口避孕药临床应用

现代口服避孕药

的临床应用

湘雅二医院妇产科生殖中心施晓波

下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体FSH---促性腺激素---LH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？(-)(-)(+)卵巢生殖周期的变化

COC对生殖周期的作用

复方口服避孕药避孕机理

-抑制垂体,从而抑制卵泡发育和排卵

-使宫颈粘液粘稠

-子宫内膜的改变现代新型短效口服避孕药的种类

药物炔雌醇(μg)孕激素(mg)孕激素种类妈富隆300.15去氧孕烯美欣乐200.15去氧孕烯

敏定偶300.075孕二烯酮达英-35352.0环丙孕酮优思明303屈螺酮由雌激素和孕激素组成复方制剂COC的发展趋势依据避孕方法的安全性、有效性和可接受程度，COC进行以下改进：降低雌激素剂量新的孕激素类型更广的选择（应用剂型、方案、剂量和给药途径）改善耐受性降低副作用提高非避孕益处雌激素的变化剂量降低:

乙炔雌二醇剂量从开始的150ug降低到目前的20-30ug药物变更:天然雌激素(戊酸雌二醇)的使用减轻消化道反应降低VTE的发生第一例COC相关血栓于1967报道1970年EE剂量降至30-35ug减少合成雌激素对代谢的影响,适合年龄大的妇女使用孕激素分类

黄体酮TrimegestonedrosperinoneMedroxyprogesteroneacetate(MPA)甲孕酮megestrolacetate甲地孕酮chlormadinoneacetate醋酸氯地孕酮cyproteroneacetate醋酸环丙孕酮Norethindrone(estranes)炔诺酮Norethindrone

acetate(NETA)醋酸炔诺酮norethynodrel异炔诺酮lynestrenol去氧炔诺酮ethynodiol

diacetate双醋炔诺酮Levonorgestrel(gonanes)左炔诺孕酮desogestrel去氧孕烯norgestimate炔诺肟脂gestodene孕二烯酮19-nortestosterone19去甲睾酮17-hydroxyprogesterone17羟孕酮19-norprogesterone19去甲孕酮天然合成选择性指数(SelectivityIndex)*孕激素活性：与孕酮受体(PR)的结合亲和力雄激素活性：与雄激素受体(AR)的结合亲和力选择性指数(SI)： 与PR结合亲和力 与AR结合亲和力

SI=Rekersetal.Contraceptionintothenextdecade.Carnforth,ParthenonPublGroup,1988选择性指数越大，孕激素活性越大,该指数与孕激素对脂代谢影响有良好相关去氧孕烯(地索高诺酮)

—是选择性很高的孕激素

各种孕激素选择性指数比较参考文献:P.Lammers,etal.Contraception1998;57:1s-27s*依托孕烯:3-酮-去氧孕烯,去氧孕烯在体内的活性代谢物非意愿妊娠流产(人工&自然)异位妊娠妊娠期间发病/死亡骨量结直肠癌风湿性关节炎高雄激素性无排卵“周期“控制 痛经 贫血 痤疮,皮脂溢 多囊卵巢 经前期综合征 盆腔炎症性疾病 卵巢良性肿瘤 良性乳腺肿瘤 子宫内膜异位症 卵巢癌 子宫内膜癌

口服避孕药:不仅仅避孕......+

避孕益处

额外益处

新发现益处

韩字研.口服避孕药的非避孕益处.实用妇产科杂志.2001;17（6）:322-324BorgeltHL.Oralcontraceptives:anupdateonhealthbenefitsandrisks.JAMPharmAssoc.2001;41:875-886

OC的治疗作用

功血

PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎8.围绝经期的应用

年龄血色素婚育史合并疾病情况无排卵型功血止血控制周期防复发青春期促进排卵周期建立更年期减少出血，防癌变治疗原则治疗依据无排卵型功血的治疗止血青春期功血首选激素内膜脱落法内膜修复法内膜萎缩法更年期功血首选刮宫复发激素治疗内膜脱落法内膜萎缩法1.止血-内膜脱落法目的：子宫内膜全部脱落后再次生长止血，也称药物性刮宫。方法:黄体酮20mgim

qd3~5天。停药后撤退性出血如月经量，2~3天量多，一周血止。止血-内膜脱落法注意：⒈P用量要足够，时间要充分⒉经量多时可加用丙睾25mgQD×3天⒊大多使用后，出血即使不停止也会减少，如无改变应考虑器质性病变。⒋事先向病人交待清楚：停用孕激素后2－4天，会发生撤药性出血，一般7天内干净。如超过10天未净，应考虑器质性病变。无严重出血者（Hb大于80g/l)用子宫内膜脱落法2.止血-内膜生长修复法多用于青春期功血，止血快多用于HB<80g/L给与足量雌激素，使部分脱落的子宫内膜增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖水平苯甲酸雌二醇，每4~8小时重复注射2mg(口服倍美力，补佳乐)血止3天后减量，1/3量。HB允许时孕激素撤退。止血-内膜生长修复法注意：⑴凝血功能正常⑵Hb＜50mg/l时先输400－800ml新鲜血浆补充凝血因子⑶当E达到12mg/日，48－72小时仍未有效止血时，反复查凝血机制，或除外其他妇科疾患（如粘膜下肌瘤等）⑷血已止住，E未减量，又出现出血时，注意是否有漏药的可能。⑸减药后再次出血，需恢复原来用量。3.子宫内膜萎缩法（1）

