固体制剂车间验证重点

固体制剂车间验证重点2015年固体制剂车间验证重点概述第一部分、

验证文件类第二部分、操作规程类第三部分、批生产记录第四部分、现场第一部分、

验证文件类1.质量风险管理文件1.1.工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。1.1.1.验证的参数是否基于风险项目点。1.1.2.物料存放、运转是否具有防混淆措施。1.1.3.固体制剂应对物料粒度、制粒参数、终混参数、压片压力速度、内包热合温度等进行风评。1.1.4.相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。1.1.5.中间产品分析方法是否经过确认，特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。1.1.6.产品批量与设备的适应性评估。1.1.7.风险评估中应包括以前的偏差。第一部分、

验证文件类1.2.设备验证的风险管理。1.2.1.设备验证应按URS、DQ、IQ、OQ、PQ进行。1.2.2.设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。1.2.3.设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。1.3.清洁验证的共线生产风险评估。1.3.1.明确共线生产品种。1.3.2.共线风险采取的措施。1.3.3.除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。1.3.4.相应的验证方案。第一部分、

验证文件类2.工艺验证文件2.1.工艺验证的目的应明确。2.2.工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。2.3.仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。2.4.检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。2.5.相应的工艺规程、SOP均应修订完成。2.6.对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。2.7.相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。2.8.相应的检验操作规程应均制定完毕。第一部分、

验证文件类2.9.工艺验证中取样计划应明确，取样量、取样点应明确。特别是终混取样过程应具有可操作性。取样工具应具备。2.10.取样后样品的存放方式、存放地点、存放记录均应明确。2.11.验证方案与验证报告的一致性。2.12.验证报告中原始数据收集情况检查。2.13.验证数据与方案中设定参数对比检查，同时对比工艺规程、SOP、批记录三者一致性。2.14.验证过程中是否存在与方案有偏离的过程，未达到验证要求的数据是如何处理的。2.15.对验证方案的培训是如何进行的，检查培训记录或提问验证过程一些细节问题。第一部分、

验证文件类2.16.工艺验证过程中应注意以下方面：2.16.1.处方的一致性，法规符合性。2.16.2.外加辅料是如何计算的。2.16.3.包衣材料是如何计算的。2.16.4.粘合剂的计算方式，特别是乙醇浓度计算。2.16.5.有没有单件鉴别取样、检测。2.16.6.粉碎目数的控制、检测方式。2.16.7.称量过程的复核手段，不应存在差错风险。2.16.8.称量数据的记录，最好有即时打印功能。2.16.9.称量前后物料的存放、保管如何控制。第一部分、

验证文件类2.16.10.湿法制粒过程中一次制粒量与生产设备的容量的确认。2.16.11.湿法制粒粘合剂的温度，是常温还是固定温度。2.16.12.烘房干燥厚度控制，时间控制，温度控制。2.16.13.流化床干燥过程的进风量、进风温度、物料温度、干燥时间，终点水分控制。2.16.14.全部干燥过程的水分应跟踪记录，最后一次水分应多点取样，证明一致性。2.16.15.湿整粒与干整粒过程孔径与速度的控制。2.16.16.终混时间与转速应明确规定。2.16.17.终混过程的梯度取样，取样点应多点分布，最不易混合点应明确，并作为取样点。2.16.18.考察终混均匀性（含量、水分、性状），其中颗粒特性的检测，如：粒度分布、松密度、紧密度、休止角。2.16.19.根据松密度确认批量与设备的相适应性。2.16.20.含量均匀度的标准设定，应适当不能过松。第一部分、

验证文件类2.16.21.压片机、充填机的模具与在工艺规程中明确规定，如压片用多少毫米冲头，胶囊充填用几号模具。2.16.22.压片过程中应有检测金属粒子的能力，金检机检测能力应每班确认。2.16.23.压片与充填的速度应明确规定，同时应验证压片压力与速度范围和两者之间的交叉关系，验证范围的合理性。每个阶段所压出的产品应检测溶出度、硬度或脆碎度等项目。2.16.24.压片、充填过程对每个冲头稳定性验证的取样应有方法，应连续至少取一个压片周期的素片检测重量差异。2.16.25.包衣过程包衣液的配制后应有存放时间规定。第一部分、

验证文件类2.16.26.包衣过程包衣锅转速、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动泵转速、筒内压力、包衣时间均应有明确的规定。2.16.27.内包装过程中应验证热合温度、上加热板温度、下加热板温度、压缩空气压力、冲裁速度。2.16.28.内包必须要确认密封性，通过密封性检测仪确认。2.16.29.首件复核过程的控制。2.16.30.验证应经过培训。第一部分、

