不对称催化氢化

不对称催化氢化反应

众所周知重要的生物有机体都是由手性分子组成的，往往两个对映体有不同程度的活性，或具有完全不同甚至相反的生理效应。

著名的例子是20世纪60年代欧洲的一些孕妇因服用镇静剂外消旋体的Thlidomide而造成数以千计的胎儿畸形，后来研究发现致畸的罪魁是其中的S-异构体，它在有机体中的代谢产物既有胎毒，也有致畸性，而R-异构体的代谢产物没有，手性对生物性的重要作用已越来越为人们所认识。

从20世纪末开始，发达国家的药品及食品管理部门纷纷制定法律法规，对手性药物进行规模化管理。人们对手性药物的进一步了解及政府部门对手性药物重视程度的增加都促进了手性科技的飞速发展。在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2的不对称加成反应即不对称氢化反应是最实用的。

不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。1、C=C的不对称催化氢化2、C=O的不对称催化氢化3、C=N的不对称催化氢化不对称催化氢化反应的优点主要有：

1．底物适用范围广泛；

2．高活性，高催化效率；

3．高选择性；

4．高转化率，方便后处理；

5．操作简便，容易工业化请在此输入您的标题构成生命体系生物大分子的基本单元例如碳水化合物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性的，因而具有生物活性的物质例如香精、香料、农药、医药等，当它们与其受体相互作用时大多以手性方式进行。这种授体与受体之间的手性作用，使得很多手性药物的对映体都以不同方式参与作用并产生不同的效果。在此输入标题请在此输入您的标题不对称催化氢化是世界上第1个在工业上应用的不对称催化反应，由于其手性增值的突出优势而特别引人注目。2001年WilliamS.Knowles(美国孟山都公司)、RyojiNoyori(日本名古屋大学)因在不对称催化氢化研究中的杰出贡献而获得了当年的诺贝尔化学奖。不对称氢化加氢反应得到了迅速的发展，许多已经成熟地应用于工业生产，例如左旋多巴（L-Dopa）、萘普生（Naproxen）等的生产。请在此输入您的标题诺华公司开发的Ir（I）配合物催化剂，用于合成除草剂（S）-异丙加草胺的重要中间体，能高效地完成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的又一成功例子。据统计在已工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。

在C=C双键不对称氢化反应的研究中人们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光学产率。极性官能团：氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羟基等。

原因：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。一、C=C双键的不对称氢化反应

近年来，简单烯烃的不对称氢化反应的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催化剂的作用下，也获得了很好的对映选择性。（1）α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应手性铑(Rh)膦催化剂膦配体产物ee%R=C6H5R=H(R,R)-DIPAMP96(S)94(S)(S,S)-CHIRAPHOS99(R)91(R)(S,S)-NORPHOS95(S)90(R)(R,R)-DIOP85(R)73(R)(S)-BINAP91(R)98.5(R)a(S,S)-BPPM100(R)a98(R)(S)-BPPFA93(S)(S,S)-SKEWPHOS92(R)(S,S)-CYCPHOS88(R)(S,S)-Et-DuPHOS99(S)手性铑(Rh)膦催化剂的机理：

手性钌膦催化剂催化机理α,γ-二烯酰胺：在此输入标题（2）取代丙烯酸或烯胺的不对称氢化反应

Burk报道了使用[(Et-DuPhos)Rh]+为催化剂时,β-取代衣康酸类底物的不对称催化氢化反应,有很高的立体选择性.当底物中的R为i-Pr时,产物中检测不到另一异构体.

衣康酸衍生物的不对称催化氢化反应经常作为反应的底物模型,得到的对映体2-取代丁二酸类化合物,不但是有机合成和药物合成的重要原料,也是制备某些香精香料和农药的起始物.三取代丙烯酸

Burk使用Rh-DuPhos为催化剂进行烯醇酯的对映选择性氢化反应,产物的ee值最高超过99%,反应底物中的取代基对反应结果有一定影响,但并不显著.

