2023年化学制药制药工艺学练习题库

四、名词解释是由简朴的化工原料通过一系列的化学合成和物理解决，生化学全合成工艺产药物的过程。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物，如氯霉素。化学半合成工艺是由已知的具有一定基本结构的天然产物通过化学结构改造和物理解决，生产药物的过程。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备，如头孢菌素C、巴卡亭Ⅲ等。微生物发酵制药通过微生物的生命活动产生和累积特定代谢产物——药物的过程称为微生物发酵制药。药物工艺路线线。类型反映法是指运用常见的典型有机化学合成反映与合成方法进行合成工艺具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路路线设计的方法。追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导，进行寻源的方法称为追溯求源法。模拟类推法对于化学结构复杂、合成路线设计困难的药物可以类似化合物的合成方法进行合成路线设计。如杜鹃素可以模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。平行反映又称为竞争性反映，反映物同时进行几种不同的反映;在生产上将所需要的反映称为主反映，其余为副反映。例如甲苯的硝化反映可以得到邻位和对位两种产物。可逆反映可逆反映为一种常见的复杂反映，方向相反的反映同时进行，对于正反方向的反映质量作用定律都合用；例如乙酸和乙醇的酯化反映。催化剂某一种物质在化学反映系统中能改变化学反映速度，而自身在化学反映前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。相转移催化剂(PTC)培养基是供微生物生长繁殖和合成目的产物所需要的按照一定比例人工配制的多种营养物质的混合物。同时也提供了渗透压、ｐＨ等营养作用以外的其他微生物生长所必需的环境条件。污染发酵生产过程中，除生产菌以外的任何微生物都属于杂菌,感染杂菌的发酵体系为污染。消毒是指运用物理和化学方法杀灭或清除病原微生物，达成无害化限度的过程,只能杀死营养体,而不能杀死芽胞，杀灭率９9.9%以上。杀菌是指杀灭或清除物料或设备中所用生命物质,达成无活微生物存在的过程，杀灭率9９.999９99%以上。补料是间歇或连续补加一种或多种成分的鲜鲜培养基的操作过程。放料是指发酵到一定期间,放出一部分培养物,又称带放。接种量是指接入的种子液体积和接种后的培养液总体积之比。反映器是用来进行化学反映或生物反映的装置，是一个为反映提供适宜的反映条件，以实现由原料转化为特定产品的设备。选择性即各种主、副产物中，主产物所占的比率或百分数,可用符号φ表达。转化率对于某一组分Ａ来说,生成产物所消耗掉的物料量与投入反映物料量之比简称为该组分的转化率,一般以百分率表达。中试放大(Scaleup）就是把实验室小试研究拟定的工艺路线与条件,在中试车间进行的实验研究。放大效应(scalｅuｐeffｅct)这种因过程规模变大而导致原有指标不能反复的现象称为放大效应。清洁生产（ｃleａnｅｒｐroｄuｃtｉｏn)是指将整体防止的环境战略连续应用于生产过程的产品中,以期减少对人类和环境的风险。生产工艺规程:基于生产工艺过程的各项内容归纳写成的一个或一套文献，涉及起始原料和包装材料的数量,以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制。标准操作规程（stａnｄardoｐｅratｉonｐrocｅdure,SOP）诱变育种：人为发明条件，使菌种发生变异,从中筛选优良个体,是当前菌种选育的一种重要方法，其特点是速度快，收效大,方法相对简朴。基因工程育种反映终点助催化剂催化毒物催化剂的活性载体配料比：参与反映的各物料之间物质量的比例称为配料比“一勺烩”工艺在同一个反映器中,连续加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反映，成为一个合成工序，习称“一勺烩”工艺。“尖顶型”反映：反映条件规定苛刻,稍有变化就会出现收率下降，副反映增多。“平顶型”反映:工艺操作条件规定不甚严格,稍有差异也不至于影响产品质量和收率,可减轻工人的劳动强度。生化需氧量(ＢOD)是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表达在２０℃下培养5日,1L水中溶解氧的减少量。化学需氧量（CＯD)是指在一定条件下用强氧化剂(K2Cr2O7KMｎO4)使污染物氧化所消耗的氧量全混流反映器活塞流反映器五、六、选择题填空题三、填空题1、化学合成反映或生物合成反映、分离纯化过程、质量控制2、制备原理、工艺路线、质量控制3、微生物发酵工程、基因工程、细胞培养工程4、化学结构5、类型反映法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法6、平顶型、尖顶型7、直线方式、汇聚方式8、酸碱催化、金属催化、酶催化和相转移催化9、鎓盐类、冠醚、开链聚醚（非环多醚类)10、化学拆分、化学不对称合成方法11、单因素平行实验优选法、多因素正交设计法、均匀设计优选法12、保护７－OH1３、初级代谢产物、次级代谢产物14、菌体生长期、产物合成期和菌体自溶期延滞期、对数生长期、减速期、静止期、衰亡期１5、自然选育、诱变育种、杂交育种、基因工程育种16、低温斜面保存、液体石蜡密封保存、沙土管保藏、冷冻干燥保藏、液氮保藏18、化学灭菌、辐射灭菌、干热灭菌、高压蒸汽灭菌、培养基的过滤灭菌19、苯乙酸及其衍生物，例如苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等20、莱氏合成法、两步发酵法21、干扰素22、全混流反映器、平推流（活塞流或柱塞流）反映器２4、质量作用定律四、简答题1、答：制药工艺的研究可分为小试、中试及工业化生产三个环节,分别在实验室、中试车间和生产车间进行。⑴小试研究:研究工艺路线设计、反映规律，工艺参数,原料、质量控制标准，并核算成本;⑵中试研究:放大技术及其影响因素、工业化生产工艺研究与优化；⑶工业化生产工艺研究：制定或修订工艺规程、工艺验证，产品的安全生产及有效验证,并在生产过程中不断完善和改善工艺,提高公司效益和市场竞争力。2、答：中药制药工艺的特点是以化工分离提取单元操作组合（多步）为主，主要用于生产中药；化学合成制药工艺特点是以连续多步化学合成反映,随即分离纯化过程,重要生产分子量较小的化学合成药物；生物技术制药工艺特点是以生物合成反映一步生成产物,随后进行生物分离纯化过程，重要生产生物技术药品，涉及分子量较大的蛋白质、核酸等药物,以及化学难以合成的过高成本的小分子量药物。3、答:药物工艺路线是具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。抱负的药物工艺路线应当是:1)化学合成途径简易;2）需要的原辅材料少而易得，量足；３)中间体易纯化，质量可控，可连续操作;4)可在易于控制的条件下制备，安全无毒;5)设备规定不苛刻;6)三废少，易于治理;７）操作简便,经分离易于达成药用标准;8）收率最佳，成本最低，经济效益最佳。4、答:药物生产工艺研究的七个重大课题:1)配料比２）溶剂3)催化４)能量供给5）反映时间及其监控６）后解决7)产品的纯化和检查。5、答：应用重结晶法精制最终产物时,一方面要除去由原辅材料和副反映带来的杂质,另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。选择重结晶溶剂规律:相似相溶；溶质极性很大用很大极性的溶剂溶解;反之,用非极性溶剂溶解,在实际生产过程中，用混合溶剂作为重结晶溶剂。6、答：１）催化剂能减少反映活化能，增大反映速度。大多数非催化的活化能Ea=1６７～18８kＪ／mol,催化的活化能Ea＝65~1２５ｋJ/mol,使用催化剂时，活化能大大减少。