第一章+药物质量研究的内容与药典概况

第一章药品质量研究的内容与药典概况一个没有药物分析引发的血案寺院住持传播佛法之余，还常用自家祖传的药酒为人“治病”，然而25岁的小敏(化名)则在服用他的药酒后身亡，经法医鉴定，为“服含乌头碱及次乌头碱类物质中毒死亡”。/s/2012-02-15/015123933550.shtml药品标准：俗称药品质量标准，系指根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量稳定均一的技术规定。药品标准的内涵：包括真伪鉴别、纯度检查、品质要求。其综合表现决定药品的安全性、有效性和质量可控性。现行《中华人民共和国药典》2010版收载国家药品标准。

第一节药品质量研究的目的药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用等生物学特性，即药物的有效性和安全性。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性与有效性，关系到用药者的健康与生命安危。因此药品质量研究的目的就是：为了制定药品标准，加强对药品质量控制及监督管理，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理。声明：药品标准（终端）只是控制产品质量的有效措施之一。药物的质量还要靠实施《药品生产质量管理规范》及工艺操作规程进行生产过程的控制加以保证。第二节药品质量研究的主要内容1、药品质量标准制订的基础为保证药品质量，保障药品使用的安全、有效和合理，需要对药物的结构、理化性质、杂质与纯度及其内在的稳定性特性进行系统的研究和分析，需要对影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件等进行全面的研究和考察，同时还需要充分了解药物的生物学特性（药理、毒理和药代动力学），从而制定出有关药品的质量、安全性和有效性的合理指标与限度。药品质量标准制定的基础是对药物的研制、开发和生产的全面分析的结果。2、药品质量标准术语《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，收载国家药品标准。一部：收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等二部：收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料三部：收载生物制品增补本中国药典的内容分为：正文、附录、凡例

凡例：generalnotices，是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及质量检定有关的共性问题的统一规定。这些原则与规定也就是药品质量标准研究中必须遵循的要求，常称之为药品质量标准的术语。（一）正文

是药典的主要内容，记载了药品或制剂的质量标准，它的内容包括以下各部分：

品名(中文名，汉语拼音名与英文名)、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等。例：阿司匹林（P11）（二）附录附录组成：制剂通则、通用检测方法和指导原则。

制剂通则通用检测方法指导原则指正文品种进行相同检查项目的检测时所采用的统一的设备、程序、方法及限度等指为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定指按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的技术要求除另有规定外，正文中所用试药，均应按附录要求规定选用。所用试液、缓冲液、指示剂与滴定液等也应按附录规定配制。试验用水除另有规定外均系指纯化水。试药：供各项试验用试剂。有生化试剂、指示剂、化学试剂（基准、优级纯、分析纯、化学纯）（三）凡例把一些与标准有关的、共性的、需要明确的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。

"凡例"中的有关规定具有法定的约束力。是药典的重要组成部分，药典一部中列出九类39条，药典二部共列出九类28条，药典三部列出七类22条(1)药品名称列入国家药品标准的药品名称为药品的通用名称。按《中国药品通用名称》收载的名称及其命名编排药典收载的中文药品名称均为法定名称

。英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名。另规定了有机药物化学名称、药品化学结构的命名方法和书写格式。

苯巴比妥

Benbabituo

Phenobarbital

本品为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮。按干燥品计算，含C12H12N2O3

不得少于98.5%。C12H12N2O3232.24汉语拼音英文有机药物的结构式(2)性状记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数（相对密度、熔点、比旋度、折光率、吸收系数等），反映的是药物特有的物理性质。(3)鉴别根据药品某些物理、化学或生物学性质的特征所进行的实验，仅用以判断药物的真伪，不完全代表对该药品化学结构的确证。例如，溶解度是药物的重要物理性质，可在一定程度上反映药物的纯度。药典凡例中对药物的溶解性用术语来表示，有“极易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”等，中国药典凡例对以上术语有明确的规定。极易溶解——系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解。易溶——系指溶质1g（ml）能在溶剂1～不到10ml中溶解。溶解——系指溶质1g（ml）能在溶剂10～不到30ml中溶解。略溶——系指溶质1g（ml）能在溶剂30～不到100ml中溶解。微溶——系指溶质1g（ml）能在溶剂100～不到1000ml中溶解。极微溶解——系指溶质1g（ml）能在溶剂1000～不到10000ml中溶解。几乎不溶或不溶——系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。【性状】本品为白色有光泽的结晶性粉末；无臭、味微苦；饱和水溶液显酸性反应本品在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中极微溶解；在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解熔点本品的熔点(附录VIC）为174.5~178C【鉴别】