用高效和大量孕激素使子宫内膜发生萎缩性改变而达到止血目的

安宫黄体酮

30mg/日，之后3天减1/3量至1片，维持至Hb上升至100g/l时停药。撤药性出血一般量少。毓婷（含左炔诺孕酮0.75mg）2－3片/日×3天，止血后减量方法同上内膜萎缩法（2）同时给于大量孕激素和雌激素，止血较快。适用于HB<80g/L，一般情况较差者。口服避孕药(妈富隆）止血：适于任何年龄 3片/日X7天 2片/日X7天 1片/日X7天终止淋漓出血

出血量不多，淋漓不净复合型OC（如妈富隆）1片，qd×21天；建议治疗3~6个周期无排卵型功血的治疗控制周期青春期功血孕激素周期治疗雌、孕激素序贯周期治疗口服避孕药周期治疗更年期功血口服避孕药周期治疗孕激素周期治疗雌孕激素周期：有更年期症状者1Horm

Res2001;569suppl1):82-85HenryG.Burger,PhysiologicalPrinciplesofEndocrineReplacement:Estrogen;妈富隆—减少经量，妈富隆—控制月经天数

有排卵出血--经间出血黄体期出血：子宫内膜分泌反应不良-黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退。卵泡期出血：子宫内膜不规则脱落-黄体发育良好，但萎缩过程延长。围排卵期出血：排卵前血内雌激素水平下降过多，或内膜对雌激素波动过度敏感，或一批发育中的卵泡夭折引起的血雌激素波动所致。有排卵出血--经间出血临床表现围排卵期出血：经期≤7天，血停数天有出血，量少，持续1~3天。经前出血（黄体期出血）：BBT下降前出血，持续数天不等；BBT下降后出血量增多如月经，并按时停止。月经期长（卵泡期出血）：BBT下降后出血>7天。有排卵型功血的治疗改善卵泡发育药物：克罗米酚等；定期补充孕激素补充不足的黄体功能孕激素撤退雌孕周期序贯疗法：倍美力+MPA短效口服避孕药：妈富隆治疗持续半年左右治疗方法功能失调性子宫出血临床诊断和治疗指南（草案）----

中华医学会妇产科学分会内分泌学组/中华医学会妇产科学分会绝经学组功血的治疗无排卵性功血的治疗止血复方短效口服避孕药：适用于长期而严重的无排卵出血，目前使用第三代短效避孕药，每次1-2片，每8-12小时一次，血止3天后逐渐减量至每天一片，维持至第21天。调节月经周期口服避孕药：控制周期好，尤其适合有避孕要求的患者。周期性使用COC3个周期有排卵性功血的治疗：经间出血的治疗口服避孕药：控制周期好，尤其适合有避孕要求的患者。周期性使用COC3个周期OC的治疗作用

PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎8.围绝经期的应用

PCOS的临床表现胰岛素抵抗高雄排卵障碍月经稀发闭经不孕不育多毛痤疮秃顶肥胖(50-60%)黑棘皮症(5%)代谢综合征糖尿病心血管疾病子宫内膜病变正常月经(6%-35%)高催乳素血症(21-27%)中国内分泌学组专家共识目前仍应用

2003年鹿特丹会议修定的诊断标准稀发排卵或无排卵高雄激素的临床和/或生物化学征象PCO超声提示卵巢体积≥10ml,和/或同一个切面上直径2-9mm的卵泡数≥12个

以上三项中具备二项即可诊断排除其它高雄激素疾病（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等）PCOS的治疗选择不孕皮肤症状功能性出血体重/代谢问题CC/CC+二甲双胍来曲唑Gn卵巢电凝/打孔ARTsOCP+抗雄治疗(螺内脂,氟他胺)GnRH-a单一孕激素OCP节食/生活方式二甲双胍Lobo.ChoiceoftreatmentforwomenwithPCOS,FertilSteril,2006OCP在PCOS的应用抑制促性腺激素的分泌，减少卵巢雄激素的合成增加SHBG的水平，降低雄激素作用阻止雌激素对子宫内膜的刺激,起到保护子宫内膜的作用各种短效口服避孕药，达英-35为首选

