复方丹参滴丸对冠心病的多靶点治

1复方丹参滴丸对冠心病的多靶点治疗作用天津天士力医药营销集团有限公司2冠心病是一种古老的疾病1972年，长沙马王堆汉墓出土女尸辛追是西汉长沙国丞相利苍的妻子，死于公元前186年，时年约50岁。是世界上首次发现的古代湿尸，出土后震惊世界。对辛追的尸体进行解剖分析之后，除发现这位贵妇人患有冠心病、动脉粥样硬化、胆石症、肠道寄生虫、血吸虫病等多种疾病。

3复方丹参滴丸发展

1994年FDD作为用于冠心病、心绞痛药物上市销售1997年以药品身份第一个通过美国FDA-IND申请1999年被列入国家973基础研究项目2003年指纹图谱应用示范研究列为国家“十五”攻关课题、国家973计划项目在34个国家完成注册，在15个国家以药品身份销售，成为国际性的产品预计2009年底完成在美国的FDAⅡ期临床研究，实现中成药的历史性突破4药效学毒理实验证明

复方丹参滴丸安全无毒性急性毒性实验证实产品无毒性（1992年）

-------天津药物研究院/天津市新药安全评价研究中心致突变毒理实验证实产品无毒性（01年3月—01年9月）

---北京军事医学科学院毒物药物研究所/国家北京新药安全评价研究中心

冰片毒理学及三致实验证实无毒性（2002年）

------天津中医药大学中医药研究中心长期毒性实验证实产品无毒性（07年1月—08年2月）

------天津药物研究院/天津市新药安全评价研究中心

5滴丸的剂型优势滴丸制剂属于固态分子分散体系，药物呈分子状态分散，其能达到最快地溶出速率，克服了传统中药起效速度慢的不足。在质量控制方面，采用了高效液相色谱法测定复方丹参滴丸中丹酚酸类和三七总皂甙的含量，用气相色谱法测定冰片的含量，从而有效地控制了药品的质量。6素丸和薄膜衣丸的崩解时间仅为5分钟左右，分别低于素丸、薄膜衣规格的药典标准6倍、12倍；低于片剂6倍；并可以舌下含服，发挥作用快。疗效比本药片剂提高一倍以上，而且剂量减少，基本没有胃肠道的刺激症状；滴丸与普通片剂相比优势7冰片为常用中药，使用超过1000多年的历史1995年德国药申局将冰片列入到了德国常用植物药范围，明确规定用于食欲不振、消化不良、胃肠痉挛性疼痛及胃肠胀气比利时法律规定香樟都按食品在市场上销售，作为民间传统药的植物制品使用如芬兰出售冰片制剂作为OTC药治疗冠心病心绞痛中国国内大约有60余种中成药含有冰片冰片概况8冰片药理作用扩张冠脉，增加冠脉血流量镇痛作用延长中枢神经系统缺氧时间抗炎、抗菌、抗病毒促进药物透过血脑屏障9冰片口服给药，经肠粘膜吸收迅速，给药5分钟后即可透过血脑屏障，肾脏排泄迅速；单次静脉给药，分布半衰期为2.8分钟，进入人体后很快分布到器官和组织；消除半衰期为5.3小时，24小时后在肝、肾中的蓄积量仅占总检测量的12%和9.6%，肝肾蓄积中毒的可能性很小；冰片药代动力学研究复方丹参滴丸中冰片含量：0.5mg/丸，15mg/日药典规定冰片常规用量：150－300mg/日国内市场上含冰片中成药冰片量对比结语：复方丹参滴丸中冰片含量显著低于常规用法，在该方中起‘引经上行’作用，常规服用无蓄积、无毒性冰片相关研究品名含量/每片或每丸每日量中冰片含量安宫牛黄丸80mg160mg-240mg苏合香丸100mg200mg-300mg复方丹参片8mg72mg复方丹参滴丸0.5mg15mg11复方丹参滴丸对冠心病的多靶点药理作用12具有多靶点心脏保护作用的现代中药复方丹参滴丸对心肌的保护保护心肌细胞

抑制钙离子超载，改善心肌能量代谢，对缺血心肌有保护作用改善心肌耗氧

在不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量，缩小缺血区面积14复方丹参滴丸对稳定性心绞痛临床有效性及安全性回顾性研究15

20个随机试验研究结果分析表明FDD能显著缓解心绞痛症状(0R=2.68[2.03，3.55],p<0.00001)19个试验研究结果分析FDD能显著改善缺血型心电图（0R=1.89[1.542.30],p<0.0001）张敏州,等.复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析.中西医结合心脑血管病杂志.2004，2（6）：311-314复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛Meta分析16主要涉及以下药理作用：扩张冠状动脉，降低血管阻力改善血液流变学指标，具有降低血小板聚集性降低心肌的收缩活性和耗氧量保护缺氧心肌细胞的超微结构张敏州,等.复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析.中西医结合心脑血管病杂志.2004，2（6）：311-31417

