睾丸肿瘤诊断治疗指南

睾丸肿瘤诊断治疗指南名目一、流行病学与病因学二、睾丸肿瘤的分类三、睾丸肿瘤的分期四、诊断五、Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗七、睾丸生殖细胞肿瘤随访八、睾丸非生殖细胞肿瘤九、其他问题一、流行病学与病因学睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%～1.5%5%。其发病率在不同地区具有明显的差异，最高的是斯堪的纳维亚地区(丹麦和挪威)、瑞士、德国和西兰，10倍。在以色列，犹太人至少比非犹太人的发病率高8倍。20世纪以来，全球发病率有渐渐增加的趋势，尤其在一些西方国家，每年以1%～2%40年来，在全世界的范围内睾丸肿瘤发病率上升超过了120年来，25%，加拿大睾丸肿瘤发病率甚至上升了50%左右。2023年，美国7920例发病例，其中95%为精原细胞瘤。在西方，每年每10万男性中有3～6个发1/101%～2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%～9%1993～19970.5/10万，上海地区1978～19890.8/1019881.1/101%～2%。90%～95%15～35岁男性最常见的实体肿瘤。有隐睾或睾丸未降、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、多乳症以及雌12号染色体短臂异位有关，P53基因的转变也与睾丸肿瘤的发生具有相关性。近年来，睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从近年来，睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从206060%～65%90年月的90%化疗方案的正确选择，以及放射治疗的进展。二、睾丸肿瘤的分类有关睾丸肿瘤的分类标准很多，依据目前临床应用状况，推举使用改进的2023年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准〔表1〕。表1 2023年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准11．生殖细胞肿瘤曲细精管内生殖细胞肿瘤精原细胞瘤(包括伴有合体滋养细胞层细胞者)精母细胞型精原细胞瘤(留意精母细胞型精原细胞瘤伴有肉瘤样成分)胚胎癌卵黄囊瘤(内胚窦瘤)绒毛膜上皮癌畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分)一种以上组织类型肿瘤(混合型)—说明各种成分百分比2．性索/性腺间质肿瘤间质细胞瘤恶性间质细胞瘤支持细胞瘤——富含脂质型(lipid-richvariant)——硬化型——大细胞钙化型恶性支持细胞肿瘤颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤——成人型——幼年型泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤其他性索/性腺间质肿瘤——未完全分化型——混合型包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)3．其他非特异性间质肿瘤卵巢上皮类型肿瘤集合管和睾丸网肿瘤非特异间质肿瘤(良性和恶性)三、睾丸肿瘤的分期三、睾丸肿瘤的分期推举国际抗癌联盟(UICC)2023年公布的分期标准〔表2〕。对于原发灶分期使用在原发病CT、MRI以及胸部X线检查结果进展推断。