验证文件类（设备验证）1.3.设备验证文件1.3.1.设备验证应按四个阶段开展。1.3.2.设备资料应齐全，其中包括设备合格证、说明书、URS、验收记录、操作规程、维护规程等。1.3.3.设备验证应基于风险评估的基础之上，设备验证的项目与风险评估相一致。1.3.4.粉碎设备的粉碎方式与产品能否相适应，如热敏物质应用气流粉碎方式；粉碎设备的除尘方式应能保证粉尘尽可能受到控制。1.3.5.粉碎的加料方式与除尘罩应相适应。1.3.6.粉碎机应注意排风、除尘相关的评估，是否存在倒灌风险。建议厂房最低压差点监测与外界压差，以防厂房相对大气压负压。第一部分、

验证文件类（设备验证）1.3.7.称量设备（称量室）的自净能力应在验证文件中体现。（同时注意同一时间段内称量区里只能有一种物料）1.3.8.称量设备的流向测试应符合要求。1.3.9.称量设备的过滤单元的管理，初始压差的情况，应根据压差定期更换或使用时间定期更换，应注意初始风速与压差的关系，设定初始压差时应最好明确风速。1.3.10.湿法制粒中，主药与辅药加入方式或顺序应有明确规定，特别是主药含量小的产品。1.3.11.湿法制粒应验证制粒终点的判断方式。1.3.12.湿法机的保护气、冷却水可能与药品接触，是否存在风险。1.3.13.整粒机可能产生的金属粒子风险评估确认。1.3.14.烘箱干燥的均匀性验证必须要确认，水分均匀性确认。第一部分、

验证文件类（设备验证）1.3.15.烘箱温度分布应进行确认，温度显示与实际应一致，温度控制方式。1.3.16.流化床的水分均匀确认、抖袋材质的确认。1.3.17.流化床温度控制、进风量控制、空气过滤器管理（过滤器型号、压差、更换记录、现场标识）。1.3.18.终混机转速的确认（显示转速与实际转速应一致），设备计时确认。1.3.19.终混机安全保护措施。1.3.20.终混产量与设备相适应性。1.3.21.终混机转速与实际转速一致性确认。第一部分、

验证文件类（设备验证）1.3.22.压片、充填机速度确认、装量差异的控制手段。1.3.23.应对压片或颗粒灌装前进行金属粒子检测机检测能力的确认。1.3.24.包衣机的锅内负压、转速、进风温度、片床温度、进风量控制及空气过滤器管理。1.3.25.内包装的密封性检测手段。1.3.26.验证应经过培训。第一部分、

验证文件类（清洁验证）1.4.清洁验证文件1.4.1.清洁验证文件，应基于清洁验证评价及设备共线风险评估的基础之上。1.4.2.验证文件中应明确验证原因，验证目的。1.4.3.验证前应明确大清场与小清场关系。1.4.4.清洁规程中应明确清洁方式，清洁溶剂，清洁评价方法。1.4.5.清洁验证取样点应为最难清洁部位。1.4.6.清洁验证中应对不同材质的产品的取样回收率进行确认，应请化验室协助验证。1.4.7.取样点的编号应具有唯一性。1.4.8.残留限度检测方法应经过确认。（分析方法与取样方法均应需要确认。）1.4.9.清洁验证需要做待清场周期验证，设备清洁存放周期验证。1.4.10.验证应经过培训。第一部分、

验证文件类1.5.

中间产品贮存期验证1.5.1.主要验证目的是确认中间产品储存时间。1.5.2.取样的中间产品存放方式应与大生产存放方式一样。1.5.3.主要考察微生物、中间产品水分及正常检查指标。1.6.工作服清洁验证1.6.1.验证工作服清洁后存放时间、存放方式、运转方式、清洗周期。1.7.传递窗自净效果验证1.7.1.验证传递窗自净效果，确认风淋时间。第二部分、

操作规程类2.1.岗位类操作规程分为设备操作规程、设备维护规程、岗位操作规程（设备清洁规程可包含在岗位操作规程中）2.2.车间内部应有公用操作规程，确保公司未详细规定的操作在车间内部有明确规定，如车间物品的编号，公司未有明确规定，但是车间应有规程规定。2.3.对于每个岗位的多个操作规程之间的参数统一应作为一项检查重点。如设备操作规程中规定温度范围，岗位操作规程中应为同样的范围。2.4.规程规定的操作要求，应有记录，记录应与规程规定的频次一致。2.5.清洁规程中应明确规定清洁后的物品应干燥存放。第二部分、