复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛可以：显著改善胸痛症状；减少心绞痛发作；改善缺血性心电图；并兼有降低血脂和改善血流变的作用，长期服用无明显耐药性及不良反应；尤其适用于不能耐受消心痛的病人。Meta分析结论张敏州,等.复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析.中西医结合心脑血管病杂志.2004，2（6）：311-31418复方丹参滴丸治疗冠心病的Meta分析98篇文章符合纳入标准，对其中10篇Jadad评分质量相对较高的文章进行系统评价，结果显示复方丹参滴丸能缓解冠心病心绞痛的发作，改善缺血心电图，降低胆固醇、甘油三酯，未发现明显副作用。结论根据本系统评价，复方丹参滴丸治疗冠心病，缓解心绞痛有效。张敏洲张俭中国新药杂志2009年第6期19复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛Meta分析34篇文献均为随机对照试验，其中治疗例数1915例，经Meta分析合并后结果显示,复方丹参滴丸用药组在减少心绞痛发作次数、改善缺血性心电图和不良反应方面均优于对照组。证据表明复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛有效,安全性较高。复方丹参滴丸组只有几例轻微胃肠道反应，与对照组相比复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，均可耐受。孙瑞元，实用药物与临床2007年第10卷第6期【研究机构】：皖南医学院弋矶山医院安徽省药物临床评价中心20复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛

随机对照试验的系统评价1996-2002年间发表的17篇文献，2152个病例均为随机对照试验，根据Cochrane系统评价，复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛，其心绞痛症状疗效和心电图改善优于硝酸酯制剂，且不良反应少，耐受性好。13个研究中复方丹参滴丸组共901例有19例出现不良反应，发生率为2．1％，主要表现为胃部不适，均可自行缓解，无病例退出或中止试验；消心痛组802例中有238例出现不同程度的不良反应，发生率为29．7％，主要表现为面红、头晕头胀痛等不适，多数能耐受，有1个试验报道有5例患者因不能耐受而退出。王蕾中国中西医结合杂志2004年6月第24卷第6期四川大学华西医院/国际循证医学中心注册项目(SR0202)21项目复方丹参片复方丹参滴丸补充说明国家药典标准性状检查；冰片鉴别；丹参酮ⅡA、三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、Rg1鉴别；丹参酮ⅡA及丹酚酸B含量；性状检查；冰片鉴别；丹参素钠、三七皂苷R1鉴别；丹参素含量；FDD拥有企业内控质量标准，远远高于国家标准。并与国际天然植物药质量控制标准接轨。有效成分的控制丹参酮ⅡA及丹酚酸B的含量丹参素等8种丹参有效成分；三七皂苷R1等13种三七有效成分；以上均以指纹图谱技术控制各有效成分含量的稳定性药物动力学研究证实，丹参酮及丹酚酸B的口服生物利用度极低。产品竞争优势——复方丹参片22项目复方丹参片复方丹参滴丸补充说明剂型片剂。丹参提取物与三七粉混合，加辅料压片，包糖衣或薄膜衣滴丸剂。丹参与三七中的各有效成分以分子状态均匀分散于基质中，成丸后包薄膜衣药物的吸收及生物利用度受以下情况的影响：1、溶出，包括崩解、解聚、溶解和扩散等过程；2、药物呈分子状态与胃肠道生物膜接触；3、经胃肠道吸收的药物，随血流通过门静脉进入肝脏，通过首次肝脏转化，而使部分药物失活，即“首过效应”。FDD的剂型特点更利于药物的吸收和提高生物利用度，所以总体日服剂量小于片剂。不同厂家生产的片剂，溶散时限各不相同，有的可相差1倍以上FDD每粒仅为27mg，粒小使其具有较大的体表面积便于溶出起效时间口服30分钟后崩解，起效在30分钟以后可舌下含服，3~8分钟起效FDD舌下含服，药物直接入血，可避免“首过效应”，进一步提高生物利用度，使其具有速效、高效的特点。副作用冰片的日服剂量72mg胃肠道刺激较常见冰片的日服剂量30mg副作用少，长期服用安全国家973项目的课题研究证实，复方丹参方中冰片量过大并不能增加组方的作用，且增加副作用，FDD中的冰片剂量比较合理。产品竞争优势——复方丹参片23项目复方丹参片复方丹参滴丸补充说明全程指纹图谱控制技术原料产地不确定拥有GAP标准的药材种植基地，丹参—陕西商洛；三七—云南文山对国内130余种丹参多批次的品质鉴定，确定现在的药源基地。并从源头控制重金属及农药残留等问题，保证了多组分有效成分含量的稳定性。中药提取采用传统工艺中药提取采用GEP规范标准GEP有效解决了药材所含有的毒性成分、重金属及农药残留等问题的纯化处理。生产流程采用传统工艺整线DCS（全流程在线自动控制）FDD的整体生产系统采用在线数字化自动控制技术，即确保了各有效成分含量的稳定，又及时剔除掉不合格品。均以国家药典规定检验成品成品采用指纹图谱技术测定：丹参成分相似度96%以上、三七成分相似度90%以上FDD实现了复合成分的天然植物药的质量控制技术达到国际水平。得到欧美等国家专业机构的认可。重金属、农药残留、黄曲霉药典标准通过2005年版中国药典、英国药典、欧洲药典等标准。黄曲霉检验通过国际通用标准为FDD进入国际药品销售市场，奠定坚实基础。在临床研究方面的国家科技攻关项目无如：国家“十五”科技攻关项目：FDD对初诊2型糖尿病人动脉内中膜厚度的影响（入选病例599例）研究表明FDD能够显著抑制了2型糖尿病人动脉内中膜厚度的增加。产品竞争优势——复方丹参片24项目通心络胶囊复方丹参滴丸补充说明国家药典标准性状检查；人参皂苷Rb1；人参皂苷Re；芍药苷；冰片性状检查；冰片鉴别；丹参素钠、三七皂苷R1鉴别；丹参素含量；FDD拥有企业内控质量标准，远远高于国家标准。并与国际天然植物药质量控制标准接轨。有效成分的控制芍药苷不得少于0.77mg