催化剂只能加快反映速率，它的目的缩短反映时间，不能改变化学平衡。它是通过改变反映历程实现催化作用的。催化剂对于正反映速率常数和逆反映速率的常数的影响是相同的。即正反映的优良催化剂可是逆反映的优良两催化剂。2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反映，有各自适宜的催化剂；对于同样的反映物系统,应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。７、答：催化剂的活性就是催化剂的催化能力。工业上规定催化剂具有活性、选择性和稳定性。在工业上常用单位时间内单位重量(或单位表面积)的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表达。影响催化剂活性的因素较多:１)温度温度对催化剂活性影响很大,温度太低时，催化剂的活性小，反映速度很慢,随着温度上升,反映速度逐渐增大，但达成最大反映速度后,又开始减少。绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（＜1０％),这种物质对反映的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。3)载体(担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上,这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土、氧化铝、硅酸等。使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大,既可以提高其活性，又可以节约其用量。同时还可以增长催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。4)毒化剂对于催化剂的活性有克制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感,微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。8、答:对于许多化学反映，反映完毕后必须停止反映,并将产物立即从反映系统中分离出来,否则反映继续进行产物也许使反映产物分解破环，副产品增长，产率下降，若反映未达成终点，过早停止反映产率也会下降，为了保证产品质量,要控制反映的终点；反映重点的控制，重要是控制主反映的完毕。可以通过测定是否尚有未反映的原料存在，或其残存量是否达成规定的限度，在工艺研究中常用薄层色谱、气相色谱和高效液相色谱等方法来监测反映，也可以采用快速的化学或物理方法，如测定显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折射率等手段进行监测。9、答:⑴采用刚性结构的原料或中间体，具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反映时,不易产生差向异构体；⑵运用空间位阻效应；⑶使用品有立体选择性的试剂。１0、答：发酵制药的基本过程是在人工控制的优化条件下,运用微生物的生长繁殖,同时在代谢过程中产生药物,然后,从发酵液中提取分离、纯化精制，获得药品。可以分为三个阶段：⑴生产菌种选育与保存阶段；⑵发酵阶段；⑶分离纯化阶段。11、答：菌种通过多次传代，会发生遗传变异,导致退化，从而丧失生产能力甚至菌株死亡，因此必须进行妥善保藏,保持不退化，长期存活。因此菌种保存原理是使其代谢处在不活跃状态,即生长繁殖受克制的休眠状态,可保持原有特性,延长生命时限，根据不同菌种的特点和对生长的规定,对孢子作为保存材料,人工发明低温、干燥、缺氧、避光、和营养缺少等环境，便可长期进行保藏。1２、答:微生物培养基的成分有:１)碳源涉及糖类、醇类、脂肪、有机酸等；2）氮源可分为无机氮源和有机氮源，常用有机氮源有黄豆饼粉、棉籽饼粉玉米浆、蛋白胨、酵母粉、鱼粉和尿素等，无机氮源有铵盐、氨水和硝酸铵；３）无机盐涉及大量元素和微量元素，是生理活性物质的组成成分或具有生理调节作用;４)水水是细胞的重要成分，营养传递物质，调节细胞的生长环境,5)生长因子涉及氨基酸、维生素、核苷酸、脂肪酸等；６)前体与促进剂７)消泡剂一般为动物油脂和合成高分子材料。13、答：1）水质：恒定水源和恒定的水质。地下深层井水，对水质定期化验检查，使用符合规定的水质配制各种培养基。2)培养基原料的质量可以采用措施：保持稳定的原料来源。更换原料时，必需再进行一系列实验,保证产量和质量的控制和稳定性。3）控制培养基的黏度,高黏度的培养基，不易彻底灭菌；影响发酵的通气搅拌等物理过程;直接影响菌体对营养的运用;目的产物的分离提取导致困难。14、答：根据重要检测方法,可把发酵过程检测的参数分为物理参数、化学参数和生物参数三类：物理参数有:温度、罐压、搅拌速率、通气量、黏度；化学参数有:ｐH,基质浓度、溶解氧、氧化还原电位、尾气、产物浓度;生物参数有菌丝形态和菌丝浓度。1５、答：其生产工艺过程可分为三个阶段：1)基因工程假单胞杆菌的构建与保藏第一步,基因工程假单胞杆菌菌种建立；第二步,基因工程假单胞杆菌菌种特性;第三步，菌种库的建立与保藏。2)干扰素的发酵工艺过程通过摇瓶培养、种子罐培养、发酵罐培养和菌体收集;3）干扰素的分离纯化工艺过程第一步,干扰素分离工艺过程;第二步,干扰素的纯化工艺过程。16、答：安装挡板的目的：提高湍动限度,又使切向流动变为轴向和径向流动；液面下凹现象消失。装设方式:与液体粘度有关，①﹤7Pa·s的液体垂直纵向安装在釜内壁上,上部伸出液面,下部达成釜底；②7~１0Pa·ｓ的液体使挡板离开釜壁；③＞１0Pa·s的液体离开釜壁并倾斜安装,可减小挡板宽度;④＞1２高粘度流体无需安装。1７、答：物料衡算可以以每批操作为基准，也可认为单位时间、每公斤产品为基准；选择性即各种主、副产物中,主产物所占的比率或百分数，可用符号φ表达。转化率对于某一组分Ａ来说,生成产物所消耗掉的物料量与投入反映物料量之比简称为该组分的转化率,一般以百分率表达，用符号XA表达;收率是重要产物实际产量与投入原料理论产量之比值，也用百分率表达,用符号Y表达。三者间的关系为Y=Ｘφ。18、答：影响中试放大的因素有:1）放大效应制药工艺过程很复杂,假如简朴的对小试的操作条件进行放大，将导致放大结果的数量和质量发生变化;放大效应多指放大后反映状况恶化,转化率下降，选择性下降、导致收率下降。2)原辅材料杂质将小试工艺直接用于生产，由于原料来源不同，导致放大失败也很不鲜见,在化学制药中，原辅料中的微量杂质,也许使催化剂中毒，或引起副反应,也也许影响产品的质量。3)反映规模在放大过程中,反映器规模的变化对化学反映过程和生物反映过程及其单元操作有从量变到质变的影响;反映器放大后会影响物料的传热和传质以及混合效果。4）其他因素:例如物料输送、设备腐蚀、搅拌放大等工程问题，充足研究这些问题，可望获得放大效应。19、答、:1)物理方法运用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来，在分离过程中不改变化学性质,如沉降、气浮、过滤、蒸发、浓缩等；2）化学方法运用化学反映原理来解决废水中各种形态的污染物分离出来，如中和、凝聚、氧化和还原。３)物理化学方法综合运用物力和化学的作用除去废水中污染物，如吸附法、离子互换和膜分离技术等。4)生物方法运用微生物的代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定，无害的物质，如H２0,CＯ2等。２０、答：一、生产工艺绿色化；例如研究少污染或无污染的生产工艺，采用新技术(立体定向合成，固相酶技术、相转移催化反映等)等。二、循环使用与无害化工艺;例如合成过程中母液可以循环套用。三、资源回收综合运用;涉及原料资源综合运用、水资源综合运用、二次资源的综合运用和废物的综合运用;四、加强设备管理；解决化工设备跑、冒、滴、漏严重的问题。