操作规程类2.6.清洁后的管道两端应用洁净塑料袋扎口存放。2.7.操作人员或管理人员对规程规定内容应熟悉，能明确表达出来。2.8.最全面的应将所有物品制定管理规程。2.9.规程、记录、现场、人员回答应一致，四位一体的概念。2.10.规程的制定应能符合实际情况，应能实施。不能出现逻辑错误。2.11.规程制定后或变更后应得到培训，有相应培训记录。2.12.现场规程及记录应是最新版本。第三部分、批生产记录3.1.批记录的制定应参照制定好的工艺规程，要保证相关参数与工艺规程一致与岗位操作SOP一致。3.2.产品生产操作的全过程均应在批记录中体现。3.3.所有生产过程中收集的数据均应记录在批生产记录（包括批包装记录）中。3.4.所有的检测数据，以设备自动打印为优先。并应将打印记录附在批记录中。3.5.对于热敏打印的凭条应减少使用，如附记录应复印后，原件、复印件一并附入。3.6.批记录印刷、保管、领用、发放均应受控。第四部分、生产现场4.1.原辅料暂存间4.1.1.原辅料应上锁管理4.1.2.原辅料存放间温度应受控，最好湿度也受控。4.1.3.原辅料帐物卡要一致。4.1.4.原辅料的包装应为原包装，如没有原包装，应确保有相应标签及相关要求的内容如批号、名称等。4.1.5.原辅料物料不能直接放在地方。4.1.6.物料要分类存放，液体原辅料与固体原辅料最好分开存放。4.1.7.存放间的卫生要符合要求。第四部分、生产现场4.2.一般区洁具间4.2.1.洁具应标识存放。4.2.2.洁具与现场用途应相适应。4.2.3.洁具间上水、下水应有标识。第四部分、生产现场4.3.

物流通道4.3.1.一般区物流道与人流道应分开。4.3.2.原辅包材进入最好与成品区分开。4.3.3.一般区物流道进出处应有防虫、防老鼠措施。4.3.4.一般区物流道最少应有两道门，能互锁。4.3.5.一般区物流道如有可能应安装摄像头。4.3.6.一般区物流道应上锁或从外面不能打开。4.3.7.进入洁净区的物流道应能互锁。4.3.8.物料进入洁净区应受控，有净化措施。4.3.9.进入洁净区的物流应有明确指示或物理间隔，保证人员不能从外界进入。4.3.10.洁净区缓冲间应有互锁装置。第四部分、生产现场4.4.

人流通道4.4.1.应有外来人员指导。4.4.2.应有消防逃生图。4.4.3.应有外来人员物品存放柜。4.4.4.人员净化设施如洗手池、水龙头数量应足够。4.4.5.人员进入洁净区应受控，有明确的规程规定人员净化程序。4.4.6.人流通道应有人员净化更衣指导图。4.4.7.更鞋处应有明确的物理隔离措施。4.4.8.洁净区更衣室应有明确的使用前与使用后工作服的存放区。4.4.9.手消毒时间应明确可行。4.4.10.人员应能清楚洗手步骤。第四部分、生产现场4.5.

粉碎4.5.1.粉碎现场应有防止噪声的防护用品。4.5.2.除尘装置应有效，布局合理。4.5.3.粉碎上料最好用真空上料。4.6.

称量4.6.1.称量现场应只存在一种物料。4.6.2.台秤有校验合格证书，日常有监测程序，砝码对应该台秤的原始值应明确，台秤应水平。4.6.3.物料标签应牢靠，不应有脱落的风险，否则会造成物料混淆，最好用全贴式标签。4.6.4.称量时应区分工器具，

起始物料应单独使用称量器具。第四部分、生产现场4.6.5.称量最好在称量棚中进行，如果没有应有相应的捕尘措施。4.6.6.称量棚应有过滤器更换标识，初始压差。如果能标明初始压差时的风速最佳。4.6.7.称量过程应有摄像监控。4.6.8.称量棚应有明确的风速规定。4.6.9.称量棚应有流形测试标明安全区与非安全区。4.6.10.称量好的物料，同一批应存放在同一区域，并有标识。第四部分、生产现场4.7.