表2 TNM分期(UICC,2023年,第6版)原发肿瘤(T)：pTx原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx)pT0无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕)pTis曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌)pT1肿瘤局限于睾丸和附睾，不伴有血管/淋巴管浸润，可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵害pT2肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有血管/淋巴管浸润，或者肿瘤通过睾丸白膜侵害鞘膜pT3肿瘤侵害精索，有或没有血管/淋巴管浸润pT4肿瘤侵害阴囊，有或没有血管/淋巴管浸润临床区域淋巴结(N)：Nx 区域淋巴结转移状况无法评价N0 没有区域淋巴结转移N1 转移淋巴结最大径线≤2cmN2 转移淋巴结最大径线＞2cm，但≤5cmN3 转移淋巴结＞5cm病理区域淋巴结(PN)：pNx区域淋巴结转移状况无法评价pN0没有区域淋巴结转移pN1转移淋巴结数≤5个，且最大径线≤2cmpN2 单个转移淋巴结，最大径线＞2cm，但≤5cm5个以上≤5cm的阳性淋巴结；或者存在集中到淋巴结外的证据pN3 转移淋巴结＞5cm远处转移(M)：Mx 远处转移状况无法评价M0 无远处转移M1 远处转移M1a 区域外淋巴结或者肺转移M1b 其他部位转移分期0分期0Ⅰ标pTis任何pTN0准M0S0N0M0SxⅠapT1N0M0S0ⅠbpT2-4N0M0S0ⅠsⅡ任何pT任何pTN0N1-3M0S1-3M0SxS0-1S0-1M0M1S0-1SxM1aS0-1Ⅲb任何pTN1-3M0S2血清肿瘤标志物(S)：Sx 无法评价标志物S0 标志物水平不高S1 ng/mlHCG＜5000IU/LLDH1.5倍S2 AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或LDH1.5～10倍S3 ng/mlHCG＞50000IU/LLDH10倍AFP=甲胎蛋白，HCG=人绒毛膜促性腺激素，LDH=乳酸脱氢酶为了临床应用便利，AJCC依据以上标准制定了简化分期〔表3〕。表3 睾丸肿瘤的简化分期Ⅱa任何pTN1M0Ⅱb任何pTN2M0Ⅱc任何pTN3Ⅲ任何pT任何NⅢa任何pT任何N任何任何pT任何NM1aS2Ⅲc任何pTN1-3M0S3任何pT任何NM1aS3任何pT任何NM1b任何S公平有关，同时与所承受的治疗方法亲热相关。1997年，国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。推举参考此标准进展预后的推断(4)。表4 国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统分组分组预后良好非精原细胞瘤睾丸或腹膜后原发；精原细胞瘤任何部位原发；且无肺外器官转移；且无肺外器官转移；AFP＜1000ng/ml，HCG＜5000IU/LAFP正常；LDH1.5倍；HCGLDH可以为任意值；睾丸或腹膜后原发；预后中等任何部位原发；且无肺外器官转移；且肺外器官转移；且有以下之一者：AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或AFP正常；LDH1.5～10倍；HCGLDH可以为任意值；纵隔原发；或肺外器官转移；预后不良无AFP＞10000ng/ml；HCG＞50000IU/L；LDH10倍；注：该分期系统用于转移性睾丸肿瘤，包括非精原细胞瘤和局部精原细胞瘤四、诊断(一)病症和体征睾丸肿瘤好发于15～35岁，一般表现为患侧阴囊内无痛性肿块，也有30%～40%患者消灭阴囊钝痛或者下腹坠胀不适。10%左右患者消灭远处转移的相关表现，如颈部肿块，咳嗽或呼吸困难等呼吸系统病症，食欲减退、恶心、呕吐和消化道出血等胃肠功能特别，腰背痛和骨痛，外周神经系统特别以及单侧或双侧的下肢水肿等。7%的睾丸肿瘤患者还会消灭男性女乳症(gynaecomastia)，尤其是非精原细胞瘤。少数患者以男性不育就诊或因外伤后随访而意外觉察。有些睾丸肿瘤患者为偶然觉察10%患者由于表现为睾丸附睾炎病症而延误诊断，因此，对于可疑病例应进展B超检查。体格检查方面除检查双侧阴囊了解肿块特点以及对侧睾丸外，还要进展全身状况检查，以便觉察可能存在的远处转移。(二)影像学检查点，还可以了解对侧睾丸状况，敏感性几乎为100%。对于睾丸内不能触及肿块，而腹膜后或脏器上有肿块以及AFP/HCGB超除了解睾丸状况外者利用超声检查监测对侧睾丸也是格外有必要的。胸部X线检查是最根本的放射学检查，也是睾丸肿瘤的常规检查之一，可以觉察1cm以上的肺部转移灶，因此，对睾丸肿瘤肺部转移的诊断有很大价值。