固体制剂新技术

药剂学Ⅱ1药物制剂新技术2药剂学Ⅱ固体分散技术包合技术纳米乳与亚纳米乳微囊与微球纳米囊与纳米球脂质体制剂新技术3药剂学Ⅱ第一节固体分散技术（soliddispersion）4药剂学Ⅱ固体分散技术定义：难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。高度分散状态：分子、胶态、微晶、无定形状态固体载体：水溶性、难溶性、肠溶性材料等

概述5药剂学Ⅱ1961年提出固体分散体Noyes-Whitney方程提高分散度：微粉化固体分散技术粉状溶液dc/dt:溶出速度S：固体药物的表面积Cs:固体药物的溶解度6药剂学Ⅱ应用特点提高难溶性药物溶出速率和溶解度，以提高吸收和生物利用度制剂中间体，进一步制备速释、缓释或肠溶制剂剂型上可根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、微丸剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂7药剂学Ⅱ水溶性载体材料

聚乙二醇类（PEG）

熔点低(50～63℃),最常用的是PEG4000或PEG6000，熔融法制备

聚维酮类（PVP）

熔点较高，加热至150℃变色，溶剂法制备，抑晶作用，PVPK15，PVPk30，PVPk90

表面活性剂类

多含聚氧乙烯基，抑晶作用，泊洛沙姆188（poloxamer188）8药剂学Ⅱ水溶性载体材料

有机酸类常用枸橼酸，酒石酸，琥珀酸，胆酸及脱氧胆酸糖类与醇类糖类常用右旋糖，半乳糖和蔗糖。醇类常用甘露醇，山梨醇，木糖醇9药剂学Ⅱ熔融法药物+载体材料→混匀，加热至熔融→迅速冷却→形成大量胶态晶核制备方法溶剂法（共沉淀法）

药物与载体共溶于有机溶剂→蒸去有机溶剂共沉淀溶剂－熔融法

药物溶液(固体分散体中总量<10%,g/g)→直接加入熔融载体中（搅拌均匀）→熔融法固化10药剂学Ⅱ制备固体分散体应注意的问题药物剂量应小，在固体分散体中药物占5％—20％，液态药物重量不宜超过10％老化现象：贮存期间固体分散体的硬度变大，析出晶体或结晶粗化，从而降低药物生物利用度的现象；解决方法：合适药物浓度；合适载体；采用联合载体11药剂学Ⅱ固体分散体的类型简单低共熔混合物—药物与载体材料符合低共溶物比例，药物以微晶形式存在；固态溶液—药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散；共沉淀物—药物与载体以适当比例形成的共沉淀无定形物12药剂学Ⅱ固体分散体的速释原理1.药物的高度分散状态－分子状态分散－胶体、无定形和微晶等状态

分散状态与药物含量有关不同载体材料－不同速效程度13药剂学Ⅱ2.载体对药物溶出的促进作用载体提高药物的可润湿性—水溶性载体PVP，PEG

载体保证药物的高度分散性—足量的载体存在载体对药物有抑晶性—PVP、poloxamer188固体分散体的速释原理14药剂学Ⅱ固体分散体的缓释作用载体材料：EC；Eudragit(E,RL,RS)；胆固醇原理：载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架中，缓慢释放特点：药物分散度大，释放可控，适合难溶性药物的缓控释制剂制备15药剂学Ⅱ固体分散体的肠溶作用目的：用于胃中不稳定药物，使在肠道释放，提高口服生物利用度材料：纤维素类

常用CAP，HPMCP，CMEC（羧甲乙纤维素）聚丙烯酸树脂类

肠溶Ⅱ号或Ⅲ号聚丙烯酸树脂

EudragitL/S型16药剂学Ⅱ固体分散体的物相鉴定溶解度及溶出速度测定→形成固体分散体后溶出速度和溶解度会改变热分析法→DSC或DTA图谱上吸热峰发生改变X射线衍射法→药物的晶体特征衍射峰消失→表明生成无定形或非晶态物红外光谱法→药物的强红外峰位移核磁共振谱法→药物的核磁共振谱发生改变17药剂学Ⅱ18药剂学Ⅱ19药剂学Ⅱ第二节包合技术20药剂学Ⅱ概述包合技术:系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物(inclusioncompoud)的技术包合物组成:主分子(hostmolecule)—包合材料具较大的空穴结构，可与客分子加合形成分子囊（moleculecapsule）客分子(guestmolecule)—小分子药物。21药剂学Ⅱ包合物在药物制剂中的应用