制粒4.7.1.制粒现场所用到的压缩空气应经过过滤，有过滤器更换卡。4.7.2.制粒现场应有捕尘措施。4.7.3.制粒投料前应有复核过程。4.7.4.涉及有机溶剂作为粘合剂的制粒应在防爆区进行。4.7.5.制粒终点控制方式应明确，是凭经验、固定时间、还是按扭矩电流作为终点。4.7.6.制粒设备内部、底部的卫生应作为重点检查。第四部分、生产现场4.7.7.注意制粒间与外界相连的线管、水管、气管的密封性。4.7.8.粘合剂的温度应有明确规定，是常温还是在某一温度范围内，现场操作人员应明确。4.7.9.现场操作人员应知道主药与辅药加入顺序。4.7.10.制粒相应的其它参数，是干混合时间、制粒搅拌时间、切碎时间是人为控制还是程序控制，应有明确，应记载。4.7.11.湿整粒所用的筛网的管理，筛网目数，筛网断裂检查应有措施。第四部分、生产现场4.8.

干燥4.8.1.烘箱干燥与流化床干燥均应保证与物料接触的空气是洁净的，从外界进风的应保证三级过滤分别为G4、F9、H13级别。从洁净区进风的应有高效过滤器H13。4.8.2.现场应有过滤器更换卡，应标明初始值与风速关系。4.8.3.烘箱应有明确的清洁方式，特别是布风板、换热器、烘箱顶部的清洁方法。4.8.4.烘箱与流化床的温度探头应经过校验，烘箱应做过温度分布验证。4.8.5.烘盘应无卷边，无卫生死角。第四部分、生产现场4.8.6.流化床干燥所用的过滤袋应单品种专用。4.8.7.流化床的排风应有止回装置或有中效过滤袋并有管理规程。4.8.8.应检查流化床进风口的卫生状况、清洁方法，此处为难清洁部位。4.8.9.产品水分的检测方法，水分仪的检测方式应一致。4.8.10.烘箱与流化床的防爆要求与产品要求相适应。4.8.11.流化床的在线清洗，操作人员能熟练掌握。现场应有相关的流程图指导操作人员进行在线清洗操作。第四部分、生产现场4.9.

终混4.9.1.混合的物料体积应为混合容积的1/3-2/3。4.9.2.混合时间应明确，混合转速应明确。4.9.3.混合时桶的密封性应良好，不应出现物料泄漏现场。4.9.4.现场应有安全控制措施。防止混合桶在旋转时人到现场受到伤害。4.9.5.现场的管线应与外界密封，压差应合格，如有可能应有与外界的压差表。4.9.6.如果现场下料的方式应有防止粉尘扩散的措施。4.9.7.终混桶的清洁方法，现场操作人员应明确。4.9.8.外加辅料的加入方式，加入控制应明确。第四部分、生产现场4.10.

压片4.10.1.操作人员应明确了解片重范围与计算方式，片重调节方法。4.10.2.压片现场应有金属检测装置，金检机应有挑战性检测手段。4.10.3.压片所用的压缩空气应过滤。4.10.4.压片间与外界的管线应密封良好。4.10.5.压片过程的上料建议用真空上料，可解决粉尘扩散。4.10.6.压片过程的不合格应有明确存放地点。4.10.7.压片过程中检测的产品不应回收。4.10.8.压片过程使用的检测仪器应经过校验，天平应放置在天平台上，应水平，天平应日常监测。4.10.9.压片间的压差应与洁净走廊呈负压。4.10.10.压片机所用的模具应有管理规程，模具应放置在食用级别的油中保存，应有台账和进出库使用记录。4.10.11.模具应上锁管理。第四部分、生产现场4.11.

包衣4.11.1.包衣间应设计为防爆型，所有的电器应防爆。4.11.2.包衣间进风系统应有三级过滤，不应从洁净区取风，初效不应在洁净区更换。4.11.3.包衣所用的压缩空气应过滤。4.11.4.包衣机顶部的卫生与包衣锅轮毂外的卫生应作为检查重点。4.11.5.包衣机排风除尘应进行确认，确保粉尘得到控制。4.11.6.排风系统应有防止倒灌的措施。4.11.7.包衣液的配制应有专门场所，包衣液配制后存放时间应控制。第四部分、生产现场4.12.

胶囊充填4.12.1.胶囊充填间应与洁净走廊呈负压。4.12.2.胶囊充填所用的压缩空气应经过过滤。4.12.3.胶囊充填间的除尘系统应与操作间分开，除尘管道不应对操作间的环境形成干扰。4.12.4.胶囊壳存放间应有温湿度控制，胶囊充填最好有单独的湿度控制措施。4.12.5.胶囊充填过程颗粒加料方式最好用真空上料，可避免粉尘扩散。4.12.6.胶囊充填过程应有吹空套装置，生产过程液体石蜡应在控制规程中明确规定，并与申报处方一致。第四部分、生产现场4.12.7.胶囊充填过程装量控制方式是手工还是自动。从生产线上取出的胶囊不应回收。作为不合格品管理。4.