糖尿病痛性神经病变111123北京(新)

糖尿病痛性神经病变

PainfulDiabeticNeuropathy杨国庆解放军总医院内分泌科糖尿病神经病变流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断

糖尿病痛性神经病变的治疗目录PDNP的流行病学特点周围神经病变是最常见的DM慢性并发症，约30-50%。16–26%的DM发生PDNP，占DNP的40–50%PDN：unreported(12.5%)untreated(39%).U.K的调查:

英国住院患者中，44%的70-79岁的DN病程15-20年的DM患者，约50%发生PDNP

仅65%的患者接受治疗其中77%神经痛持续5年以上，23%至少持续1年后缓解

DaousiC,etal.DiabetMed2004;21:976–982.Boulton,A.J.etal.DiabetesCare28,956–962(2005评估美国神经性疼痛的发病率*症状例数糖尿病痛性神经病60万（15.5%)疱疹后神经痛500,000癌症相关性疼痛200,000脊髓损伤120,000灼性神经痛及反射交感性营养不良100,000HIV-相关性疼痛100,000多发性硬化50,000幻觉痛50,000中风后疼痛30,000三叉神经痛15,000下腰痛2,100,000总计（除外背痛）1,765,000总计（包括背痛）386.5万*27亿人接受调查AdaptedfromBennettGJ.HospPract.1998;33;95-114.1.SchifittoGetal.Neurology.2002.58;1764-1768.%

NGT

IFG

IGT

Diabetes糖尿病及糖尿病前期神经痛的患病率

MONICA/KORAAugsburgSurveysS2+S3NGT =normalglucosetoleranceIFG =impairedfastingglucoseIGT =impairedglucosetoleranceMNSI>2andpaininthedistallowerlimbsZiegleretal.,PainMed2009;10:393-400ZhangBetal.ZhongguoYiXueKeXueYuanXueBao.2002,24:452-456.0102030405060并发症百分比(%)31.539.751.141.89.317.325.1下肢血管病变视网膜病变糖尿病肾病糖尿病神经病变

高血压冠心病心血管疾病针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究1991-2000年中国糖尿病患者并发症的发病率高N=346980%以上的具有周围神经病变并发症的患者，正经受着神经痛的折磨糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断

糖尿病痛性神经病变的治疗目录糖尿病神经病变的发病机制●遗传因素●神经缺氧/缺血●氧化应激●多元醇旁路过度活跃：●晚期糖化终末产物增加（AGE-AGER-NFkB）●γ－亚麻酸缺乏●蛋白激酶C，特别是β－对碘氧基苯甲醚增加●NGF障碍●异常的免疫机制（炎症反应）综合机制假说PDN的疼痛机制DPN的机制也参与PDN的发生根据基础研究推测：传导疼痛的有髓纤维(A．delta)和无髓纤维C(C纤维)受损或再生时可产生自发性神经冲动高血糖本身能够增加疼痛感受。脊髓背角神经元兴奋性过高和自发性活动过强：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。PDZ蛋白能调节G蛋白偶联受体(GPRC)信号传导特性，与神经病理性疼痛的产生和弱化5一HT的作用相关。糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断

糖尿病痛性神经病变的治疗目录PDN的诊断DPN？疼痛的病史回顾疼痛的评价（严重程度、频率）---量化生活质量、精神情绪评价排除其它神经疼的病因症状性诊断神经痛的描述和常见术语患者对疼痛的常见表述:电击样、烧灼样、发冷感、针扎样、麻刺感和发痒感疼痛术语感觉倒错（Allodynia）对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应痛觉缺失（Analgesia）

对正常情况下导致疼痛的刺激无反应痛觉过敏（Hyperesthesia）对正常情况下导致疼痛的刺激产生疼痛反应的增强

对刺激的敏感度增加，除外特殊感觉痛觉过度（Hyperpathia）

一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特征的综合征，伴有阈值的增加痛觉迟钝（Hypoalgesia）