五、论述题１、答:有机反映很少是按照理论值定量完毕,这重要由于有机化学反映的复杂性，往往会发生可逆反映、平行竞争或串联的副反映等，合适的配量比，在一定的条件下也就是最恰当的反映物的组成,配料比的关系，也就是无聊的浓度关系,寻找最合适的配料比目的:提高收率、减少成本、减少后解决的承担;配料比主要根据反映过程的类型来考虑:1）可逆反映可采用增长反映物之一点浓度（即增长其配料比),或从反映系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反映速度和增长产物的收率。2）当反映生成物的生成量取决于反映液中某一反映物的浓度时，则增长其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。3)若反映中,有一反映物不稳定,则可增长其用量,以保证有足够的量能参与主反映。例如催眠药苯巴比妥生产中最后一步反映由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合,该缩合反映在碱性条件下进行，脲在碱性条件下加热易分解，所以要用过量的脲。4)当参与主、副反映的反映物不尽相同时,应运用这一差异,增长某一反映当用量,以增长主反映当竞争力。5）为防止连续反映(副反映)的发生,有些反映当配料比宜小于理论量,使反映进行到一定限度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。3、答:绝大多数化学反映都是在溶剂中进行的,溶剂可以帮助反映散热或传热，使分子均匀分布，增长分子碰撞和接触的机会,加速反映速率；同时溶剂还是一个稀释剂，在采用重结晶法精制产物时也需要使用溶剂,溶剂会直接影响反映速度、方向、深度、产品构型，对产物进行有效分离、精制、及重结晶等。无论是反映溶剂还是重结晶溶剂都规定溶剂具有不活泼性，即溶剂应是稳定而惰性的,尽量不干扰反映过程。1.溶剂对反映速度的影响有机反映按其反映机理可分为两大类：游离基反映;离子型反映。在游离基反映中，溶剂对反映并无显著影响;在离子型反映中，溶剂对反映影响是很大，选择合适的溶剂，可以实现化学反映的加速或减缓。例如极性溶剂可以促进离子反映，显然这类溶剂对SN1反映最为适合。2.溶剂对反映的影响例如甲苯与溴进行溴化时，取代反映发生在苯环上,还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。在CS2溶剂溴化发生在侧链；在硝基苯溶剂中溴化发生在苯环上。3.溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同,有的反映产物中顺反异构体的比例不同。Wｉttiｇ试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。研究表白,当反映在非极性溶剂中进行时,有助于反式异构体的生成;在极性溶剂中进行时则有助于順式异构体的生成。４．溶剂极性对化学平衡的影响溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。例如溶剂极性的不同,影响了1，３－二羰基化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，因而也影响以1,3-二羰基化合物为反映物的反映收率等。涉及β－二醛,β-酮醛，β-二酮，β酮酸酯等。4、答:氧是细胞呼吸的底物,氧浓度对细胞影响很大,也反映了设备的性能。溶解氧就是溶于培养液中的氧含量，表达方法为绝对含量,饱和氧浓度的百分数。检测方法为在线溶氧电极（如原电池型电极）。溶解氧浓度由供氧和需氧两方面所决定,使之需氧不超过设备的供氧能力。氧溶解过程即氧从空气气泡扩散到培养液;耗氧即菌体吸取溶解氧的过程；发酵过程中溶解氧速率必须大于或等于菌体摄氧速率,才干使发酵正常进行。控制策略：供应量和需要量二个方面考虑使之需氧不超过设备的供氧能力。直接提高溶解氧的措施有增长氧传递推动力如搅拌转速和通气速率等，简介控制溶解氧的策略就是控制菌体浓度，重要措施为:1)增长氧分压：通入纯富氧空气,增长溶氧浓度,不经济;或通过改变通气速率:加大通气流量，通入空气往往高于所需量的两倍，有时达5-１０倍；再或者提高罐压，增长了CＯ2浓度,对设备规定高,并且增长了动力消耗，同时影响微生物生长；2）控制搅拌通过增长搅拌转速,提高供氧能力；假如发酵液黏度较大，流动性差，限制了氧传递，可通过中间补加无菌水，减少黏度。3）增加传氧介质传氧中间介质能促进气液相之间氧的传递,如烃基石蜡、甲苯及含氟碳化物。４）控制菌体浓度摄氧速率随菌体浓度增长而按比例增长，但氧传递速率随菌体浓度对数关系减小,假如菌体浓度过高，可适当减少发酵温度,抑制微生物的生长；5）综合控制溶解氧的综合控制可采用反馈级联策略,把搅拌、通气、菌体生长等多变量联合起来，实现多维一体控制。第一章绪论1.化学合成制药：全合成制药,半合成制药,手性制药第二章化学制药工艺路线的设计和选择１.化学制药工艺路线的基本内容:针对已经上市的药物或临床研究申请的药物,研究如何应用有机化学合成的理论和方法,设计出适合工业生产的合成工艺路线。意义：满足需要,占住先机,改善革新。药物工艺路线设计的重要方法：类型反映法，分子对称法，追溯求源法，模拟类推法2.追溯求源法：益康唑先拆分C-O键（a）追溯求源法：,后拆分C－N键(b）３．工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷;２）所需的原辅材料品种少且易得，有足够数量的供应;３)中间体容易提纯，质量符合规定,多步反映连续操作；4)反映在易于控制的条件下进行，安全无毒；5）设备条件规定不苛刻;6)三废少且易于治理；7）操作简便，经分离提纯易达成药用标准;8）效率最佳,成本最低，经济效益最佳4.化学反映类型的选择:工业生产倾向采用“平顶型”反映5.合成环节:直线方式，汇聚方式第三章化学制药的工艺研究１．合成工艺研究的重要内容:配料比,溶剂,温度和压力，催化剂，反映时间及其监控，后解决,产品的纯化和检查2.化学反映的内因：反映物和反映试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子核官能团之间的互相影响及物化性质等。化学反映的外因：配料比,反映物的浓度与纯度、加料顺序、反映时间、反映温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反映重点控制，产物分离精制，质量控制等。3.双分子反映：反映速率和反映物浓度成正比4．可逆反映：正反映速度随时间逐渐减小，逆反映速度随时间逐渐增大，直到两个反映速度相等,反映物和生成物浓度不再随时间而发生变化。５.反映物浓度和配料比的拟定1)可逆反映：增长反映物之一的浓度,或除去生成物之一2)生成物取决于某一反映物:增长该反映物浓度3）一反映物不稳定:增长该反映物浓度,保证足够量的反映物参与主反映4)主副反映物不同：增长主反映用量，克制副反映5）存在连续反映或副反映：反映的配料比小于理论配比，反映到一定限度后停止反映６.催化剂活性:催化能力，反映催化剂转化反映物能力的大小催化剂活性:影响因素:温度,助催化剂，载体,催化毒物7.三氯化铝，三氟化硼(Lewis酸催化剂)8.相转移催化反映影响因素：催化剂，搅拌速度，溶剂，含水量第四章手性制药技术1.化学法制备手性药物：化学拆分,化学合成化学法制备手性药物2.生成非相应异构体后的拆分方法:柱色谱法，结晶法,生成非相应异构体后的拆分方法：复方川芎缓释片的制备工艺复方川芎缓释片的制备工艺一、目的意义二、该药物该剂型的基本情况１、川芎2、川芎挥发油川芎挥发油3、剂型介绍三、工艺路线1、川芎缓释片的制备工艺路线图2、川芎缓释片的制备工艺具体描述川芎缓释片的制备工艺具体描述四、讨论1、提取挥发油方法的选择2、萃取条件的选择3、缓释制剂的选择、4、包合物制备方法的选择包合物制备方法的选择五、展望六、参考文献一、目的意义《制药工艺学》是“制药工程”专业的一门专业课，是综合运用药物化学、药剂学、药物合成、制药工艺等基本理论，与生产实践相结合,培养我们具有对化学药物和中药生产的基本理论和技能的一门课程。