腹部和盆腔CT目前被认为是腹膜后淋巴结转移的最正确检查方法2cm的淋巴结。正常睾丸组织的MRI影像在T1和T2加权上为均质信号，肿瘤组织在T2加权上表现为低信号，其对睾丸肿瘤诊断的敏感性为100%，特异性为95-100%，但其较高的检查费用限制了它在临床中的应用。也有报道MRI对区分精原细胞瘤和非精原细胞瘤有肯定作用，但还没有得MRI对腹膜后淋巴结转移的检测总体上来讲并不优于CT很大程度上限制了其在睾丸肿瘤转移方面的常规应用。PET(positronemissiontomography)作为一种高检查手段在睾丸肿瘤腹膜后淋巴结转移方面CT相比并没有显示出优势所在(三)血清肿瘤标志物检查〔-fetoprotein,AF人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)和乳酸脱氢酶(lacticaciddehydrogenase,LDH)，其中LDH主要用于转移性睾丸肿瘤患者的检查。AFP是一种单链糖蛋白，分子量75～7天，胚胎时期由卵黄囊细胞和肝脏50%～70%的睾丸非精原细胞瘤患者血清AFPAFP100%上升，70%50%畸胎癌患者血清AFP的血清AFP一般是正常的。因此，一旦纯精原细胞瘤AFP上升，则意味着极有可能该肿瘤中含有胚胎癌等非精原细胞成分。HCG3.824～36小时。正常胚胎发育中HCG由胚胎滋养层组织分泌，睾丸发生肿瘤时HCG由肿瘤合体滋养层细胞产生，因此，睾丸肿瘤患者HCG浓度明显上升时应高度疑心有绒癌或含有绒癌成分的可能。非精原细胞瘤HCG40%～60%100%上升。40%～60%10%～30%的精原细胞瘤也因含有合体滋养层细胞而导致HCG上升。LDH是一种特异性不高的血清肿瘤标志物，与肿瘤体积相关，在80%进展性睾丸肿瘤中上升。也有人认为纯精原细胞瘤能够分泌胎盘碱性磷酸酶(placentalalkalinephosphatase,PALP)PALP上升者可达36%～100%10%～60%。PALP对精原细胞瘤的分期也有肯定参考价30%59%。此外，还有人觉察γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl-transpeptidase,GGTP)细胞遗传学和分子水平的肿瘤标志物目前仍处在试验争论阶段。90%，AFP上升者占50%～70%，HCG40%～60%。精原细胞瘤消灭血清肿瘤标志物上升者为30%左右。因此，血清肿瘤标志物在睾丸肿瘤诊断中具有重要价值外存在睾丸肿瘤的可能。(四)腹股沟探查及根治性睾丸切除术(inguinalexplorationandradicalorchiectomy)诊者在内环口处分别精索切除睾丸对于转移患者也可以在关心化疗病情稳定后进展上述根治性睾丸切除术。目前也有一些保存睾丸组织手术的报道瘤患者，假设睾酮水平正常并且肿瘤体积小于睾丸的30%可考虑行保存睾丸组织手术，但是该种状况消灭睾丸原位癌(TIN,testicularintraepithelialneoplasia,又称carcinomainsituofthetestis)82%，因此，可考虑延缓放射治疗留睾丸组织的手术肯定要与患者和家属充分沟通虽然经阴囊睾丸穿刺活检在远处转移和生存率方面和根治性睾丸切除术相比没有显著性差异，但是局部复发率明显上升，因此，经阴囊的睾丸穿刺活检始终不被大家所认可。推举意见：病症与体征对于伴有和不伴有局部和全身病症的睾丸肿瘤患者均应进展局部和全身相关部位体格检查。影像学检查睾丸肿瘤患者常规行B超、胸部X线、腹部/盆腔CT检查，疑心有转移患者进展相应部位的CT检查。有条件地区必要时也可承受MRI和PET检查。血清肿瘤标志物睾丸肿瘤患者常规行血清AFP、HCG检查。对于考虑有转移的患者进展LDH检查。PALP可以作为精原细胞瘤检测的一个参考指标。根治性睾丸切除术睾丸生殖细胞肿瘤患者均应行腹股沟探查及根治性睾丸切除术患者在行腹股沟探查术时可进展术中冰冻活检沟通后在严格适应证下进展，且目前尚处于探究阶段。经阴囊活检一般不予以推举。五、Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗(一)Ⅰ期精原细胞瘤的治疗依据最睾丸肿瘤分期标准，约有15%～20％Ⅰ期精原细胞瘤病人存在腹膜后亚临床转移性病灶，行根治性睾丸切除术后肿瘤仍有可能复发。