脓毒症与免疫

脓毒症与免疫

Sepsis

andimmunity

LiBin,Li，M.D.Arch.Immunol.Ther.Exp.(2012)60:123–135脓毒症是如何发生的？线粒体功能障碍凋亡免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs细菌1.PAMPs和DAMPs与PRRs结合3.临床脓毒症免疫学网络效应脓毒症中性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞激活NO释放血管舒张凝血补体活化细胞因子释放2.诱导炎症反应微生物引爆不同的“瀑布”反应相互影响导致脓毒症发生ReettaH.etal,JournalofInfection(2011)63,407e419反应平衡病原体清除组织恢复完全恢复传入迷走神经传出迷走神经宿主细胞先天性免疫反应细胞因子释放抑制通过免疫细胞上的a7胆碱能受体过度炎症反应细胞因子调节机制凝血激活补体激活免疫抑制TLR信号抑制免疫细胞凋亡早期死亡急性器官功能障碍晚期死亡继发再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受体脾反应失衡脓毒症发生的中心环节

——促炎反应和抗炎反应机制的失衡vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43脓毒症的关键因素vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43思考林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学2004年2月第16卷第2期淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD细胞)及树突状细胞的加速凋亡凋亡细胞的吸收引起抗炎细胞因子Il-10和TGF-ß的释放活化细胞表面分子（如HLA-DA）的表达下调，T细胞“消耗”，以及抑制细胞（如调节T细胞）的增加因素免疫抑制的影响因素免疫抑制LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–6213细胞凋亡的发病机制脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学2004年2月第16卷第2期脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNF-a、Fas配体(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物通过激活细胞浆内的一种被称作caspase的蛋白实现脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62脓毒症患者同时存在非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生Systemicinflammatoryresponsesyndrome.BritishJournalofSuqery1997,84920-935巨噬细胞中性粒细胞内皮细胞平滑肌细胞氧自由基前列腺素白三烯血栓素、NO补体趋化因子内皮素LPSTNF-a血小板毛细血管渗漏TNF-a、IL-1、IL-6是关键的炎症始动因子各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致MODS的产生院内严重脓毒症死亡(n=30)院内严重脓毒症存活(n=49)血浆HMGB1(ng/ml)住院天数P=0.001在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1ß等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量HMGB1。在攻击后9～16h，血液中HMGB1水平显著升高，并可持续至发病后1周HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色，加剧并延长机体炎症反应过程1.AngusDC,etal.CritCareMed.2007Apr;35(4):1061-72.姚咏明.中国急救医学2009年8月第29卷第8期

全身炎症反应持续存在的可能因素Stearns-KurosawaDJ,etal,AnnuRevPathol2011;6:19–48中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版亢进的炎症反应SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线IL-6及IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性IvanGunjaca,etal.Inflammation,Vol.35,NO.2,April2012SAP/Mild入院后前3天血浆细胞因子平均浓度

IL-10与IL-6相关性,r=.79640,P=0.0001死亡和手术干预分层后细胞因子水平促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症

患者的预后D.Andaluz-Ojedaetal./Cytokine57(2012)332–336在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子评分的死亡危险度高2-3倍这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料内容提要全身炎症反应与免疫抑制林洪远等．中国危重病急救医学，2003，15(3)：135—138逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6不但没有增加反而下降，其中IL-6下降最显著;死亡患者细胞因子没有明显变化,其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势3Trials3Trials5Trials入组患者数抗炎治疗失败的因素试验因子无效试验因子剂量不足干预时间不恰当患者混杂因素太多单一治疗效果不好Jean-LouisV,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1084–93无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期脓毒症免疫紊乱治疗策略抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键免疫调节药物的选择激素淋巴细胞和树突状细胞凋亡的诱导剂炎性介质拮抗剂临床试验失败告终乌司他丁√天然的炎症调节物质抑制炎症介质的产生和释放，阻断炎症级联反应抑制多种水解酶活性，保护细胞稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，保护细胞a1胸腺肽√天然物质刺激淋巴细胞的增殖、分化和成熟林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期乌司他丁的生化性质来源于肝脏乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子量为67KD的一种糖蛋白等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白C端K区：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–16乌司他丁的分子结构酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶1,675肠激酶3,000脂酶脂肪酶230糖类水解酶透明质酸酶75淀粉酶2,500乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1ßTNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸软骨素糖链结合Ca2+结合细胞

XXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1ß产生X稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1ß释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放乌司他丁对溶酶体膜的稳定作用*P<0.05vs.A2;**P<0.05vs.control.PulmonaryPharmacology&Therapeutics(1999)12,1–6方法：本研究采用多中心、前瞻、随机、对照方法共433例患者进入本研究