目的：1.以理论课堂上讲解的药物工艺路线的评价与药物工艺路线设计的基本方法、选择的原则和方法，设计川芎缓释片的制备工艺路线(以挥发油入药）。2.通过实现设计川芎缓释片的制备工艺路线，掌握考察和选择工艺路线的基本技术。3.通过设计过程中具体问题的解决,掌握解决实际问题的方法。意义：我了解了中药川芎、川芎挥发油的相关内容以及中药１.通过这次的课程设计,的工艺流程。2．对川芎缓释片的制备工艺路线的设计，我了解了缓释片剂的制备过程,还了２.解了缓释片的分类，以及缓释片所用的辅料。3．学会了解决路线设计过程中碰到的问题,对以后的课程设计、毕业设计等都3.有很大的帮助。-2-二、该药物该剂型的基本情况１、川芎１.1川芎的简介川芎（英)ＳzechwanＬｏｖageRｈizｏｍe别名芎穷、小叶川芎。来源为伞形科植物川芎的根茎。植物形态数年生草本,高40~70ｃm。茎直立中空,表面有纵沟。2～3回羽状复叶互生,小叶3～5对,卵状三角形,羽状全裂；叶柄基部呈鞘状抱茎。复伞形花序顶生，总苞片3~６,伞幅7~２0；小苞片线形;花梗10~２4，花白色。双悬果卵形。花期7~8月，果期9月。栽培主产四川,江西、湖北、陕西、甘肃、贵州、云南已引种成功。并略带紫色时采采制夏季当茎上的节盘显著膨大,挖，除去茎苗及泥沙，晾干或炕干,撞去须根。性状根茎结节状拳形团块,直径l．5～7ｃm。表面深黄棕色,有多数平行隆起的轮节,上端有凹陷的茎痕,下侧及轮节上有多数细小瘤状根痕。质坚实，断面类黄色,散有淡黄色油点，形成层呈波状环纹。香气浓,味苦、辛、微回甜,有麻舌感。药理川芎具有活血行气、祛风止痛、开郁燥湿等功效。中医药理论认为川芎“辛香走窜而行气，活血祛瘀以止血,上行头目而祛风，下入血海以调经。并外彻皮毛，旁通四肢,为血中之气药”。故常用于内服，主治头痛眩晕、风湿痹痛、胸肋刺痛、跌打肿痛、闭经痛经、月经不调、寒痹痉挛、痈疽疮疡以及产后瘀阻腹痛等病症。现代医学科学研究发现,川芎提取液对克制白血病细胞有一定作用；药理学研究证实，川芎制剂有一定的抗菌作用，特别是对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、绿脓杆菌及致病性皮肤真菌等均有克制作用。川芎中所具有的川芎嗪、阿魏酸纳具有活血化瘀功效,可扩张冠状动脉，增进冠脉流量，缓解心绞痛，并具有抗血栓形成作用;川芎中所含的川芎内酯有平滑肌解痉和克制肠肌、子宫收缩等作用;川芎制剂还具有抗放射线作用。１.2川芎的化学成分随着现代分析手段的进步以及波谱学的发展,对川芎的化学成分有了较为完善的了解。川芎中重要具有内酯、酚(酸)性成分及含氮化合物。１.2.１内酯类重要有藁本内酯、3-丁酜内酯、丁烯酜内酯、川芎内酯、新蛇床内酯、4-羟基3－丁酜内酯、洋川芎内酯Ａ~Q、双藁本内酯、环氧藁本内酯、川芎酚、3-丁烯基-4,5-二羟基苯酞、川芎酞、3-丁基－3,６,７-三羟基-4，５,6,7－四氢苯酞、丁基苯酞、丁烯基苯酞、川芎三萜等。1.２．2酚（酸）性成分重要有阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、咖啡酸、原儿茶酸、棕榈酸、亚油酸、对羟基苯甲酸、3-甲氧酸基－4-羟基苯乙烯、1－（３-甲氧基-4-羟基苯基)-乙醇、大黄酚、2-甲氧基-4－(3-甲氧基-１-丙基)-苯酚、4,7-二羟基丁基苯酞等。阿魏酸-3-是川芎中一类重要有效成分,约占生药含量的０．1％～0．２%,化学名称:4-羟基-5-甲氧基苯丙酸，分子式C1０H10O4,分子量192.30,无色或浅黄色结晶,一般没有挥发性,可溶于热水，乙醇及乙酸乙酯,尚易溶于乙醚,微溶于石油醚和苯。OＨＯHＯOH咖啡酸OOHOHOOＨO阿魏酸亚油酸1.2.３含氮化合物重要有川芎嗪、三甲胺、腺嘌呤、腺苷、胆碱、尿嘧啶、1-乙酰基-β-卡啉、1－(5-羟甲基-１-丙基)-β-卡啉、Ｌ-缬氨酰-Ｌ-缬氨酸内酰胺、异亮氨酰缬氨酸内酰胺等。其中,川芎嗪又名川芎1号碱,作为含氮化合物的一种,是川芎中最重要有效成分之一,约占生药含量的0.1%~0.2%,化学名称:2,3,5,6-四甲基吡嗪，分子式C8H12Ｎ2，分子量１36．２0,无色针状结晶，熔点8０~82℃,沸点１９0℃,具有特殊异臭,属于吡嗪类生物碱。有吸湿性,易升华,溶于热水、石油醚、氯仿、稀盐酸等,不溶于水。川芎嗪重要有盐酸川芎嗪(TMＰH)和磷酸川芎嗪（ＴMＰP)两种形式,北京制药工业研究所早在20世纪70年代就从川芎提取物中获得了川芎嗪单体,现已可人工合成。此外,川芎中还具有洋川芎酮、松柏醇阿魏酸酯、脂肪酸甘油酯、维生素A、蔗糖等。NH２NＮＮNＮNNＨ腺嘌呤川芎嗪三甲胺2、川芎挥发油川芎挥发油2.1挥发油的化学成分川芎挥发油具有4０多种化合物,占挥发油总组成的93.６4%,内酯类化合物是其重要组成。重要成分为藁本内酯(58.０0％)、3－丁基苯酞（５．２9％)、3-丁基-４，5二氢苯酞、香松烯（6.08％),尚有α-宁烯、α-蒎烯、莰烯、月桂烯、α-水芹烯、-4-δ－３－蒈烯、α-萜品烯、β-罗勒烯、γ－萜品烯、α－萜品油烯、对－聚伞花素、η辛醇、芳樟醇、月桂烯醇等成分。藁本内酯可占挥发油总量的50%－-8０%,表白藁本内酯为挥发油的重要成分。分子式C12H14O2，分子量1９0.２3８，化学名：3－丁烯基－４，5-二氢－1（3Ｈ）-异苯并呋喃酮。纯品藁本内酯在室温下极不稳定,可发生脱氢、氧化、水解、降解等异构化反映。ＯOOＯ藁本内酯丁烯基苯酞ＯOOＯOO丁基苯酞川芎内酯蛇床内酯川芎挥发油的2.2川芎挥发油的药理作用2.2.心脑血管作用2．２．1川芎注射液重要成分为挥发油,其中藁本内酯含量最高。临床及动物实验证明川芎注射液能克制血小板活化，改善血微循环,减少血管阻力，对缺血性疾病有显著疗效。川芎挥发油中多种苯酞类化合物被证明是川芎中起心脑血管作用的重要成分。研究发现川芎挥发油可使微循环解痉,增长毛细血管开放数目,加快血流速度,使聚集的红细胞解聚,其中红细胞解聚作用尤为显著,这与川芎活血化瘀作用机理一致;挥发油中的藁本内酯分解后,除微静脉外,药理作用明显下降甚至消失,这表白尽管藁本内酯的分解产物或川芎挥发油的某些其它成分也许仍有一定的药理活性,但其作用远不如藁本内酯强。2．2．2解痉作用川芎挥发油中的内酯类化合物具有平滑肌解痉作用,并可解除乙酰胆碱组织胺引起的气管平滑肌痉挛,阻止免疫复合物的形成,对炎症有限制作用，对中性粒细胞释放溶酶体功能及趋化性有明显克制作用,用于哮喘连续状态疗效显著。解热作用2.2.３川芎挥发油具有明显的解热作用,其机理也许是川芎挥发油引起下丘脑组织中5－羟色胺、多巴胺含量增高,通过DＡ-5-HT链环的作用，最终使体温调定点趋于正常3、剂型介绍－５－3.1缓释制剂含义缓释制剂指口服后在规定释放介质中，按规定缓慢地非恒速释放药物,与相应的普通制剂比较,给药频率至少减少一半或有所减少，且能显著增长患者的顺应性或疗效的制剂。3．2缓释制剂的特点1.生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数。2.减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象,使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内,提高了药物的安全性。3.不宜制成缓释制剂的药物有：①生物半衰期很短或很长的药物；②单服剂量很大的药物；③药效剧烈、溶解度小、吸取无规律或吸取差或吸取易受影响的药物;④在肠中需在特定部位积极吸取的药物。3.３缓释制剂类型按给药途径分类1、经胃肠道给药片剂（包衣片、骨架片、多层片)、丸剂、胶囊剂(肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊）等。