对正常情况下导致疼痛的刺激疼痛反应的下降感觉迟钝（Hypoesthesia）

对刺激的敏感度下降，除外特殊感觉dysethesias（不愉快的异常感觉）和paresthesias（异常感觉，并非不愉快）:痒感、麻木、麻刺感和针尖感

神经痛患者评价起病及病程部位及分布性质强度加重/缓解因素伴随症状/体征相关因素情绪/情感困扰功能性活动（如睡眠）对治疗的反应糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状生理症状持续疼痛、烧灼和瘙痒复发性的严重针刺样或切割样疼痛轻触摸的疼痛反应痛觉过敏感觉过敏（对触摸过度反应）感觉和/或睡眠异常心理症状失眠或思睡焦虑、抑郁厌食-体重下降性欲减退自杀倾向生活质量下降糖尿病痛性神经病变表现急性痛性神经病变：持续时间在3-6个月内（包括胰岛素神经炎综合征）慢性痛性神经病变：持续3-6个月以上

细纤维神经病变粗纤维神经病变急性痛性神经病变(AcutePainfulNeuropathy)insulinneuritis：胰岛素（磺脲类）治疗后，自限糖尿病早期感觉异常和疼痛（细纤维病变）夜间加剧，足部比手多见疼痛的表现和程度异质性明显：严重的自发疼痛严重时可致残；对疼痛的描述可以有烧灼、针刺、尖锐疼等；伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲：麻木、针刺、冷感糖尿病性神经恶液质：严重抑郁和体重下降；男性多见；可发生糖尿病的任何阶段；自限性，对简单的对症治疗反应好急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛性细纤维神经病变而诊断急性痛性神经病变(AcutePainfulNeuropathy)慢性痛性神经病变(ChronicPainfulNeuropathy)发生比较晚，持续时间长，衰弱症状从感觉伤失到发生自发疼痛，往往同时存在；且疼痛消失并不是症状改善而可能是神经元损伤神经痛：自发性疼痛、刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛常导致对麻醉药和止痛药耐受，甚至成瘾对各种治疗抵抗细纤维神经病变(Small-FiberNeuropathies)C纤维性疼痛烧灼或刀刺性痛，疼痛比较表浅触觉疼（非疼痛刺激引起）痛觉过敏感觉异常感觉迟钝痛觉和温度觉伤失内脏痛觉伤失自主神经功能异常：出汗、皮肤干等粗纤维神经病变(Large-FiberNeuropathies)粗纤维支配：运动功能、震动觉、位置觉、温度觉感觉和/或运动神经病变深部“咬”痛震动觉、位置觉伤失深腱反射伤失足部发热-“hotfoot”肢体无力症状比较轻微，包括麻木、踏棉花感等

发生“Charcotfoot.”危险增加疼痛评分及问卷量表LANSS疼痛评分麦－吉疼痛问卷视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分神经病变总体症状评分Dyck’s神经病分级糖尿病神经病变评分量表和生活质量量表糖尿病神经病变评分量表下肢神经损害评分(NIS-LL)密西根神经病变筛选表(MNSI)密西根糖尿病性周围神经病评分(MDNS)神经系统症状评分(NSS)生活质量量表QoL（qualityoflifemeasures）:神经病变患者生活质量(NeuroQoL)诺汉丁健康概况TheNottinghamHealthProfileTheauditofdiabetesdependentqualityoflifequestionnaire(ADDQoL)TheProblemAreaDiabetesScale疼痛强度评估---直观模拟量表鉴别诊断创伤性疼痛

非糖尿病原因的神经痛继发于肿瘤浸润的神经病中毒(e.g.酒精)感染：疱疹后疼痛、HIV感觉神经病

医源性：乳腺切除术后疼痛

、药物相关(如化疗)其它综合征：幻肢痛、三叉神经痛、中枢性神经痛综合征、中枢性卒中后疼痛综合征、多发性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛糖尿病神经病变的分类及流行病学糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断