（3）烯醇酯的不对称氢化反应

Pfaltz制备了一系列含有手性噁唑啉基团的膦配体(PHOX类型),与过渡金属铱配位得到了相应的离子性配合物.这些配合物用于非官能化烯烃的立体选择性氢化反应取得了很好的结果.（4）非官能化烯烃的不对称氢化反应99.0%ee（5）烯酰胺的不对称氢化反应（5）烯酰胺的不对称氢化反应（6）一些有用的实例a、美国孟山都公司在20世纪70年代中期就成功应用不对称氢化反应合成L-多巴胺,使用的催化剂为Rh/DIAMP+,n(底物):n(催化剂)=20000:1,得到94%单一对映体。

b、(S)-萘普生的合成

20世纪80年代抗炎镇痛药(S)-萘普生年销售额达10亿美元。有很多研究者成功地采用了不同的不对称方法合成了(S)-萘普生。下面是A.S.C.Chan等人所采用的合成工艺和催化体系。该法获得了高立体选择性(e.e.≥98%)和高催化活性(反应物与催化剂的摩尔比重复使用计算在内可达到20万至40万)。Mibefradil是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。

为了引入手性中心，合成关键中间体是(s)构型的化合物2，它可以通过不饱和酸3的不对称氢化反应一步合成。c、Mibefradil的合成

1989年,SharplessK.B.等人，通过不对称催化环氧化反应使烯丙醇环氧化,生产手性缩水甘油，后者可转化为治疗心脏病和高血压的β-肾上腺素能受体阻滞剂心得安(S-Propanol),而(R)-对映体则具有避孕效果。d.心得安(S-Propanol)的合成e.食品甜味剂Aspartame的合成AnicS.P.A

公司及埃尼化学公司(Enichem)运用Rh-手性双胺膦催化氢化生产苯丙氨酸,再与天冬氨酸反应制天冬氨酰苯丙氨酸甲酯,即阿斯巴甜Aspartame。

带有官能团的光学活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中间体。而通过潜手性酮的不对称氢化反应，是获得具有光学活性仲醇的重要途径。二、C=O双键的不对称氢化反应对带有手性配体的Rh和Ru配合物催化的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究工作后，人们发现含有卤素的Ru-BINAP（2',2-双二苯基膦基-1',1-联萘）配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应的有效催化剂。通常情况下，反应都具有很高的对映选择性。在此输入标题带有官能团的C=O双键的不对称氢化反应示意图如下：2'-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成2'-氯-1-苯乙基醇。溶剂的性质对反应的对映选择性有影响。醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇>乙醇>异丙醇（1）β-卤代酮的不对称氢化反应（2）α-氨基酮的不对称氢化反应：α-氨基酮的不对称氢化反应生成具有光学活性的氨基醇。例如:在(R,S)-BPPFOH-Rh配合物手性催化剂催化下，3,4-二羟基苯基-N-甲基甲胺基酮发生不对称氢化反应，生成肾上腺素，e.e.达到95%。所谓ee值，即在手性合成中，生成目标产物（某一种特定的立体异构体）的百分含量减去副产物（另一种异构体）的百分含量。β-羰基羧酸衍生物可以是β-羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物的不对称氢化反应，生成相应的具有光学活性的β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许多重要化合物的中间体。(3)β-羰基羧酸衍生物的不对称氢化利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要手性中间体β-羟基酰胺。简单酮的不对称氢化反应难以得到高对映选择性的产物。因此，设计和合成用于简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选择性催化剂一直是化学家们关心的问题。（4）简单酮的不对称氢化反应：Noyori发现了在二胺-KOH-异丙醇体系中，使用由Ru-BINAP可实现简单酮的氢化反应，采用适当的手性二胺进行反应，可得到较高ee值的产物。2011年,谢建华和周其林等设计合成了具有螺二氢茚骨架的手性螺环吡啶胺基膦配体SpiroPAP.这一手性螺环三齿配体的铱络合物能够高效地催化简单酮的不对称催化氢化反应,氢化产物的ee值也高达99.9%由RuBICP-手性二胺-KOH组成的催化体系，在2-乙酰基噻吩及其衍生物的不对称氢化反应中，得到了93%e.e.的对映选择性。含氮的手性化合物在自然界分布很广，其中很多是重要的生物活性分子。在这些化合物中，所含的氮在生物活性中起着重要的作用。为了合成这些手性的含氮化合物，亚胺的不对称氢化反应是常用的方法之一。在亚胺不对称氢化反应的早期研究工作中，对映选择性比较好的例子是4-甲氧基苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反应。三、C=N双键的不对称氢化反应C=N双键(主要是亚胺)的不对称氢化反应，不如C=C双键和C=O双键的不对称氢化反应研究的那样多、那样深入。原因是对大多数催化体系，前手性亚胺的不对称氢化反应只给出中等的光学产率，而且反应的转化率往往也较低。这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯烃和酮的不对称氢化反应更复杂，除了催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺Z、E异构化的问题。在反应过程中，亚胺会发生Z、E异构体的相互转化，亚胺以两个几何异构体混合物的平衡状态存在。当手性催化剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡态。这很可能是造成对映选择性低的原因。在亚胺的不对称氢化反应中，除催化剂外还需要加入助催化剂(或称添加剂)。助催化剂可以是邻苯二甲酸亚胺、琥珀酰亚胺、乙内酰脲、四丁基碘化铵、碘化铋(III)等。不同的助催化剂的效果有很大差别，助催化剂在反应中的作用目前尚不十分清楚。1997年,Pfaltz等将膦-噁唑啉配体催化剂Ir-PHOX用于N-芳基亚胺的不对称氢化,得到了89%ee的对映选择性。