2、不经胃肠道给药注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等。按制备工艺不同，缓释制剂可分为:骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释水丸、缓释微囊、多层缓释片、缓释胶囊、磁性缓释制剂、药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂。3.3.1骨架型缓释片骨架型缓释片是临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架骨架型缓释片材料不同,可/不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。①水溶性骨架,常用羧甲基纤维素（ＣＭC）、羟丙基甲基纤维素（ＨPMC）、聚乙烯吡咯烷酮(PＶP)等为骨架材料；②脂溶性骨架,常用脂肪、蜡类物质为骨架材料不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物,无毒塑料为不溶性骨架缓释片骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠等)、糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等)和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等）。蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的蜡质骨架缓释片片剂。常用的蜡质骨架材料有:蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇－15０0、-1400、－600和水溶性表面活性剂。亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架缓释片材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等）④乙-6-烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝胶骨架材料互相混合后制成的。３.３.2包衣缓释制剂包衣缓释制剂是选用或多种混合包衣材料对颗粒剂、小丸剂或片剂等包衣。缓溶性蜡质包衣缓释制剂是对各种含药小丸或颗粒包以不同厚度的药用蜡质,缓溶性蜡质包衣缓释制剂以获得释药时间长短不一制剂。常用包衣材料有琼蜡、硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等。微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣,常用的微孔包衣材料有乙基纤维素，醋酸微孔膜包衣缓释制剂纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物,高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。胃溶性膜包衣缓释制剂是用胃溶性薄膜包衣材料制备。常用的有羟丙基纤维胃溶性膜包衣缓释制剂素,羟丙基甲基纤维素,聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。肠溶性膜包衣缓释制剂,是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成以肠溶性膜包衣缓释制剂往曾采用“ＣAP”、“MCＰ”、“CＡTHP”等纤维素。复合材料膜包衣缓释制剂释制剂是将多种膜材料在溶媒中混溶后,形成复合材料膜包复合材料膜包衣缓释制剂衣液，对药物包衣,如聚碳酸钠-脱乙烯壳多糖聚电解质，乙基纤维素与水溶性包衣材料混合使用等。多层包衣膜膜缓释制剂是以不同浓度的同种包衣材料溶液或不同的包衣材料多层包衣膜膜缓释制剂溶液依次对药物制剂(如颗粒、小丸或片剂)分别包上两层或多层包衣膜，常用的胃溶性纤维素衍生物有羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，ＰＶP-乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等;肠溶性纤维素衍生物有邻苯二甲酸醋酸纤维素,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等；肠溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。3．3．3缓释小丸制剂缓释小丸制剂常用的胃溶性包衣材料有:阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、纤维素衍生物（如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等）、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、聚乙二醇、蜡质。肠溶性包衣材料有：阴离子丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和虫胶等。3．3.4缓释微囊缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面,形成半渗透性或密封包衣层，常用的包裹材料有：易溶于水的明胶，桃胶,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等,不溶于水的乙基纤维素，尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等,可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂等。3.３.5多层缓释片多层缓释片,现代多层压片机为缓释制剂的制备技术开辟一新途径。些机器使两层或三层释药速率各不相同的颗粒压成片剂。其中一层较坚硬,以使片剂输经肠-7-道时大部分时间可保持剂型的完整性。常用辅料羟甲基纤维素、磷酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。3.3.６缓释胶囊缓释胶囊通常是将药物制成包衣厚度不同的小丸、颗粒、小珠和微囊等，加入适量硬胶壳内制成，也可将药物溶于或混悬于不同的溶媒或不同的辅料骨架材料混匀填充入胶丸制成。采用玉米胶和虫胶也有微晶纤维素等辅料包衣。3.3.7药树脂缓释制剂药树脂缓释制剂用离子互换原理研究口服缓释、控释制剂。常用辅料乙基纤维素等。３．3.8磁性缓释制剂磁性缓释制剂是在外磁场的导引下，使制剂吸着在消化道的病灶区或癌变区，然后缓释出药物,口服制剂所用词性材料系对人体无毒性、具有较高的磁导率的碳基铁等纯铁、磁铁矿、正铁酸盐、γ－三氧化二铁、铁镍合金、铁铝合金和铁钴合金等。常用辅料做赋形剂可采用乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制备时还应加适量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁充足混合。3.3.9缓释药物膜剂将药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜状制剂。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和邻苯-甲酸醋酸纤维素等。不溶于水有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等。可生物降解的膜材料有聚乳酸和聚二甘醇酸-乙二醇等。从上面各种制备缓释制剂的辅料很多。