常见抗真菌药物的特点

常见抗真菌药物的特点第一页，共二十八页，2022年，8月28日真菌之美白念隐球菌曲霉菌毛霉菌第二页，共二十八页，2022年，8月28日罂粟虽美，万恶所归

毒蕈尤丽，害人之器第三页，共二十八页，2022年，8月28日常用抗深部真菌感染药物种类抗真菌药物

棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净多烯类两性霉素B及其脂质体三唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑第四页，共二十八页，2022年，8月28日各种抗真菌药物的抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐药）S光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隐球菌SSSSRR组织胞浆菌SRSSRR烟曲霉SRSSSS黄曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR镰刀菌sRRSRR足放线菌RRRSRR肺孢子菌----??第五页，共二十八页，2022年，8月28日抗真菌药物对念珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐药；S-DD剂量依赖性敏感a偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌IDSA指南解读ClinicalInfectiousDiseases2009;48:512第六页，共二十八页，2022年，8月28日几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100第七页，共二十八页，2022年，8月28日氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素B†敏感率(%)‡PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.第八页，共二十八页，2022年，8月28日MIC90(g/mL)所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.第九页，共二十八页，2022年，8月28日侵袭性曲霉菌病全球对照研究HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P

=0.02*研究的天数71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的绝对生存益处第十页，共二十八页，2022年，8月28日常用抗深部真菌感染药物种类抗真菌药物

作用位点观念棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，因此安全性良好多烯类两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳上述观点是否正确？第十一页，共二十八页，2022年，8月28日棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净第十二页，共二十八页，2022年，8月28日卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)-D-葡聚糖合成酶人体内不含ß(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。第十三页，共二十八页，2022年，8月28日两性霉素B的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。第十四页，共二十八页，2022年，8月28日伏立康唑的作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体内不含14-α-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。第十五页，共二十八页，2022年，8月28日抗真菌药物

作用位点结论卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性第十六页，共二十八页，2022年，8月28日作用机制与抗真菌活性抗真菌作用位点与抗真菌活性

为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？

第十七页，共二十八页，2022年，8月28日卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000第十八页，共二十八页，2022年，8月28日卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1361.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23第十九页，共二十八页，2022年，8月28日321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬净(µg/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法第二十页，共二十八页，2022年，8月28日卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象第二十一页，共二十八页，2022年，8月28日化学结构与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性

为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？

第二十二页，共二十八页，2022年，8月28日*三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性伏立康唑独特的化学结构

伏立康唑王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期123氟康唑第二十三页，共二十八页，2022年，8月28日伏立康唑、伊曲康唑的化学结构

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)三唑环：抗真菌作用关键部位卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展

，临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期第二十四页，共二十八页，2022年，8月28日第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+++++++++黄曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-镰刀菌属±++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌-±-±在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性第二十五页，共二十八页，2022年，8月28日第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类，而棘白菌素类对