增大溶解度:

难溶性药物如吲哚美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2等提高稳定性:维生素A酸等液体药物粉末化与防挥发:

挥发油类、中药冰片、薄荷脑降低药物刺激性与毒副作用:

5-Fu、吡咯昔康掩盖不良臭味:盐酸雷尼替丁、无花果提取物、大蒜精油调节释药速度,具缓释性:布洛芬、硝酸异山梨酯提高药物生物利用度:诺氟沙星（相对F提高到141.6%）22药剂学Ⅱ包合过程非极性分子与空穴内疏水键作用极性分子与表面羟基形成氢键包合过程为物理过程,包合物稳定性取决于主客分子间的VanderWaals力主客分子比例一般为非化学计量,客分子比例最大的组成式为(H)n(G)m23药剂学Ⅱ包合材料环糊精胆酸淀粉纤维素蛋白质核酸24药剂学Ⅱ环糊精及其衍生物环糊精(cyclodextrin,CYD)

淀粉经环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物由6～12个D－葡萄糖以1，4－糖苷键连接的环状化合物,α-,β-,γ-环糊精分别由6,7,8个葡萄糖分子构成水溶性非还原性白色结晶状粉末结构为中空圆筒形,易发生酸解破坏圆筒形结构25药剂学Ⅱ三种环糊精的基本性质项目α-环糊精

β-环糊精

γ-环糊精葡萄糖单体数678分子量97311351297内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm溶解度（g/L）14.51.8523.226药剂学Ⅱβ-环糊精环糊精一般与小分子药物形成单分子化合物β-环糊精最常用Β-CYD水溶解度最小，易从水中析出结晶，毒性低R=Hβ-环糊精R=CH3甲基

-β-环糊精27药剂学Ⅱ环糊精衍生物对β-环糊精进行结构修饰，更有利于容纳客分子，改善CYD的性质水溶性环糊精衍生物:

分子中引入葡萄糖基（G），羟丙基，甲基，水溶解度增大，可制成注射剂。促进药物吸收，提高生物利用度作用更强。疏水性环糊精衍生物:

乙基取代物在水中溶解度低，包合物耐酸性提高，具有缓释作用

28药剂学Ⅱβ-环糊精包合物制备方法

饱和水溶液法(重结晶法或共沉淀法)

β-CYD饱和溶液与药物溶液（一般1:1摩尔比）→混合30分钟以上使形成包合物→分离包合物或加入有机溶剂，促使包合物析出→低温或减压干燥

研磨法

β-CYD加入一定量蒸馏水→研匀→加入客分子研磨→得到糊状物→干燥→有机溶剂洗涤→分离→干燥→干包合物冷冻干燥法喷雾干燥法

29药剂学Ⅱ第三节纳米乳与亚纳米乳30药剂学Ⅱ纳米乳(nanoemulsion):

粒径为10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成胶体分散系统，属热力学稳定系统。曾称微乳(microemulsion)亚纳米乳(subnanoemulsion):

粒径为100-500nm之间，热力学上不稳定，曾称亚微乳31药剂学Ⅱ32药剂学Ⅱ机理纳米乳是介于普通乳和胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散系统，又称胶束乳。纳米乳的形成取决于乳化剂和助乳化剂。33药剂学ⅡParticleSize:~400nmSurfaceArea:~15m2/ml~30nm~215m2/mlEmulsionOilWaterMicroemulsion34药剂学Ⅱ乳化剂及助乳化剂乳化剂:天然乳化剂：阿拉伯胶、明胶等合成乳化剂：

脂肪酸山梨坦聚山梨酯聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrj)

聚氧乙烯脂肪醇醚类(Brij)助乳化剂：乙醇、乙二醇、聚甘油酯

35药剂学Ⅱ纳米乳制备大量乳化剂：油量的20-30％，普通乳仅10％助乳化剂:

形成复合凝聚膜，提高膜柔顺性，降低界面张力，有利稳定调节乳化剂HLB值，使符合油相要求

W/OHLB:3-6O/WHLB:8-18

影响粒径36药剂学Ⅱ制备步骤确定处方油相、水相、乳化剂、助乳化剂绘制相图配制纳米乳：将各成分按比例混合