现有也许用于商品生产的辅料可以归纳为以下40多种：天然产物及其简朴提取物如巴西棕榈蜡、鲸蜡、玉米胶、琼脂、海藻酸钠、明胶、虫胶、果胶、爪耳树胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、西黄蓍胶和胆甾醇。纤维素衍生物有乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠。丙烯酸树脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸-甲基丙烯酸酯。乙烯基聚合物有聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羟乙烯和聚氢乙烯。其他尚有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龙、糊精、壳多糖、脱乙酰壳多糖、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。3.4作用原理缓释片具有一种凝胶基质，可以控制药物的溶出速度及释放,并随着PH值的不同，药物的溶出速度和释放速度也不同，达成缓释的目的。-8-三、工艺路线１、川芎缓释片的制备工艺路线图川芎前解决流程图1.1川芎前解决流程图原药材川芎挑选清洗切药破碎干燥粉碎灭菌包装存放涉及的设备有：涉及的设备有:洗药机、剁刀式切药机、破碎机、靶式气流粉碎机、微波灭菌机等。-9-1.2川芎缓释片制备工艺路线净药材煎煮炮制提取挥发油制剂包装存放涉及的设备：涉及的设备：动态提取生产线、蝶片式离心机、喷雾干燥机、乙醇回收装置、药材上料系统、出渣系统(含压渣）、超临界萃取装置等。2、川芎缓释片的制备工艺具体描述2.1川芎药材产地的选择川芎的古本草名为芎穹，唐朝及以前芎穹特有历阳（安徽和县)、蜀(四川）、秦川(甘肃天水）三个产地。随着不断引种，历史上出现了川芎（四川)、西芎(甘肃)、抚芎(又名茶芎,产地江西）、台芎〔浙江）、广芎(广东)、云芎（云南),但均以四川产的川芎为最佳。2.2川芎缓释片的制备工艺-1０-除去杂质。２.２．1净制洗净,润透，切薄片。2．2.2切制干燥温度为50℃,干燥时间4．5h。2.2.3干燥2.2.4粉碎粉碎川芎时应尽量与其他药物共同粉碎,如必须单独粉碎时，应特别注意加强自我防护及粉碎间的通风２.2.5灭菌川芎中有挥发成分就尽量不能高压蒸汽灭菌。巴氏消毒６0℃左右就可以了。２．2.６煎煮通过对不同煎煮方法和时间的考察，发现其对川芎挥发油含量均有不同限度的影响。川芎挥发油含量结果是浸泡后下＞浸泡后直接煎煮>直接后下,再分别煎煮5，10，2０，30mｉn，以煎煮10min为最高;浸膏得率以浸泡后下最高。说明川芎入煎剂宜浸泡后下。由于川芎的有效成分涉及挥发性成分和非挥发性成分,在临床应用时应根据需要区别应用：若应由挥发性成分发挥重要疗效时，其煎煮时间应控制在10min左右,若由非挥发性成分发挥重要疗效时，其煎煮时间应至少在３0ｍin以上，或者根据临床需要采用其他制剂。2．2.7炮制１.酒制酒川芎（1）取净川芎片,用黄酒拌匀，润透,置锅内用文火加热,炒干，取出，放凉。每川芎片100ｋg,用黄酒１０kg。（２）取川芎,洗净，置容器内,加入酒与适量清水，使吸尽润透后，蒸3-４小时,取出，切薄片，晒干。每川芎100kg，用白酒1０kg。（３)取原药材洗净,加水浸1天,煮至内心金黄色为度，捞起,保存原汁，加酒闷1夜，晒干,再用原汁润透切片，干燥。每川芎l00ｋg用酒地１ｋg。2．炒制(１)炒黄取川芎片，置锅内，用文火炒至黄色,取出，放凉。（2)炒焦取川芎片，置锅内,用文火炒至微焦。３．麸制将锅烧热，撒下麦麸,至冒烟时加入川芎片,炒至深黄色,取出,筛去麸，放凉。每川芎片100kg,用麸皮18kg。4．酒、麸制用酒拌匀川芎片，将锅烧热。加入麸皮，炒至深黄色,取出，筛去麸,放凉。每川芎片1０0kg，用白酒1０kg。川芎各炮制品，其挥发油含量均较生品有不同限度的减少。说明炮制可去其油，缓和其辛温燥烈之性。挥发油含量（ml/100g）由高到低顺序为，生品>酒炙品＞醋炙品>炒黄品>酒煮品;加辅料炮制（酒制和醋炙）后，挥发油中低沸点组分有多增长，高沸点组分的峰数和峰位无明显变化,炒黄品与生品的组分基本一致。从挥发油分析结果可看出:酒制法较其它方法可以最大限度保存挥发油成分，酒炒使挥发油减少适中，辅料酒又起协同作用，增强活血行气之功效。这样既去油缓和药性,又有协同作用，因此认为酒炒法为川芎较为抱负的炮制方法。2．２．8提取挥发油１、ＣＯ2超临界(SFE-ＣO２）萃取取净制川芎,粉碎成细粉,在40℃、2５0kｇ／cm压力下萃取,得澄明橙红色液状-1１-物。2、水蒸气蒸馏取净制川芎,加5倍量水,浸泡２4h,用挥发油提取器水蒸气蒸馏4ｈ，得油水混合物,除去杂质,用无水Ｎａ２SO4脱水，得黄色液状挥发油。３、双提法提取净制川芎，加水8倍量,提取挥发油8ｈ，收集挥发油备用。水提液部分趁热滤过,滤液浓缩至相对密度1.01~１．02(55～6０℃);加入95%乙醇使其达含醇量60%,冷藏２４h。取出,滤过.滤液回收乙醇至无醇昧，浓缩至稠膏状,8０℃减压干燥。４、不同浓度乙醇提取取净制川芎，分别用70％、８０%、90%乙醇提取两次,溶媒量分别为8倍、6倍;提取时间分别为2ｈ、lh。醇提取液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至稠膏状,80℃减压干燥。本工艺过程用ＣO2超临界（温度３1.3℃，压力7．15MPａ）萃取。CO２超临界萃取分离原理是运用超临界ＣＯ2对某些特殊天然药物产物具有特殊溶解作用,运用超临界CO２的溶解能力与其密度关系,即运用压力与温度对超临界ＣＯ2溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下,将超临界CO2与待分离的物质接触，使其有选择性的把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然,相应各压力范围所得到的萃取物不也许是单一的,但可以控制条件得到最佳比例的混合成分，然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体,被萃取物质则完全或基本析出,从而达成分离提纯的目的,所以超临界CＯ2萃取过程是由萃取和分离组合而成的。超临界萃取装置萃取供应系统、低温系统、高压系统、萃取系统、分离系统、改性剂供应系统、循环系统、计算机控制系统。２.2.９制剂由于川芎挥发油不稳定及易挥发,对药物的稳定性及疗效有很大影响,故采用β-环糊精（β-ＣD）对川芎油进行包合实验,以使其粉末化,减少其挥发性,增长溶解性和稳定性，便于制成多种剂型,提高疗效。包合物制备方法:1．饱和水溶液法取β-CD,加一定量的蒸馏水，在规定温度下配制成饱和溶液,缓慢定量滴加挥发油,保温搅拌一定期间,使成混悬态,冷藏24h,抽滤，得白色沉淀物,用石油醚清洗,干燥，即得。２.超声波法取β－ＣＤ制成规定温度下的饱和溶液，定量滴加挥发油，置超声波清洗器中按规定期间超声解决,冷藏24h,抽滤,用石油醚清洗,干燥,即得。3.胶体磨法取β-ＣD置胶体磨中，加适量蒸馏水，在规定温度下缓慢加入定量挥发油,按规定期间研磨,冷藏２4h,抽滤,用石油醚清洗,干燥，即得。包合方式及包合时间对包合效果有极显著影响。最佳工艺条件为挥发油与β-CＤ比例为1∶9，采用胶体磨法,在60℃时研磨90min。－１2-β-CD四、讨论１、提取挥发油方法的选择１．1对出膏率的影响出膏率从大到小的顺序为７0％醇提>８０％醇提>90%醇提>双提法＞CO２超临界萃取。1.2工艺路线评价双提法优点为操作简朴、成本低,出膏率小于醇提法。缺陷为挥发油提取程长。醇提法优点为对川芎的有效成分提取较完全，缺陷是出膏率较高。CO2超临界萃取法对有效成分提取较完全，出膏率较低，有助于制剂成型。缺陷是生产成本较高。1.3水蒸气蒸馏法与ＳＦE-CＯ2法比较水蒸气蒸馏法与SFESFE水蒸气蒸馏法收油率为0．