药理学镇痛药

1第十九章镇痛药

（Analgesics）（p.155）2第一节概述疼痛：是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。①保护性反应：提醒机体避开或处理伤害②多种疾病的症状：诊断的依据③剧痛：给病人带来痛苦和紧张不安等情绪反应，失眠，以及其他生理功能紊乱，甚至休克，危及生命3疼痛的分类按痛觉冲动的发生部位分为：躯体痛（somaticpain）内脏痛（visceralpain）神经性痛（neuropathicpain）按疼痛感觉分为：急性痛（acutepain，亦称锐痛）：创伤、心肌梗死、癌症的疼痛——镇痛药慢性痛（chronicpain，亦称钝痛）：关节痛、肌肉痛、痛经、头痛——非甾体抗炎镇痛4与疼痛相关的神经递质谷氨酸：被释放后仅局限于该突触间隙内，作用于突触后膜的NMDA受体和AMPA受体，将痛觉信号传递给下一级神经元；其作用的发生和消除均很快，称为快递质（fasttansmitter）。神经肽：P物质（SP）等神经肽被释放后则扩散到一定范围且同时持续影响多个神经元的兴奋性，而使疼痛信号扩散；其作用缓慢而持久，称为慢递质（slowtransmitter）。5疼痛学说

●闸门学说：1965年Melzack和Wall认为刺激皮肤引起疼痛传入脊髓后角神经元（T细胞）,同时触发脊髓后角胶质细胞对传入冲动有抑制作用，在T细胞前就受到控制和调节,其中元髓鞘细（C）纤维的冲动传到T细胞正反馈使闸门开放，冲动上传到中枢引起痛觉反应,有髓鞘粗（A）纤维的冲动通过胶质细胞产生负反馈到T细胞闸门关闭，1982年对该学说又作了修正，强调了心理因素及下行通路的作用。●最近又提出了中枢性致敏学说。

6广义的镇痛药阿片类镇痛药解热镇痛抗炎药局部麻醉药某些抗抑郁药对某些特殊疼痛状态有效的药物7镇痛药（analgesics）

镇痛药：是指作用于中枢神经系统特定部位，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。它激动阿片受体、易产生药物依赖性或成瘾，又称为阿片类镇痛药、或麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药）。8

镇痛药分类根据作用机制：①阿片受体激动药②阿片受体部分激动药③其他镇痛药9第二节阿片受体激动药阿片（opium）

是罂粟可植物罂粟（Papaver

somniferum）果浆汁的干燥物，含20多种生物碱。用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠1806年，提纯吗啡10☆

菲类(吗啡、可待因等)

☆

异喹啉类（罂粟碱等）11

阿片生物碱分类：菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用。12

A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲氧基取代，成为可待因；环A和环C上的羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药，如烯丙吗啡和纳络酮；破坏氧桥及17位无侧链形成阿扑吗啡，失去镇痛作用而产生很强的催吐作用。13体内过程口服给药，首关消除大，生物利用度低皮下和肌肉注射吸收较好1/3与血浆蛋白结合，游离型迅速分布于全身肝脏代谢：主要代谢物吗啡-6-葡萄糖醛酸的生物活性比吗啡强可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低代谢物和原形主要经肾脏，少量经乳汁和胆汁排出14药理作用1.中枢神经系统（1）镇痛作用对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好；对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛；对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛的作用大于神经性疼痛；15（2）镇静、致欣快作用镇静：改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，提高对疼痛的耐受力；欣快症（euphoria）：表现为满足感（contentment）和飘然欲仙（well-being）等。16（3）抑制呼吸治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，频率减慢显著；与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关；抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制——与全麻药和其他中枢抑制药不同；呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。17（4）镇咳直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失；与镇痛和呼吸抑制作用无关。18（5）其他中枢作用缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小；影响（降低）体温：作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点；催吐：兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐；影响内分泌：抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），降低血浆促肾上腺皮质激素（ATCH）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）等的浓度。192.平滑肌（1）胃肠道平滑肌升高胃肠道平滑肌张力、减少其蠕动；通过局部作用以及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘。药理作用202.平滑肌（2）胆道平滑肌治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛；阿托品可部分缓解。（3）其他平滑肌降低子宫张力：延长产妇分娩时程；提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力：引起尿潴留；治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘——可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。213.心血管系统扩张血管，降低外周阻力——直立性低血压；对脑循环影响很小，但其抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高；对心率和节律无明显影响。4.其他对免疫系统有抑制作用；扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红——与促组胺释放有关。22作用机制阿片受体1962年我国学者证明吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质；1973年Snyder及其同事首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据；有多于一种以上的受体类型存在；1993年得到受体分子克隆技术的证实。23阿片受体类型主要有μ、δ、κ三类受体，属于G-蛋白耦联受体。μ受体分为：μ1、μ2亚型；δ受体分为：δ1、δ2亚型；κ受体分为：κ1、κ2、κ3亚型；第四种受体——σ受体是否存在有争论。吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快以及依赖性等主要由μ受体介导。24阿片受体Opioidreceptors各亚型间具有60%的同源性G-蛋白偶联受体