（1）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录III）（2）取本品约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5mg，（略）（3）取样品约50mg，置试管中，（略）（4）本品的红外吸收光谱应与对照谱图（光谱集227图）一致(4)检查反映了药品安全性和有效性的试验方法和限度、均一性和纯度等制备工艺要求等标准规定的杂质检查项目指药品在按既定工艺进行生产和正常的贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质

改变生产工艺要考虑修订有关项目【检查】

酸度乙醇溶液的澄清度中性或碱性物质干燥失重（附录VIIIL）炽灼残渣（附录VIIIN）

(5)含量测定采用规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量，主要的方法有化学分析法、色谱分析法、光谱分析法和生物测定法等。(6)制剂的规格制剂规格用制剂的标示量表示，指每一支、片或其它每一个单位制剂中含有主药的重量、或效价、或含量。例：注射剂：1ml：10mg【含量测定】

取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40ml溶解，再加新制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法（附录VIIA），用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L)相当于23.22mg的C12H12N2O3(7)贮藏药品的质量和有效期限直接受贮存条件和保管环境和条件影响，凡例中用不同的术语表示贮存和保管的基本要求。例：遮光、密闭、密封、阴凉处、凉暗处、冷处等遮光——系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭——系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封——系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封——系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处——系指不超过20℃；凉暗处——系指避光并不超过20℃；冷处——系指2～10℃；常温——系指10～30℃。【类别】

镇静催眠药、抗惊厥药【贮藏】

密封保存【制剂】

苯巴比妥片(8)检验方法和限度&

药典收载的原料药及制剂应按规定的方法检验，改变方法要做比较试验。&原料药：用%含量表示，除另有说明，按重量计

如规定上限为100%以上，仅指按现有规定方法可能达到的数值，不代表药品的真实含量。

如未规定上限，指不超过101.0%。&制剂：用标示量百分含量表示，限度范围一般在95.0%~105.0%。(9)标准物质标准物质是指用于校准设备、评价测定方法或给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。是由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。

标准品是指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或μg)计，以国际标准品进行标定。

对照品是指在用于检测时，除另有规定外，均按干燥品(或无水物质)进行计算后使用的化学药品标准物质。对照药材、对照提取物：中药检验中使用的标准物质。参考品：生物制品检验中使用的标准物质。在检测时，除效价测定采用“标准品”，以及某些检查或含量测定应采用“对照品”外，其他可用化学试剂取代的，应尽量避免使用标准品或对照品。

(10)计量（a）法定计量单位名称和单位符号长度、体积、压力等（b）滴定液和试液的浓度单位：mol/L

区别方法：***滴定液（YYYmol/L）需精密标定

YYYmol/LXXX溶液不需要精密标定长度——米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、毫米（mm）、微米（µm）、纳米（nm）；体积——升（L）、毫升(ml)、微升(µL)；质量——千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(µg)、纳克(ng)；密度——千克每立方米（kg/m3）、克每立方厘米（g/cm3）；压力——兆帕（MPa）、千帕（KPa）、帕（Pa）。（c）本版药典凡例中规定温度以摄氏度（℃）表示，有关温度的名词表示含义有：水浴温度——系指98～100℃；（另有规定除外）热水——系指70～80℃；室温——系指10～30℃；冷水——系指2～10℃；放冷——系指放冷至室温。（d）百分比用“%”符号表示，系指质量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指100ml溶液中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20℃时溶量的比例。此外，根据需要可采用下列符号：%（g/g）——表示100g溶液中含有溶质若干克；%（mL/mL)——表示100ml溶液中含有溶质若干毫升；%（mL/g）——表示100g溶液含有溶质若干毫升；%（g/mL）——表示100ml溶液含有溶质若干克.溶液后标示的“（1→10）”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“-”隔开，其后括号内所示的“∶”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。(e)液体的滴，系在20℃时，以1.0mL水为20滴进行换算。(f)药筛，选用国家标准的R40/3系列。(g)乙醇未指明浓度时，均系指95%（mL/mL）的乙醇。

筛号筛孔内径（平均值）/µm目号/目一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.1200粉末等级要求最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末细粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末(11)精确度（a）取样的准确度★

供试品与试药等"称重"或"量取”的量，以阿拉伯数表示，精确度可根据数值的有效数位来确定例：称取0.1g，指称取重量为0.06～0.14g

称取2g，指称取重量为1.5～2.5g

称取2.0g，指称取重量为1.95～2.05g

称取2.00g,指称取重量为1.995～2.005g★

"精密称定"--指称取重量应准确到所取重量的千分之一★“称定”—指称取重量应准确到所取重量的百分之一★

取用量为"约"若干--指取用量不得超过规定量的±10%

★精密量取---需用滴定管★量取---用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具（b）恒重除另有规定外，指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。注意：干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行，

炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。（c）空白试验试验中的“空白试验”是指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”指按供试品所耗滴定液的量（mL）与空白试验中所耗滴定液量（mL）之差进行计算。（d）试验温度未注明试验温度，指在室温下进行温度对试验结果影响大者，除另有规定，应以25℃±2℃为准

(e)试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分或溶剂）扣除。(12)试药、试液、指示剂试药：供各项试验用试剂。有生化试剂、指示剂、化学试剂（基准、优级纯、分析纯、化学纯）

试药选用原则：标定用基准试剂配制滴定液用分析纯或化学纯（需标定），用基准试剂配制可不经标定直接按称重计算。杂质限度检验用标准溶液，用优级纯或分析纯。制备试液或缓冲液用分析纯或化学纯。

试验用水和指示剂试验用水均指纯化水(除另有规定)。

酸碱度检查用水指新沸放冷到室温的水。酸碱性试验未指明指示剂的，均指石蕊试纸。(13)动物实验(14)说明书、包装、标签3、药品标准制定的原则药品标准一经制定和批准，即具有法律效力！所以其制定原则必须符合以下原则：科学性先进性规范性权威性4、药品质量研究的内容原料药与制剂的质量研究的侧重点略有不同。原料药制剂在确证化学结构或组成的基础上进行，更注重于自身的理化性质与生物学特性、稳定性、杂质与纯度的控制。在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和稳定性。（1）原料药的结构确证目的：确认已制备的原料药结构是否正确

精制原料药（＞99.0%）制定方案测定研究参考文献综合解谱一般项目：元素分析、UV-VIS、IR、NMR、MS、X-射线衍射法、热分析（DSC、TG）合成多肽药物：氨基酸分析、MS、序列分析、肽图测绘等手性药物：比旋度、手性柱色谱、圆二色谱等药物晶型：粉末-X-射线衍射法，IR、熔点、热分析等e.g.无味氯霉素有下列晶型： A型（型）：稳定型在肠道内难以被酯酶水解，很难吸收，生物活性很低。

B型（型）：亚稳定型易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血浓为A型的7倍，疗效高。 C型：不稳定型，可转化为A型。 1975年前生产的均为无效A晶型。现在无味氯霉素混悬液中规定A晶型不得过10%，可采用IR法。（2）命名原则（3）药物的性状外观与臭味溶解度：物理常数：熔点、比旋度、吸收系数等（4）药物的鉴别（5）药物的检查（6）药物的含量测定（7）贮藏

………药物命名原则（1）药品名称应科学、明确、简短，尽量采用词干如：头孢（Cef-）、沙星（-xacin）（2）避免暗示药理、生理、病理或治疗作用（3）沿用已久的药品名称，需改动，可列出曾用名（4）中文名尽量与外文名音意相对应，一般以音对应为主。（5）中药提取物：可结合植物种属、来源等命名。（6）制剂：原料药名+剂型名称（7）复方制剂：主要成分+剂型名称鉴别

鉴别法理化常数测定

生物鉴定法色谱法化学法

光谱法

依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，来判断药物及其制剂的真伪。检查有效性以临床疗效评价均一性溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度检查杂质检查安全性异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、无菌等含量（效价）测定

一般采用化学或理化、生化分析方法测定药物中主要有效成分的含量。1、化学原料药首选容量分析法。2、制剂首选色谱法、UV法。3、酶类药品首选酶分析法。4、新药研制，应选用原理不同的两种-三种方法测定，比较后选择一种。5、药品稳定性试验内容强光照射试验：照度4500lx±500lx药品稳定性试验影响因素试验高温试验：60°或40°高湿试验:相对湿度90%±5%加速试验：1、2、3、6月长期试验：0、3、6、9、12、18、24、36月破坏试验药物稳定性指保持理化性质和生物学特性不变的能力。

试验目的：考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间的变化规律。探讨pH与氧及其他必要的条件对药物稳定性的影响。将药物置于极端气候条件下进行的稳定性考察，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性。将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。第三节药品质量标准的分类药品标准国家药品标准企业药品标准中华人民共和国药典2010版药品注册标准临床试验用药标准监测期药品标准由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。（P55）《药品注册标准》指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定的药品标准，生产该药品的生产企业必须执行该注册标准。标准不得低于《中国药典》的规定。《临床试验用药品标准》研制新药，必须按国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后方可进行临床试验。标准对药品的生产制备、质量等都有严格规定。《监测期药品标准》对批准生产的新药品种设立监测期，在此期间所遵循的一些标准。《企业药品标准》由药品生产企业研究制定的并用于其药品质量控制的标准。为企业内部标准，也是非法定标准，大都高于法定标准，否则其安全性有效性得不到可靠保障。第四节中国药典的内容与进展内容:《中国药典》2010版由一部、二部、三部及其增补本组成，内容包括凡例、正文和附录。一部收载：药材和饮片、植物油脂、成方制剂和单味制剂告示，品种共计2165种，包括439个饮片。二部收载：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料等，共计2271种；三部收载：生物制品、共计131种药典内容凡例正文索引解释、使用药典基本原则规定正文、附录共性问题药品质量标准制剂质量标准中文索引英文索引生物制品质量标准附录通用检测方法指导原则制剂通则《中国药典》：凡例：一部9类39条；二部9类28条；三部7类22条。正文：正文收载药品或制剂的质量标准,按中文药品名称笔画顺序编排，单方制剂排在原料药后面；生物制品集中排列。