糖尿病痛性神经病变的治疗目录糖尿病痛性神经病变的治疗代谢控制和危险因素干预是糖尿病神经病变治疗的基石

基于神经病变发病机制的治疗症状治疗：神经痛的治疗

危险因子和并发症的干预和治疗强化治疗对神经病变发生/发展的影响TrialnDuration(years)HbA1c(%)

STvsIT

NeuropathyOutcomeClinicalNCVVPTHRVType1DiabetesDCCT1441upto99.1vs7.2+++

StockholmStudy91108.3vs7.2++

OsloStudy458n.a.+Type2DiabetesUKPDS3867upto157.9vs7.0

/+(*)

KumamotoStudy11069.4vs7.1+(§)+(**)

VADT15329.5vs7.4

ADVANCEStudy1114057.3vs6.5ACCORDStudy102513.7/5.07.6vs6.3#/7.2/+StenoType2Study1607.89.0vs7.7

+(§§)+=benefit;

=noeffect;(*)=onlyn=217patientsavailableafter15yearsoutofn=3.836atbaseline;(**)=SignificantdifferencebetweenSTandITforVPTonthehandbutnotfoot;(§)=onlyNCVintheupperbutnotlowerlimbsavailable;(§§)=effectsofACEinhibitors,antioxidants,andstatinsnotdiscerniblefromthoseofglycemiccontrol;#increasedmortalityonintensivetreatment.ST=标准治疗;IT=强化治疗;NCV=神经传导速度;VPT=振动觉阈值;HRV=心率变异神经病变事件的危险因素NewEnglJMed2005;352:341–350.n＝1101，1型糖尿病患者无冠心病及视网膜病变高血压BMI吸烟HbA1cHbA1c的变化糖尿病病程甘油三酯总胆固醇危险比2型糖尿病患者的慢性并发症及多因素干预NEnglJMed2003;348:383-393变量相关风险（95％CI）P值肾病039(0.17-0.87)0.003视网膜病变0.42(0.21-0.86)0.02自主神经病变0.37(0.18-0.79)0.002周围神经病变1.09(0.54-2.22)0.660.00.51.01.52.02.5强化治疗更优常规治疗更优针对神经病变发病机制的治疗醛糖还原酶抑制剂(ARIs)抗氧化剂-依达拉奉(Edaravone）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制剂γ亚麻酸（g-LinolenicAcid）改善神经缺血/缺氧状态神经营养因子（neurotrophicfactors）神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素醛糖还原酶抑制剂托瑞司他（Tolrestat）、zenarestat、fidarestat、epalrestat机制：减少山梨醇和果糖蓄积减轻氧化应激证据：小样本研究tolrestat,zenarestat改善症状

fidarestat:耐受性好

Eparlestat：在日本和中国应用

无证据支持其应用上肢麻木痛觉过敏自发疼痛感觉异常α-硫辛酸治疗DPN的作用机制UmaSinghandIshwarlalJialal，Alpha-lipoicacidsupplementationanddiabetes，NutrRev.2008，66(11):646-57.章晓燕等，α-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌血分册,2005,25(4):262-4α-硫辛酸α-硫辛酸改善DPN症状和体征ZieglerD,etal.TreatmentofSymptomaticDiabeticPolyneuropathyWiththeAntioxidantα-LipoicAcid:aMeta-Analysis.DiabetMed2004;21(2):114-121α-硫辛酸改善神经功能ReljanovicM,etal.Treatmentofdiabeticpolyneuropathywiththeantioxidantthiocticacid(α-lipoicacid):atwoyearmulticenterrandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial(ALADINII).AlphaLipoicAcidinDiabeticNeuropathy.FreeRadicRes.1999;31(3):171-179改善神经髓鞘脱失（提高神经传导速度）改善神经轴索变性（提高神经动作电位波幅)PKC抑制剂-鲁伯斯塔鲁伯斯塔（

ruboxistaurinmesylate）抑制PKCβFDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变在糖尿病肾病治疗的适应症-上市注册试验症状性PDN-RCT研究结果-disappointedγ-亚麻酸（Linolenicacid）与PDN多中心，随机，双盲，平行组，1年111例，GLA480mg/dayvs安慰剂上下肢