阿片受体OpioidreceptorsExtracellularCytoplasmicNH2HOOC25内源性阿片样物质1975年，Hughes和Kosterlitz成功地从脑内分离出甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）和亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin），并证实它们能与吗啡类药物竞争受体且具有吗啡样药理作用；发现β-内啡肽（β-endorphin）、强啡肽A和B（dynorphinA、B）以及内吗啡肽I和II（endomorphinI、II）等20多种，统称为内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides）。261994年Bunzow和Mollereau两个实验室同时克隆出阿片受体样受体（opioidreceptor-likereceptor，ORL-R），又称孤儿阿片受体（orphanopioidreceptor）；1995年Meunier和Reinscheid所在的实验室分别克隆出内源性配体，能选择性激活孤儿受体，称孤啡肽（orphaninFQ）。27内源性阿片肽和阿片受体组成镇痛系统痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、P物质等递质而将痛觉冲动传向中枢；内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白耦联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。28§阿片受体分布①与疼痛有关的部位：脊髓罗氏胶质区、丘脑内侧、第三脑室、中脑导水管周围灰质；②产生欣快（成瘾）的部位：中脑边缘系统、蓝斑核；③产生缩瞳：中脑被盖前核；④产生呼吸抑制、镇咳：孤束核；⑤与胃肠活动有关：脑干极后区、孤束核、迷走神经背核，及胃肠道平滑肌阿片受体。29临床应用1.镇痛用于各种原因的疼痛，如严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛；内脏平滑肌痉挛引起的疼痛，如胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品；心肌梗死性心前区剧痛——镇痛、镇静和扩血管，能缓解疼痛、减轻焦虑和减轻心脏负担。302.心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。应用强心苷、氨茶碱、吸氧外，加静注吗啡。可迅速缓解患者气促和窒息感，促进肺水肿的吸收。作用机制：吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪；降低呼吸中枢对CO2的敏感性减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解呼吸由浅快变深慢。313.止泻用于急、慢性消耗性腹泻，如伴有细菌感染，应同时服用抗生素；使推进性胃肠蠕动减慢。32不良反应1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。偶见烦躁不安等情绪改变。332.耐受性及依赖性长期反复应用，机体易产生耐受性（tolerance）和药物依赖性（drugdependence）。耐受性：指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效；药物依赖性：指当本类药物被人们反复使用后，使用者将对它们产生瘾癖的特性。342.耐受性及依赖性身体依赖性（physicaldependence）：指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感，如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，称为戒断综合征（withdrawalsyndrome或abstinencesyndrome）。精神依赖性（psychologicaldependence）：指药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。35成瘾者有一种内在的强迫感（渴求，craving），它驱使用药者不顾一切不断地寻觅和使用该药（“强迫性用药”，compulsivedruguse），以达到享受用药带来的欣快感和避免停药所致戒断症状的目的。由此导致药物滥用（drugabuse），带来极大的社会危害。“远离毒品，关爱未来”36青少年如何防止吸毒（1）接受毒品基本知识和禁毒法律法规教育，了解毒品的危害，懂得“吸毒一口，掉入虎口”的道理；（2）树立正确的人生观，不盲目追求享受，寻求刺激，赶时髦；（3）不听信毒品能治病，毒品能解脱烦恼和痛苦，毒品能给人带来快乐等各种花言巧语；（4）不结交有吸毒、贩毒行为的人。如发现亲朋好友中有吸、贩毒行为的人，一定要劝阻，二要远离，三要报告公安机关；（5）不进歌舞厅，决不吸食摇头丸、K粉等兴奋剂；（6）即使自己在不知情的情况下，被引诱、欺骗吸毒一次，也要珍惜自己的生命，不再吸第二次，更不要吸第三次。2023年2月5日中枢神经系统药理学（二）38可能原因：

1.受体下调2.受体磷酸化

3.受体下陷4.G蛋白脱偶联

5.阿片受体去敏感6.激活腺苷酸环化酶上调

7.孤啡肽生成增加对抗阿片类药物作用成瘾的治疗替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。393.急性中毒原因：用量过大表现：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔）、血压下降、严重缺氧、紫绀、尿潴留、体温下降，甚至呼吸麻痹；抢救：人工呼吸，给氧，静注纳洛酮治疗40禁忌证禁用于分娩止痛：能通过胎盘进入胎儿体内，以及对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程；禁用于哺乳妇女止痛：可经乳汁分泌；支气管哮喘及肺心病患者：抑制呼吸抑制咳嗽反射及释放组胺可致支气管收缩；颅脑损伤所致颅内压增高的患者：升高颅内压；肝功能严重减退者、新生儿和婴儿。41

可待因（甲基吗啡）口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高；肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡；镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4；对呼吸中枢抑制较轻，无明显镇静作用；用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛；无明显便秘尿潴留及直立性低血压等副作用；欣快和成瘾性也低于吗啡。42人工合成镇痛药

哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin)体内过程口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率60%，半衰期3小时；经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有明显中枢兴奋作用，两者以结合形式经肾排泄。43