015%,从中分离鉴定了12个成分，重要为亚油酸（相对含量5２.8％)、棕榈酸(相对含量３１.0%),而有效成分藁本内酯为1.9６%；SFE法收油率为3.７5%，从中分离鉴定了32个成分,藁本内酯的相对含量为57.2%,亚油酸含量为25.1%。水蒸气蒸馏法中热不稳定及易氧化的成分较少，而SFE法提取物中则相对较多。这说明超临界流体萃取过程中排除了有关化学成分遇氧氧化和见光反映的也许性,萃取物可以保持其自然风味,还可萃取出一系列烷烃类、有机酸及其酯类成分。(1）水蒸气蒸馏样品不含脂肪酸,脂肪酸酯相对含量也较少;而ＳＦE所得挥发油尚具有较多的脂肪酸、脂肪酸酯。（2)水蒸气蒸馏样品中藁本内酯相对含量较ＳFE相应增高;ＳFＥ所得挥发油中－13-虽然内酯类成分相对含量较低,但总挥发油提取率远高于水蒸气蒸馏所得样品,因此实际含量较水蒸气蒸馏高。究其因素,重要是由于水蒸气蒸馏法会引起某些成分的破时间短的优点，可大量保存坏和丢失，而SＦＥ萃取温度低，系统密闭，具有萃取效率高、对热不稳定及易氧化的成分,一些萜烯类物质不易损失,而脂肪族也能被萃取,更能真实反映药材中的化学组分选择SＦESＦE故选择SFE-ＣO2法。2、萃取条件的选择（萃取压力、温度、静态萃取时间、动态萃取量、改性剂加入量)2.1萃取压力的选择先在不加改性剂的情况下,选萃取温度为４0℃,静态时间5miｎ,动态流量5ml，改变压力从13．８MPａ至４8．３MＰa+每隔6.８9５ＭPa萃取测定一个点，结果随着压力的增长,萃取效率随之增长，当压力超过4１.4MPa时．萃取效率反而下降，因此，选择41.4MPa为最佳萃取压力。２.2萃取温度的选择固定压力为41.ＭＰa，４静态时间５raｉn，动态量5ml，温度从40~80℃+每隔l0℃取一个点。在４0～60℃区间内,由于萃取物质挥发性随温度增长而上升，故萃取效率上升，但在高温区时,则温度上升，萃取效率反而下降,因此,选择温度60℃。2.3静态萃取时间的选择在本实验中,我们设立了静态时间为2，5，１0,15，20rain5个点。从２－10ｍin,提取率随时间的增长而增长;15ｍiｎ，20rain时的提取效率与10mｉn时相近，因此+选择10raiｎ作为萃取时间。2.4动态流量的选择在对2ml，5ml,10ml,15mｌ,20ml定点考察时,可以发现,萃取效率于1０ｍl最高，且再多体积时,效率近似,因此,实验中采用1０mｌ作为动态萃取量。2.5改性剂加入量的选择改性剂乙醇加入量从0l～０.6ml，每0．１mｌ为1个点。改性剂加入对提高萃取效率有一定作用，但改性剂浓度过高反而使萃取效率下降。因此,在实验中，选择乙醇量为0.４ml。3、缓释制剂的选择、口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子互换等特性加以控制的。在不少情况下，重要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达成延缓释药目的。设计缓释药物制剂应考虑药物自身理化性质的影响，如晶型的类型,药物的溶解度、分派系数,药物在消化液中的稳定性及体内吸取与血浆蛋白的结合率,药物ＰKＡ值与生物膜通透性间的关系等。同时，也要考虑生理因素对缓释剂型性能的影响：药物的吸取、分布、代谢、药物作用的缓释时间、治疗指数及疾病状况等。由于川芎挥发油不稳定及易挥发,对药物的稳定性及疗效有很大影响,故采用β2环糊精(β-CＤ)对川芎油进行包合实验,以使其粉末化,减少其挥发性,增长稳定性,便于制成多种剂型，提高疗效。4、包合物制备方法的选择包合物制备方法的选择包合方式及包合时间对包合效果有极显著影响。-14-最佳工艺条件为挥发油与β-CD比例为1∶9,采用胶体磨法,在６0℃时研磨9０ｍiｎ。包合率是衡量包合效果的重要指标,包合率越高说明包合效果越好。称取包合物10g,精密称定,置500mL圆底烧瓶中，加蒸馏水200mL,照上述方法测定挥发油量,计算制备10g包合物所需挥发油加入量，按下述公式计算包合率。包合物中挥发油量＝包合率（1００％）挥发油加入量*回收率＊100%五、展望长期以来,人们认为川芎中重要有效成分为生物碱类(如川芎ｔetrａmｅthｙlpｙrazineTMP)、酚酸类(如阿魏酸)和挥发油类(如藁本内酯),特别是川芎嗪被认为是川芎中重要起活血化瘀作用的化合物。然而,卞幕唐通过大量实验证明川芎中川芎嗪含量非常低,大约占川芎中的千万分之几，所以川芎嗪不是川芎能治病的重要活性成分，而是别的成分起作用。李松林等在川芎乙醇提取物中也未检测到川芎嗪。由此可见,川芎挥发油,特别是其中的苯酞类化合物在川芎所起的药理作用中起较大作用。日本曾以苯酞类成分评价川芎的质量。苯酞类成分具有心脑血管、抗惊厥、解痉平喘、镇静镇痛等多种生理活性。丁基苯酞是川芎挥发油中的成分之一，目前可进行人工合成。研究发现,丁基苯酞是一个对脑缺血性疾病有明显效果而毒副作用低的药物,目前正进行临床研究。由上述可见，川芎中挥发油成分，特别是其中的苯酞类成分研究潜力很大。目前，随着对于川芎挥发油的逐渐结识,已有多家医药研发公司将川芎挥发油制剂作为新药上报国家SＦDA,也许不久人们就会在临床中使用现代工艺制备而得的川芎挥发油制剂，造福人类健康。-1５-六、参考文献[1]王文祥,顾明,蒋小刚,等.川芎化学成分研究[J].中草药,20２3,33(１)：4-5[２］张达磊,李桂生.川芎挥发油的研究进展［J］.时珍国医国药,20２3,16（7)[3]中国医学科学院药物研究所等．中药志［Ｍ］.北京：人民卫生出版社，１959：69[４]赵临襄．化学制药工艺[M]．北京:中国医药科技出版社,20２3.1[５］林启寿.中草药成分化学[M].北京：科学出版社,1997．222［６]赵海霞，陈浩,田景振.环糊精包合技术.山东中医志,2０2３,19(4):241.[７］李玲,阵志强李修椽．超临界流体萃取法在中药材质量控制中的应用．药学学报，1９９５3０（2)：1３３[8］孔令义.中药制药化学[Ｍ].北京:中国医药科技出版社.2０23.1[9]陆彬.药物新剂型与新技术．北京:人民卫生出版社，1998.２4.[10］谢秀琼.中药新制剂开发与应用[M]．第二版.北京：人民卫生出版社,20２3.2５４-256[11]李慧,王一涛．不同方法提取川芎挥发油的比较分析[J].中国中药杂志,20２3，２8(４)：3792380．[12]洪英，季芳.川芎中挥发性化学成分的研究[J].中国药业，2023，1２(6):31２32[１3]林启寿.中草药成分化学［Ｍ]．北京：科学出版社，19７７：222.[14]吴广通，石力夫,余建国.超临界流体萃取法对川芎挥发油成分的研究［Ｊ]．药学服务与研究,2023：61.－16－本TXT由“文库宝”下载:化学制药工艺实例——第五章化学制药工艺实例对乙酰氨基酚（扑热息痛)对乙酰氨基酚(扑热息痛）的生产工艺扑热息痛的基本性质与药理效果对乙酰氨基酚又称扑热息痛，对乙酰氨基酚又称扑热息痛化学名为：N-（4-羟基苯基）乙酰胺本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭,味微苦。在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中微溶。熔点为１6８～172℃。第一节合成路线及其选择一、结构分析二、对氨基苯酚的合成路线至第二节一、结构分析对乙酰氨基苯酚上有两个功能基:乙酰氨基苯酚上有两个功能基：乙酰氨基苯酚上有两个功能基——可以根据形成乙酰基羟基乙酰基和羟基乙酰基羟基的化学反映类型来区分。