MNCV,SNAP,CMAP,冷热阈值,感觉,腱反射,及肌肉力量的标准测试1年后所有16项参数均显著改善

，代谢控制好的有效性更佳结论：GLA能显著改善DPN的症状和电生理参数

DiabetesCare.1993Jan;16(1):8-15.改善神经缺血/缺氧状态血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）介导内皮来源舒张因子(EDRF)的释放和血管内皮依赖的血管舒张证实可以提高轻微神经病变的电生理评估（非RCT研究）群多普利提高排神经运动纤维NCV、M波波幅和F波潜伏短效扩血管剂isosorbidedinitrate：改善糖尿病神经痛症状前列腺素E(PGE)：扩张血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用西洛他唑消心痛喷雾治疗慢性糖尿病痛性神经病变

DiabetesCare25:1699–1703,2002随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计（n=22）Adouble-blindplacebo-controlledcross-overstudy改善神经营养及促进神经生长维生素B12-甲钴胺Benfotiamine：脂溶性维生素B1rhNGF：于PDN患者神经轴索的修复和再生胰岛素样生长因子（IGF-1)神经营养因子一3(NT-3)人肝细胞生长因子(HGF)rhNGF在糖尿病多发神经病变患者中的有效性及安全性JAMA.2000;284:2215-2221研究参与者2380例患者入选1019例随机分组安慰剂组515例rhNGF组504例54例患者未完成研究：20例不良事件34例其他原因86例患者未完成研究：48例不良事件38例其他原因461例完成研究418例完成研究442例可用病例394例可用病例对所有随机患者的NIS-LL进行范畴分析

JAMA.2000;284:2215-2221NIS-LL变化改善未变加重P值患者例数N（％）安慰剂25对于没有完成实验的患者，采用最后一次有效的下肢神经损害评分（NIS-LL）。rhNGF可能会与人类神经生长因子再次结合。P值是实验结束后通过对各组患者数据调整后用CMH方法对rhNGF组与安慰剂组进行比较得出的。JAMA.2000;284:2215-2221日常生活能力生活质量强度评分感觉症状感觉评分神经妥乐平对痛性糖尿病神经病变的治疗作用神经妥乐平对2型糖尿病神经损害的自发性疼痛有较好的疗效，对冷、热、振动感觉恢复有一定的作用；对NCV没有影响汤正义等。中国新药与临床杂志，2005，24（4）：307基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗异常多羟基化合物通路化合物治疗目标随机临床试验状况肌醇γ－亚麻酸合成氧化应激神经缺氧蛋白激酶CC肽神经营养作用长链脂肪酸代谢非酶糖基化醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇索比尼尔托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）无效撤回（轻微影响）撤回（不良事件）撤回（不良事件）Ⅱ期临床试验中有效Ⅱ期临床试验中有效日本上市肌醇γ－亚麻酸α－硫辛酸维生素E神经肌醇必需脂肪酸代谢氧自由基氧自由基不确定撤回（有效性欠佳）随机临床试验中有效（研究进行中）一项随机对照试验中有效Ⅱ期临床试验中有效Ⅱ期临床试验中有效Ⅲ期临床试验正在进行Ⅲ期临床试验正在进行Ⅱ期临床试验中有效无效无效撤回神经血流量血管扩张神经ACE抑制剂前列腺素类似物PhVEGT基因转录血管发生PKCβ抑制剂（鲁伯斯塔）神经血流量神经血流量C肽神经生长因子（NGF）BDNF神经恢复，生长神经恢复，生长左旋肉碱无效氨基胍长链脂肪酸聚集晚期糖基化终产物聚集神经痛机制及症状治疗的靶点右甲吗喃托吡酯/普瑞巴林/加巴喷丁/卡巴西平/TCAs/胰岛素/拉莫三嗪卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴喷丁卡巴西平/普瑞巴林/加巴喷丁辣椒素可乐定拉莫三嗪TCAs/SSRIs/SSNRIsα2－肾上腺素拮抗剂反胺苯环醇，氧可酮CR控制神经痛的目标恢复抑制性神经递质-GABA阻断外周神经的敏感性-阻断钠通道阻断中枢敏感性在α2δ亚单位调整Ca2+通道神经性疼痛的药物治疗首选药物5％利多卡因*，辣椒素阿片类氧可酮，曲马多，芬太尼，吗啡，氢可酮抗抑郁药TCAsSNRIs阿米替林，去甲替林，地昔帕明，丙咪嗪，多塞平度洛西汀*，文拉法新抗惊厥药卡巴咪嗪*，丙戊酸镁，拉莫三嗪，托吡酯，奥卡西平，加巴喷丁*，普瑞巴林鞘内用药齐考诺肽＋，opioids*为多发性痛性神经病变时FDA批准使用的药物。＋FDA批准在严重慢性疼痛的病人中使用此类药物，但患者需得到鞘内治疗的许可DPN的疼痛症状治疗-抗抑郁药三环类抗抑郁药突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取最有效；拟胆碱能的副作用(低血压等）