复发中位数约12个月，也有在术后5年以上消灭复发者。严密监测据报道，在有阅历的医学中心，Ⅰ期精原细胞瘤患者经严密监测，其肿瘤特异性生存率可达97%~100%精原细胞瘤随访局部。关心性放疗性放疗作为Ⅰ期精原细胞瘤的标准治疗方案的中等剂量(20～24Gy)照耀，即可把肿瘤复发率降至1%～3发病灶首先发生在照耀野之外(膈上淋巴结或是肺内)。不推举预防性纵隔照耀。放疗应在术后1旁照耀野为：上起T11上缘，下至L5下缘，野宽9～10cm。右侧睾丸肿瘤的照耀野参照人体中线，左右对称。左侧睾丸肿瘤的照耀野向左移1cm。髂腹股沟区照耀野为：上缘与主动2cm10cm2cm。主动脉旁照耀野以中平面计算深度量，髂腹股沟区照耀野以前后径1/3计算深度量，每次照耀量可1.8Gy3～4周内完成全部剂量。肠炎、慢性胃炎、生精抑制及不育、心血管毒性和放射野内继发恶性肿瘤(白血病或肺、膀胱、胃肠道等部位肿瘤)等，以上副作用和放25Gy样可以取得抱负无瘤生存率，但是毒性更小，同时也可以防止精子计数下降。关心化疗铂关心化疗(浓度-时间曲线下面积，AUC＝7)与关心性放疗相比，在肿瘤复发率、复发时间4关心化疗也是一种合理的选择。计算方法：单剂量卡铂剂量=7×(肾小球滤过率[GFR，ml/min]+25)mg1~3%，但是仍旧缺乏更多的循证医学证据。联合放疗和化疗对于Ⅰ期精原细胞瘤在根治性睾丸切除术后不推举马上进展联合放疗和化疗。腹膜后淋巴结清扫术(retroperitoneallymphnodedissection,RPLND) 在一项针对Ⅰ期精原细胞瘤行关心放疗与RPLND的前瞻性非随机比照争论觉察，RPLND作为初次治疗的肿瘤复发率可达9.5％。因此，这种治疗不被推举。推举意见：1．Ⅰ期精原细胞瘤在行根治性睾丸切除术后推举进展主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(20～24Gy)关心放疗，不推举预防性纵隔照耀。2．单周期卡铂关心化疗(AUC=7)相比关心放疗亦是合理的选择。3．对于随访依从性好、有相应经济力量的Ⅰ期精原细胞瘤患者，假设患者同意，可在根治性睾丸切除术后进展严密监测。(二)Ⅰ期非精原细胞瘤的治疗临床Ⅰ期非精原细胞瘤(non-seminomagermcelltumor，NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤(adjuvantchemotherapy)或监测(surveillance)。原发肿瘤的治疗〔1)根治性睾丸切除术：一般应尽早实施，手术前后应检测血清肿瘤标志物。根治性睾丸除睾丸。如阴囊壁有浸润，应连同浸润部位一并切除，不提倡经阴囊手术检查后，依据其病理类型及临床分期打算下一步治疗方案。〔2)保存器官手术(organ-preservingsurgery)：即睾丸局部切除术。双侧同时或先后发生的睾丸肿瘤和孤立睾丸的肿瘤，如睾酮分泌水平正常且肿瘤体积小于睾丸体积的30%，可考虑该术式。但是曲细精管内生殖细胞肿瘤(TIN)发生率可高达82%，因此术后需行关心放射留神切除局部睾丸组织，完整切除睾丸肿瘤。腹膜后淋巴结清扫术对临床Ⅰ期的NSGCT患者行RPLND可以对肿瘤进展更加准确的病理分期。有争论说明临床Ⅰ期的NSGCT30%存在腹膜后淋巴结转移(病理分期Ⅱ期)。如术后证明存在腹膜后转移淋巴结，则应关心化疗，或在其复发时再化疗。如无转移淋巴结(病理分期Ⅰ期)，一般无需进一步治疗，但值得留意的是有资料显示大约10%的病理Ⅰ期患者存在远处转移。RPLND2cm平开后腹膜至盲肠下方转向屈氏韧带，显露腹膜后组织并行双侧腹膜后淋巴结清扫术。RPLND是属于创伤性较大的手术，虽然手术死亡率较低，但术中、术后并发症较多。可发胰瘘、应激性溃疡、切口感染或裂开等并发症。传统的RPLND(nerve-sparingretroperitoneallymphnodedissection,NS-RPLND)，承受该术式肿瘤复发率与传统术式相仿，而逆行射精、阳痿或不育等并发症的发生率大大降低。NS-RPLND承受标准腹部正中切口，术中剥离并留意保护肠系膜下神经节四周和沿主动功能。关心化疗目前多承受以顺铂(Cisplatin,DDP)