛素过敏的处理对不需要长期依赖胰岛素的患者，可尝试口服药对于局部过敏反应时，可尝试联用抗过敏药物继续使用胰岛素，观察是否可以耐受更换胰岛素制剂胰岛素脱敏治疗（通过点刺试验选择过敏反应最小的胰岛素制剂，从最小浓度逐渐递增观察是否耐受）胰岛素静脉泵入（浓度低，聚合作用减弱）免疫抑制剂胃肠道反应二甲双胍α-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物胃肠道-二甲双胍恶心、腹部不适、腹泻发生率10~30%多出现在治疗早期措施：小剂量起始，缓慢加量餐中服用更换剂型（肠溶片、缓释片）胃肠道-糖苷酶抑制剂主要症状：腹胀、稀便、肠鸣、排气增加（腹胀腹泻最常见）主要在治疗起始阶段，30天左右会逐渐耐受*阿卡波糖>米格列醇（症状较轻）>伏格列波糖（发生率较低）措施：调整剂量更换品种肝功能磺脲类（停药）非磺脲类促泌剂（罕见，轻度不需停药）α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类（不明确）肾功能没有！目前降糖药物没有表示会对肾功能造成损害肝肾功能不全时

应如何调整用药？肾功能不全对血糖的影响肾性贫血时，红细胞寿命缩短，HbA1c检测结果假性偏低代谢性酸中毒时能导致HbA1c结果假性偏高——因此建议对此类患者，检测糖化白蛋白更可靠肾功能不全对血糖的影响可能因某些尿毒症毒素的蓄积，干扰胰岛素作用造成胰岛素抵抗肾功能严重受损时（GFR<15~20ml/min），胰岛素半衰期延长，易低血糖以肾排泄为主的降糖药物，排泄减慢，应根据肾功能情况较少药量为预防低血糖，对此类患者的降糖目标应定在HbA1c>7%，随机血糖>5mmol/L，依具体情况再定根据肾功能调整剂量ActaDiabetol(2013)50:283–2915550454035302560>60<30eGFR(mL/min/1.73m2)胰岛素利拉鲁肽艾塞那肽利格列汀瑞格列奈*阿卡波糖米格列醇注射药物口服药物二甲双胍

吡格列酮西格列汀沙格列汀格列美脲格列齐特维格列汀阿格列汀ESRD血液透析

代表有临床研究证实或有明确临床数据证实

谨慎使用

调整剂量*严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎

肾功能不全时的用药选择可参见《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册_糖尿病分册_2015年版》分类通用名无需调整eGFR*减量

eGFR*慎用eGFR*禁用

eGFR*双胍类盐酸二甲双胍≥6045-59

<45磺脲类格列本脲≥60<60格列吡嗪≥6030-59<30格列齐特≥6045-5930-45<30格列喹酮≥3015-30<15格列美脲≥6045-59<45格列奈类瑞格列奈全程那格列奈全程α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖≥30<30伏格列波糖≥30<30米格列醇≥30<30TZD罗格列酮全程吡格列酮全程

《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册_糖尿病分册_2015年版》*eGFR(ml/min/1.73m2)肝功能不全对血糖的影响肝微粒体内代谢酶减少、活性降低，药物的代谢减慢肝脏的蛋白合成能力减弱，蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加胆汁淤积的患者中，通过胆汁排泄的药物排泄速度减慢肝糖原储备减少，对胰高血糖素的反应降低对胰岛素的肝内灭火减少，血胰岛素含量增加肝功能不全对血糖的影响还可能因肝病造成肝脏对葡萄糖的储藏、转化、输出能力下降，不能及时调节血糖水平，造成血糖波动大根据肝功能调整剂量各药物产品说明书轻度肝功能不全(A级：Child-Pugh评分5-6)肝功能损害程度（列汀类基于中国说明书，其他基于MIMS中国第16版或其他版本）利格列汀口服药物注射药物西格列汀

代表暂无临床研究证实或不明确

代表有临床研究证实或有明确临床数据证实吡格列酮重度肝功能不全患者禁用格列齐特重度肝功能不全患者禁用二甲双胍不应用于肝脏功能不全患者利拉鲁肽不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者中度肝功能不全(B级：Child-Pugh评:7-9)重度肝功能不全(C级：Child-Pugh评分10-15)艾塞那肽阿卡波糖瑞格列奈重度肝功能不全患者禁用格列美脲胰岛素

减量使用

谨慎使用沙格列汀重度肝功能不全患者禁用维格列汀肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用阿格列汀肝功能不全时的用药选择严重肝功能不全禁用二甲双胍、磺脲类药物、α－葡萄糖苷酶抑制剂。二甲双胍没有引起肝损害的证据。服用口服促泌剂后，若出现转氨酶升高、黄疸，应及时停药。服用α－葡萄糖苷酶抑制剂后，若出现转氨酶升高，应考虑停药。肝功能不全时的用药选择那格列奈：对轻度至中度肝病患者不需调整药物剂量，严重肝病患者无研究应慎用。瑞格列奈：肝功能损伤患者应慎用，重度肝功能异常患者禁用。胰岛素增敏剂：没有会引起肝损害的明确证据；但如患者有活动性肝病的证据或ＡＬＴ水平超过正常上限2.5倍，则不推荐。药物相互作用血浆蛋白结合率PlasmaProteinCombinationRate代谢metabolism排泄excretion药物相互作用排泄：痛风药（丙磺舒、别嘌醇）可抑制磺脲类药物随尿液的排泄，增加低血糖发生率代谢：氟康唑、H2受体拮抗剂可延缓代谢，增加低血糖发生率处理办法：监测血糖，必要时调整剂量案例患者,女,59岁,因T2DM长期服用格列吡嗪控释片（10mg/d),血糖控制尚可；发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天，患者自觉心慌、手抖、恶