进入ICU内严重脓毒症(Marshall评分5-20)的患者人选对照组：常规治疗；治疗组：第一阶段：常规治疗+乌司他丁30万U/d+迈普新1.6mg/d第二阶段：常规治疗+乌司他丁60万U/d+迈普新3.2mg/d连续7d进行28d和90d预后等疗效评估林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期乌司他丁与a1胸腺肽联合治疗严重脓毒症——一种新的免疫调理治疗方法的临床研究第二阶段全分析集：28天绝对存活率提高13.2％，相对存活率提高21.4％；90d绝对存活率提高15.0％，相对存活率提高31.2％林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期治疗组明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后%(P=0.0088)(P=0.0054)林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期治疗后28dAPACHII评分和MarshaII评分：治疗组降幅明显大于对照组治疗后28d单核细胞HLA-DR：治疗组增幅明显大于对照组脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组成员解放军总医院第一附属医院(林洪远、姚咏明)；中山医科大学第一附属医院(管向东)；佛山第一人民医院(周立新)；中南大学湘雅医院(艾宇航)；山东齐鲁大学医院(王可富)；佛山中医院(张斌)；重庆医科大学第一附属医院(代远斌)；南京鼓楼医院(顾勤)；宁夏医学院第一附属医院(曹相原)；郑州大学第一附属医院(孙荣青)；兰州医学院第一附属医院(李玉民)；杭州浙江医院(严静)；中山医科大学第二附属医院(蒋龙元)；大连医科大学第一附属医院(万献尧)；广州军区总医院(苏磊)；山东省立医院(王春亭)；哈尔滨医科大学第一附属医院(于凯江)；解放军总医院第二附属医院(马朋林)；北京宣武医院(贾建国)；北京友谊医院(王红)乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的

影响及疗效评价重症脓毒症患者63例随机分成对照组(Ⅰ组,n=21)

UTI1万U/kg/d组(Ⅱ组,n=21)

UTI2万U/kg/d组(Ⅲ组,n=21)治疗前及治疗后5d分别采外周血检测

TNF-α、IL-1β、IL-10、MDA和SOD水平并进行APACHEⅡ评分。记录28d病死率倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期乌司他丁2万U/kg/d有效抑制促炎因子倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期乌司他丁对重度脓毒症患者淋巴细胞

亚群的影响2003年11月至2004年11月综合ICU收治患者，年龄≥16岁，符合重度脓毒症诊断标准

患者46例，用抓阄法随机分为A、B两组，每组各有患者23例A组为常规治疗组，常规治疗包括抗感染、静脉及肠内营养支持、维持酸碱水电平衡、适当镇痛镇静、必要的机械辅助通气及其他对症支持治疗

B组为乌司他丁组，在常规治疗的基础上加用乌司他丁20万U入液静滴每12h一次，维持应用7d。

另选15例无严重感染和免疫异常的成人患者做对照邢金燕等，中华急诊医学杂志2006年5月第15卷第5期乌司他丁组常规治疗组乌司他丁明显改善脓毒症患者病情APACHII评分SOFA评分**#****#同组比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05邢金燕等，中华急诊医学杂志2006年5月第15卷第5期乌司他丁促进淋巴细胞回升

纠正各亚群比例异常CD4+%CD4/CD8CD3+/HLA-DR+对照组乌司他丁组常规治疗组淋巴细胞数(x1012)****#*#***#**#*#邢金燕等，中华急诊医学杂志2006年5月第15卷第5期脓毒症涉及细菌、毒素、抗原和患者免疫反应之间复杂的相互作用脓毒症一方面是剧烈的炎症反应,另一方面是免疫功能抑制,形成免疫不协调或“不和谐”亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线脓毒症的免疫紊乱治疗策略是抗炎与免疫刺激治疗并举。乌司他丁抑制多种水解酶、抑制炎症介质的产生和释放、稳定溶酶体膜，促进淋巴细胞及亚群恢复正常，是理想的非特异性抗炎药物小结SIRS标准：体温>38℃

或<36℃心率>90次/分呼吸>20次/分，或高通气使PaCO2<32mmHgWBC>12000/mm3或<4000/mm3

或不成熟WBC>10%感染引起的SIRS已证实或疑似的感染≥2项SIRS标准脓毒症伴器官功能障碍Cr升高INR升高精神状态改变乳酸升高低血压，对液体复苏有反应严重脓毒症伴低血压对液体复苏失去反应（30cc/Kg）SIRSSepsisSevereSepsisSepticShockJoan.Li,etal.HospitalPractice,Volume39,Issue3,August2011,ISSN-2154-8331脓毒症的进展及诊断标准

不建议对严重脓毒症或脓毒性休克成人患者静脉注射免疫球蛋白。

推荐级别：B.（SSC

2012类似条目推荐级别：2B）

推荐理由：2013

Cochrane协作开展的系统回顾分析，纳入在脓毒症患者使用免疫球蛋白的RCT研究，确定了10项多克隆IVIG试验（n=1430）和7项免疫球蛋白（Ig）富含M的多克隆IVIG（n=528）（212）。相比安慰剂，IVIG显著降低了死亡率（分别是RR，0.81和95%CI，0.70−0.93；以及RR，0.66和95%CI，0.51−0.85）。同样，相比安慰剂，