药理作用与吗啡基本相同，镇痛作用弱于吗啡，镇静、呼吸抑制、致欣快和扩血管作用与吗啡相当。1.中枢神经系统

1)镇痛效力约为吗啡的1/7~1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短；2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应；443)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性4)兴奋延脑催吐化学感受区恶心呕吐5)增加前庭器官的敏感性眩晕452.平滑肌提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动；因作用时间短—不引起便秘引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡；大剂量收缩支气管平滑肌；有轻微兴奋子宫作用，但对妊娠末期子宫正常收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不延长产程。463.心血管系统

1)体位性低血压扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射促进组胺释放

2)抑制呼吸CO2

积蓄脑血管扩张颅内压增高

47临床应用1.镇痛对各种疼痛有效；内脏绞痛患者需合用解痉药（阿托品)；用于产妇分娩止痛，能通过胎盘，产妇临产前2-4小时内不宜使用，因为新生儿对哌替啶抑制呼吸极为敏感；镇痛作用、成瘾性弱于吗啡，几乎取代了吗啡。482.心源性哮喘镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧，间接减轻心脏的工作量；抑制中枢对CO2敏感性呼吸由浅快变深慢；扩血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷，有利于水肿的消除。3.麻醉前给药及人工冬眠麻醉前给予哌替啶，能使病人安静，消除术前紧张和恐惧，减少麻醉药用量及缩短诱导期；与氯丙嗪、异丙嗪组成—冬眠合剂49

不良反应1.恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。

——中毒解救合用抗惊厥药2.久用可产生耐受性和依赖性。50

禁忌证禁用于哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。51药物相互作用曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥；氯丙嗪、异丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。52美沙酮（methadone）镇痛作用与吗啡相当；口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性。53镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似；欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻；临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗54芬太尼(fentanyl)激动μ受体，镇痛作用是吗啡的100倍，15分钟起效，维持2小时可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）55用于各种疼痛与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。静脉注射过速易呼吸抑制禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿芬太尼(fentanyl)56二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国生产的强镇痛药镇痛作用强于吗啡用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）小剂量间断用药不易产生耐药性用于哌替啶、吗啡镇痛无效时57第三节阿片受体部分激动药部分激动药的特点：1.小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛等作用；2.当剂量加大或与激动药合用时，又可拮抗受体；3.某些药物对某型受体起激动作用，而对另一受体则起拮抗作用，本类药物又称阿片受体混合型激动-拮抗药（mixedagonists/antagonists）；4.本类药物以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但是有拟精神副作用。58喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)为κ受体激动剂和μ受体阻断剂用于各种慢性疼痛，为非限制性镇痛药拮抗μ受体——成瘾性小59体内过程：口服给药吸收良好。口服首过消除显著，半衰期4-5小时；肌注0.25-1小时达峰值；肝代肾排，代谢速率个体差异较大；镇痛效果个体差异明显。60药理作用：喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强；大剂量60-90mg，可产生烦躁、焦虑、梦魇、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮可对抗。61心血管系统作用不同于吗啡大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高；冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加。提高血浆中去甲肾上腺素水平拮抗μ受体——成瘾性小62镇静、眩晕、嗜睡、出汗、轻微头痛；大剂量可引起血压升高、心率增快、思维障碍；还可引起焦虑、幻觉等；纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性。不良反应63丁丙诺啡为μ受体部分激动药：

激动μ受体和κ受体拮抗δ受体64曲马朵（tramadol）阿片受体激动药，镇痛作用强度和喷他佐辛相似；口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时；用于中重度急慢性疼痛及外科手术；不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等，可成瘾。第四节其他镇痛药65

布桂嗪（bucinnazine,强痛定fortanodyn,AP-273）镇痛作用为吗啡的1/3；多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外 伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼 痛。不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。可成瘾。66

延胡索乙素（tetrahydropalmatine)罗通定（rotundine）中药延胡索中提取的生物碱镇痛：与脑内阿片受体及前列腺素系统无关。能阻断脑内多巴胺受体，增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽释放。用于慢性持续性钝痛。镇静、安定：用于失眠症

三阶梯止痛疗法目的：全世界范围内“使癌症病人不痛,并提高其生活质量”原则：1、口服给药。简便、无创、便于患者长期用药，对大多数疼痛患者都适用。2、按时给药。注意：是“按时”给药，而不是疼痛时才给药。3、按三阶梯原则给药。按患者疼痛的轻、中、重不同程度，给予不同阶梯的药物。4、用药个体化。用药剂量要根据患者个体情况确定，以无痛为目的，不应对药量限制过严而导致用药不足。5、严密观察患者用药后的变化，及时处理各类药物的副作用，观察评定药物疗效，及时调整药物剂量。2023年2月5日中枢神经系统药理学（二）

三阶梯止痛疗法定义:癌症的三阶梯止痛法，是一种根据患者的疼痛程度不同而分别使用不同等级止痛药物为治疗原则的止痛方法。方法：（一）使用三阶梯止痛法的前提是要学会癌痛等级的评估。要把患者的癌痛分为轻、中、重三级，最常用的方法就是使用