通过上述分析，在苯环对位上引入氨基羟基氨基和羟基氨基羟基，得到对氨基苯酚,而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体对氨基苯酚返回二、对氨基苯酚的合成路线——目前重要有三条合成路线目前重要有三条合成路线:目前重要有三条合成路线（一)、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线(二)、以苯酚为原料的合成路线（三）、以硝基苯为原料的合成路线返回（一)、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线)、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线合成反映式HCl酸化Ｆｅ屑+HＣl还原CＨ3ＣＯOＨ乙酰化对硝基苯酚钠→对硝基苯酚→对氨基苯酚→对乙酰氨基苯酚（二）、以苯酚为原料的合成路线)、以苯酚为原料的合成路线１、苯酚亚硝化法、2、苯酚硝化法、返回１、苯酚亚硝化法苯酚在冷却下(0~5℃)，与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚;再还原即得对氨基苯酚。反映特点分析:工艺路线成熟，收率可达８0-85%反映特点分析缺陷是用硫化钠作还原剂,成本偏高。应用价值:应用价值在对硝基苯酚钠供应局限性的情况下,可用此条路线作补充。返回2、苯酚硝化法由苯酚硝化可得对硝基苯酚；反映是须冷却（0～5℃）,且有二氧化氮气体产生。反映特点分析：反映特点分析收率较高，邻位体产量仅占对位体的十分之一，可以补充对硝基苯酚钠的局限性。反映时须冷却,且有二氧化氮产生，对设备规定较严。用混酸作硝化剂，“三废”解决困难。返回(三）、以硝基苯为原料的路线)、以硝基苯为原料的路线——硝基苯为价廉易得的大宗化工原料,它可用铝屑硝基苯为价廉易得的大宗化工原料,硝基苯为价廉易得的大宗化工原料还原或电解或催化氢化等方法直接制备对氨基苯酚。铝屑还原法电解还原法催化氢化法返回小结:上述几条工艺路线各有特点，小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝基苯酚钠是基本的合成路线。是基本的合成路线。第二节对氨基苯酚的生产工艺原理及其过程对氨基苯酚在工业上重要有两条合成路线：对氨基苯酚在工业上重要有两条合成路线：一条是——以苯酚为原料一条是以苯酚为原料，经亚硝化和用硫化钠以苯酚为原料还原而得。一条是——以对硝基苯酚钠一条是对硝基苯酚钠为原料，用Fe屑—对硝基苯酚钠盐酸还原而得。对亚硝基苯酚)为原料的路线一、以苯酚(对亚硝基苯酚为原料的路线以苯酚对亚硝基苯酚(1）工艺原理）（2)工艺过程）返回（1）工艺原理主反映:对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热很容易生成对氨基苯酚——它是个显著的放热反映,只需在38-４8℃即可进℃行反映，在生产工艺上必须注意温度的控制。——它是在碱性溶液中还原碱性溶液中还原,生成的对氨基苯酚钠可碱性溶液中还原用稀硫酸中和，使对氨基苯酚游离析出。上述反映若反映不完全，会产生大量的副反映①、上述反映若反映不完全，会产生大量的副反映②、反映工艺条件的选择返回从反映式看出此工艺有哪些工艺参数需要控制或需进行优化?②、反映工艺条件的选择——因此,用硫化钠还原对亚硝基苯酚制备对氨基苯酚过程中,为了避免许多中间产物的混入，就必须探讨反映温度和配比。硫化钠的配料比反映温度的控制中和时的pH值中和时的值、温度和加酸速度返回(2)工艺过程——在搅拌下，在反映罐内提前加入规定量的硫化钠溶液（浓度为３８~４５％)，将对亚硝基苯酚以小块缓缓加入。随时用冰控制反映温度38～48℃。1小时内加完对亚硝基苯酚。要防止一次加料过多,形成局部酸性过大而析出硫磺。——反映完毕，将反映液抽入中和罐,（为什么这里不采用一勺烩工艺?一勺烩工艺?）加入2~3倍量的水稀释,在40℃以下时,用２0％硫酸中和到pＨ=9左右，逐渐有硫化氢气体逸出。中和到达终点时,由大量硫化氢泡沫产生,应注意劳动保护。——离心甩滤,得对氨基苯酚粗品,其中具有少量硫磺。——对氨基苯酚粗品用沸水溶解,加入活性炭脱色、氨基苯酚粗品用沸水溶解,加入活性炭脱色、氨基苯酚粗品用沸水溶解过滤,以除去硫磺。过滤，以除去硫磺。冷却结晶,过滤得产品。冷却结晶，过滤得产品。收率为75～7８％。。——反映母液可回收副产物硫代硫酸钠。返回二、以对硝基苯酚（对硝基苯酚钠）为原料的路以对硝基苯酚（对硝基苯酚钠)线（1)工艺原理）（2）工艺过程）返回(1)工艺原理——用Fe屑—盐酸还原对硝基苯酚,即可制备成对氨用屑盐酸还原对硝基苯酚盐酸还原对硝基苯酚,基苯酚。基苯酚。●这是一个放热反映,生产工艺上必须注意反映温度的控制；●在生产上还原产物对氨基苯酚往往带褐色对氨基苯酚往往带褐色;对氨基苯酚往往带褐色●铁的反映机理铁的反映机理比较复杂,反映后产生大量铁泥，铁的反映机理铁泥的综合运用和环境污染都是工业上急待解决的问题。返回(2)工艺过程→将水(或上批母液)升温至60℃以上,加入铁屑,然后加入盐酸，搅拌升温产生ＦｅCl2。→至９0℃以上时,分次投入对硝基苯酚和铁屑。保持剧烈反映,并随时用棒沾取反映液滴在洁净滤纸上，观测尚未反映的对硝基苯酚的黄色黄色来判黄色定反映终点。这个过程，既要保持剧烈反映,又要防止溢料。◆上述过程中，要适时补加适量的母液或水来控制反映。◆剧烈反映，可得粒状结晶,质量好。若时间过长，吸附杂质多，质量差。→反映完毕后,慢慢加入粉状的碳酸钠调节值在调节pH值在调节7.0—7.2。预热至100℃的水或母液压入还原罐，并加热至１05℃,静置沉淀Fｅ泥后，保温过滤。→结晶罐中提前将适量亚硫酸氢钠加入。滤液抽入结晶罐内,滤饼用水或母液洗涤数次,铁泥抽干弃去。→结晶罐冷却至２5℃结晶，过滤，得对氨基苯酚。本步收率可达9０—９5%，,本步收率可达母液可用于下批料套用。母液可用于下批料套用。返回第三节对乙酰氨基苯酚的生产工艺原理及其过程一、工艺原理二、工艺过程至第四节一、工艺原理１【主反映】：主反映】对氨基苯酚与醋酸加热脱水，对氨基苯酚与醋酸加热脱水,便生成对乙酰氨基苯酚这是个可逆反映可逆反映，通常采用蒸馏去水的方法,使反映趋于完全，以提可逆反映高收率。——需要的反映条件需要的反映条件:需要的反映条件反映在148℃下进行,一般控制在１２0—1４0℃。由于反映温度较高，℃对乙酰氨基苯酚又也许与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常加入少量抗氧剂（如亚硫酸氢钠等)。故通常加入少量抗氧剂（故通常加入少量抗氧剂如亚硫酸氢钠等)２【副反映】副反映】乙酰化反映也许发生的副反映——都是由于对氨基苯酚在较高温度下引起的。３反映原理①、对氨基苯酚也可用醋酐作乙酰化剂其优点是:反映迅速，反映温度较低,且容易控其优点是：反映迅速，制副反映。缺陷是：价格昂贵。制副反映因此，工业生产多采用稀醋酸（35～40％)。乙酰化反映是可逆反映,如何保证产品收率的提高？②、乙酰化反映是可逆反映,如何保证产品收率的提高？——应采用以下措施：必须严格控制醋酸用量、蒸馏速度和蒸出酸的浓度三者之间的关系↓蒸馏过快，则蒸出酸的浓度较高,蒸出水量就相应减少,冰醋酸用量蒸馏过快就要相应增长,才干达成同一脱水量。如蒸馏速度适当,有适量的醋酸冷凝回流，蒸出的醋酸浓度就会减少,如蒸馏速度适当蒸出的水量就会相应增长，达成同一脱水量的醋酸用量就会减少。因此,可以说收集的稀醋酸浓度较小者,脱水量较多，因此,可以说收集的稀醋酸浓度较小者,脱水量较多,收率较高。反之，收率就较低。率较高。反之，收率就较低结论:结论:乙酰化时,①乙酰化时，采用适当的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量是个关键。和脱水量是个关键。②另一个有效的脱水方法是采用三元共沸的原理把乙酰化生成的水及时蒸出，使乙酰化反映完全,酰化生成的水及时蒸出，使乙酰化反映完全,节约原材料。材料。返回二、工艺过程——上工序得来的对氨基苯酚结晶，用3—5%的亚硫酸钠溶液洗涤一次,取样计算其含量——按折纯量投入反映罐，再投入规定量的稀醋酸（３5～4０%）和冰醋酸。加热回流，同时蒸出稀醋酸。每小时出酸量保持在投入稀醋酸量的１/10左右——待蒸出的稀醋酸量为投入稀醋酸量的1/２时，再加入冰醋酸和醋酐的混合液，继续加热回流,并缓慢蒸出稀醋酸。约三小时后升温到