OC对SHBG，FT的生物效应SHBG(nmol/l)达英-35游离睾酮(pmol/l)妈富隆妈富隆达英-35中心A中心B基值基值第六周期第六周期95.014.8155.015.8†51.17.5142.212.5‡83.28.165.57.1175.316.1‡188.233.9†10.511.838.720.956.481.08*7.521.114.070.703.050.332.410.48†2.400.24*p<0.05,†p<0.01,‡p<0.001比基值Int.J.Fentil1996;41(4):423PCOS多毛的治疗口服避孕药，如妈富隆、达英-35等安体舒通地塞米松、强的松GnRH-a妈富隆在PCOS不孕症中的应用对CC不敏感的PCOS雄激素偏高可先用3－6个月妈富隆促排卵治疗自然排卵妈富隆治疗PCOSPCOS139例，共计198个周期观察组：经Marvelon前期治疗（2-3个周期）后，再诱导排卵对照组：直接诱发排卵

组别例数促排卵例数促排卵周期数促排卵周期排卵率促排卵患者妊娠率观察组735911073.64%(81/110)49.15%(29/59)对照组666613357.89%(77/133)*31.82%(21/66)*中国综合临床2006；3（22）269多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识

----中华医学会妇产科学内分泌学组2007PCOS的治疗调整月经周期口服避孕药高雄激素血症的治疗各种短效避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，以复方醋酸环丙孕酮（达因-35）为首选OC的治疗作用

子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎围绝经期的应用

子宫内膜异位症，腺肌症的特点

1、雌激素依赖性2、痛经、月经量多、不孕3、进行性，复发性4、良性恶变率低5、治疗的关键降低雌激素内异症常用药物的作用

NotreatmentOralcontraceptive类固醇GnRHagonistFSHLHFSHLHFSHLHFSHLHEndometriumMenstrualdebrisEndometriosisProgesteroneProgestinEthynyl

estradiolDanazol/MPAEstradiolDaysofcycle

MonthsoftreatmentOC治疗子宫内膜异位症，腺肌症

1、抑制排卵2、降低E2，早卵泡期水平3、病灶不同程度萎缩，功能下降4、PG下降5、保持“月经”，解除症状6、防止病灶发展，观察7、长期应用8、随访：病灶，血脂，血凝，肝肾功能9、复发子宫内膜异位症治疗

美国妇产科指导手册建议：子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药（不欲生育者）子宫内膜异位症的诊断与治疗指南

---中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组2006内异症/子宫腺肌病药物治疗治疗内异症的主要药物有口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及GnRH-a四大类方案：口服避孕药：连续或周期用药，共6月，可抑制排卵；副作用较少，但可有消化道症状或肝功能异常等。痛经的治疗一线用药：可选用非类固醇类抗炎药或口服避孕药，口服避孕药可周期或连续用药。OC的治疗作用

原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎绝经期的应用

原发痛经报道50%妇女、80%青春期女性有经期腹痛OCs

减少经量及前列腺素分泌OCs

可使症状明显改善DawoodMY.JReprodMed.1985;30:154-67;WilsonCAetal.JAdolescHealthCare.1989;10:317-22.OCs

改善原发痛经的机理通过减少经量，从而减低经血中的前列腺素。通过OCs抑制排卵，减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素。OC的治疗作用

经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎围绝经期的应用

OC与经前期综合症(premenstrualsyndromePMS)上述情况始于黄体期,月经来潮消失.症状体征抑郁乳胀易激动腹胀焦虑头痛注意力不集中四肢肿胀孤僻OC与PMSPMS用P无效,用GnRHa副作用大OC单相片对症状有改善三相片对体征有改变所有OC对PMS均有效但是安慰剂也有效,如一个研究:有效20%,改善42%,无效38%故OC对PMS改善的有效性还有争论OC的治疗作用

卵巢功能性囊肿减少盆腔炎围绝经期的应用

特别是15~34岁妇女每年可有160,000妇女因此症而需住院手术用≤35μg雌激素加孕激素，单相复方OC减少48%减少卵巢功能性囊肿------第一届口服避孕药研讨会------功能性卵巢囊肿导致15-34岁妇女入院和手术常见原因；OC可使功能性卵巢囊肿发生率下降48%。牛津大学实验结果：黄体囊肿下降78％滤泡囊肿下降40％良性囊肿：每10万妇女中有38名需接受切除手术；服用OC者，每10万人中仅有3名需要手术治疗。COC治疗功能性卵巢囊肿的机理抑制下丘脑、垂体的功能卵巢功能低下囊肿缩小、消失保持规律的“月经”3－6周期无效停用OC的治疗作用

减少盆腔炎围绝经期的应用

Kaunitzcontraception1999（USA）

减少急性盆腔炎由于复方避孕药中的孕激素作用于子宫颈管形成粘液塞子隔绝阴道与宫腔每年有1百万妇女患PID，其中1/4是严重的、并造成后遗症每年有200,000妇女患PID需住院150,000需手术治疗------第一届口服避孕药研讨会------复合型OC与急性盆腔炎(综合12个研究)OC使用者与其它避孕方法使用者比较 RR0.