每一品种项含：⑴品名（包括中文名，汉语拼音名与英文名）⑵有机药物的结构式；⑶分子式与分子量；⑷来源或有机药物的化学名称；⑸含量或效价规定；⑹处方；⑺制法；⑻性状；⑼鉴别；⑽检查；⑾含量或效价测定；⑿类别；⒀规格；⒁贮藏；⒂制剂附录：一部18类112个，二部19类152个，三部17类149个。药典附录制剂通则通用检测方法指导原则生物制品通则进展：《中国药典》共9版，分别为1953，1963，1977，1985，1990，1995，2000，2005，2010版。一二196319771985199019952000200520105311310192514891751237526913214456705001000150020002500300035004000450050001953品种数20102005200019951990198519771963TheUnitedStatesPharmacopoeiaUSPBritishPharmacopoeia

BPJapanPharmacopoeiaJP外国药典EuropeanPharmacopoeia

Ph.EurTheInternationalPharmacopoeia

ph.Int第五节外国药典简介美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，缩写为USP)：现为34版（2011年）。美国国家处方集(TheNationalFormulary，缩写为NF)：现为29版（2011年）。USP(34)与NF(29)合并为一册出版，缩写为USP(34)-NF(29)。英国药典(BritishPharmacopoeia，缩写为BP)：目前版本为2011年版。日本药局方：缩写为JP

。现为第十六改正版（2011年）。欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia，缩写为Ph．Eur)：目前版本为第7版（2010年）。国际药典(TheInternationalPhamacopoeia，缩写为Ph．Int)：目前为第四版，分为三卷：第一卷为一般分析方法；第二卷和第三卷均为质量标准规格。由世界卫生组织（WHO）颁布USP(34)-NF(29)现行美国药典：USP(34)-NF(29)，于2011年5月1日生效。美国药典每年1版，并有3个增补版。光盘版（CD-ROM）与印刷版同时发行。

appendices附录monograph正文GeneralNoticesandRequirements凡例美国药典正文药品名录分别按法定药名字母顺序排列，各药品条目大都列有药名、结构式、分子式、CA登记号、成分和含量说明、包装和贮藏规格、鉴定方法、干燥失重、炽灼残渣、检测方法等常规项目，正文之后还有对各种药品进行测试的方法和要求的通用章节及对各种药物的一般要求的通则。可根据书后所附的USP和NF的联合索引查阅本书。英国药典

(BP2011)红外参考光谱、附录、增补内容、索引兽药的原料、制剂和疫苗标准药物制剂、血液制品、免疫制品、放射性药物制剂、手术材料524361BP2011原料药，药用辅料《日本药局方》，第十五改正版[JP(15)]凡例、正文、附录和索引等内容组成一部为化学药品、抗生素、放射性药品及制剂二部收载生药、生物制品、调剂用附加剂等索引：日本名、英文名和拉丁名索引三种。质量标准主要内容：鉴别、检查、含量测定。欧洲药典(第7版)

所有药品、药用物质生产企业在欧洲销售或使用其产品时，都必须遵循欧洲药典标准。欧洲药典包括两个基本卷《欧洲药典》的基本组成有凡例、通用分析方法（包括一般鉴别实验，一般检查方法，常用物理、化学测定法，常用含量测定法，生物检查和生物分析，生药学方法），容器和材料、试剂、正文和索引等一、检验机构

《中华人民共和国药品管理法》规定：药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作。此机构不得参与药品生产经营活动，不得以其名义推荐或者监制、监销药品。①国务院药品监督管理部门设置的药品检验机构--中国食品药品检定研究院。②自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门设置药品检验机构--省级食品药品检验所。③由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提出，报省、自治区、直辖市人民政府批准设置的—地级食品药品检验所。第六节药品检验基本程序取样：科学、真实、代表检验：依据质量标准记录:真实、完整、简明、具体报告:结论明确注意:留样填写留样记录二、基本程序

取样（Sample）

应考虑取样的科学性、真实性和代表性，取样的基本原则应该是均匀、合理。取样量：设样品总件数为x当x≤3时，每件取样当x