阿米替林或去甲替林10mg睡前（到25mg）单用或与加巴喷汀（gabapentin）联用. 地昔帕明（pertofran®）和去甲替林：镇静作用较弱副作用小pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081SNRIs类抗抑郁药去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：马普替林maprotiline(ludiomil®)曲唑酮(trazodone):-有效，缺乏RCT研究万拉法新（venlafaxine）

:副作用小，缺乏RCT研究度洛西汀（

duloxetine）-FDA批准度洛西汀改善24h平均疼痛积分Pain2005;116:109–118.Ziegleretal,DiabetesCare2007;30:664-9糖尿病痛性神经病变中，治疗前疼痛严重程度可以预测duloxetine的有效性

(3trialspooled)简明疼痛量表

(BPI):24-h疼痛严重程度P=0.052夜间疼严重程度P=0.026BPI<6BPI6BPI<6BPI6PlaceboDuloxetineDPN的疼痛症状治疗-抗惊厥药普瑞巴林（

pregabalin）FDA批准用于PDNP加巴喷汀（

gabapentin）:FDA批准用于PDNP作用机制不明；耐受性好；有效性与三环类相似；剂量900mg/dto3600mg/d

卡马西平（carbamazepine）

:阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放

镇痛作用迅速；

50-100mgBID，最大剂量

1200mg/d苯妥英钠（phenytoin）

:改善疼痛和感觉异常

(100mgtid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（

valproicacid）：需RCT拉莫三嗪

lamotrigine(Lamictal®):有效；无RCT研究pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081普瑞巴林普瑞巴林[CI-1008，(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸]是γ-氨基丁酸(GABA)的类似物普瑞巴林是一种alpha2-delta(α2-δ)的配体(与电压-门控钙离子通道相关的一种辅助蛋白)，与此位点的牢固结合可导致神经末稍的钙离子内流减少，同时减少一些神经递质(谷氨酸,去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及P物质)的释放普瑞巴林主要作为止痛剂、抗惊厥药及治疗神经性疼痛和急性组织损伤导致的疼痛：广周围神经痛（NeP）、泛焦虑障碍（GAD）、癫痫、纤维肌痛普瑞巴林治疗痛性糖尿病神经病变DiabetesCare2008;31:1448–1454普瑞巴林治疗糖尿病痛性神经病变-荟萃分析DPN的疼痛症状治疗-其它止痛药

opoids:辅助止痛，迅速易耐受

，成瘾等曲马多（tramadol）、羟考酮（Oxycodone）、吗啡NSAIDs:辣椒素（capsaicin，外用）:去除P物质极少全身不良事件painreduction(40%vs27.8%placebo)口服药物不能耐受时的选择

DPN的疼痛症状治疗-其它止痛药

抗帕金森