（1）N-芳基亚胺的不对称催化氢化2003年,Cozzi等合成了含硫杂原子的膦-噁唑啉配体催化剂Ir-HetPHOX，并将其应用于N-芳基亚胺的不对称氢化,得到了86%ee的对映选择性。2004年,Agbossou-Niedercorn等合成了氨基膦-噁唑啉配体铱催化剂,该催化剂在N-芳基亚胺的氢化中,得到了最高90%ee的对映选择性。

手性除草剂“金都尔”

的工业化生产。1989年,Bakos等将磺酰化的BDPP/铑催化剂用于N-苄基亚胺的氢化,得到了最高96%的对映选择性。（2）N-烷基亚胺的不对称催化氢化2007年,Reetz等将手性单齿亚磷酸配体(R)-75和非手性的三苯基膦配体“混合”,在N-苄基亚胺

的氢化中取得了88%～92%ee的对映选择性。请在此输入您的标题二苯基桥联的二茂钛的配合物（R）-A，在正丁基锂存在下，是亚胺化合物不对称氢化反应的优良催化剂，不但反应产率很高，而且立体选择性也高达98%e.e.。同时，实验结果显示：反应的对映选择性与所用的金属茂催化剂的对映异构体纯度有关系。(3)N-烷基环状亚胺的不对称催化氢化当C=N双键位于环状结构中，亚胺的Z、E异构化问题就不存在了。由于环亚胺的空间结构已被固定下来，因此在不对称氢化反应中可以获得很高的对映选择性。一个突出的例子是，在Ru(II)-(R)-BINAP催化剂作用下，亚磺酰丙内胺(cyclicSulfonimide)的不对称氢化反应。在此输入标题2010年,张绪穆等采用(S,S)-f-Binaphane的铱催化剂尝试了这一系列N-烷基环状亚胺的氢化反应，获得了最高89%ee的对映选择性。

自1968年诺尔斯实现第一例不对称催化反应以来,这一研究领域已取得了巨大的进展,成千上万个手性配体分子和手性催化剂已经合成和报道,不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中,并开始成为工业上,尤其是制药工业