丹参素等8种丹参有效成分；三七皂苷R1等13种三七有效成分；以上均以指纹图谱技术控制各有效成分含量的稳定性虫类药大多是脂溶性成分，不容易通过胃肠道吸收并发挥药理作用产品竞争优势——通心络胶囊25项目通心络胶囊复方丹参滴丸补充说明剂型硬胶囊。水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、乳香、水蛭等原粉加檀香、降香挥发油细粉灌装滴丸剂。丹参与三七中的各有效成分以分子状态均匀分散于基质中，成丸后包薄膜衣药物的吸收及生物利用度受以下情况的影响：1、溶出，包括崩解、解聚、溶解和扩散等过程；2、药物呈分子状态与胃肠道生物膜接触；3、经胃肠道吸收的药物，随血流通过门静脉进入肝脏，通过首次肝脏转化，而使部分药物失活，即“首过效应”。FDD的剂型特点更利于药物的吸收和提高生物利用度。每粒装0.38g；无溶散时限检查FDD每粒仅为27mg，粒小使其具有较大的体表面积便于溶出起效时间口服30分钟后崩解，起效在30分钟以后可舌下含服，3~8分钟起效FDD舌下含服，药物直接入血，可避免“首过效应”，进一步提高生物利用度，使其具有速效、高效的特点。副作用冰片、水蛭、土鳖虫，蜈蚣、乳香等胃肠道刺激较常见冰片的日服剂量15mg副作用少，长期服用安全对于缺血性心脏病患者来讲不宜长期服用，容易引起不良反应产品竞争优势——通心络胶囊26项目通心络胶囊复方丹参滴丸（FDD）补充说明全程指纹图谱控制技术原料产地不确定拥有GAP标准的药材种植基地，丹参—陕西商洛；三七—云南文山对国内130余种丹参多批次的品质鉴定，确定现在的药源基地。并从源头控制重金属及农药残留等问题，保证了多组分有效成分含量的稳定性。中药提取采用传统工艺中药提取采用GEP规范标准GEP有效解决了药材所含有的毒性成分、重金属及农药残留等问题的纯化处理。超微粉技术整线DCS（全流程在线自动控制）FDD的整体生产系统采用在线数字化自动控制技术，即确保了各有效成分含量的稳定，又及时剔除掉不合格品。均以国家药典规定检验成品成品采用指纹图谱技术测定：丹参成分相似度96%以上、三七成分相似度90%以上FDD实现了复合成分的天然植物药的质量控制技术达到国际水平。得到欧美等国家专业机构的认可。重金属、农药残留、黄曲霉药典标准通过2005年版中国药典、英国药典、欧洲药典等标准。黄曲霉检验通过国际通用标准为FDD进入国际药品销售市场，奠定坚实基础。在临床研究方面的国家科技攻关项目“十五”科研项目如：国家973、国家“十五”、“十一五”科技攻关项目：FDD对初诊2型糖尿病人动脉内中膜厚度的影响（入选病例599例）研究表明FDD能够显著抑制了2型糖尿病人动脉内中膜厚度的增加。产品竞争优势——通心络胶囊27项目麝香保心丸复方丹参滴丸补充说明国家药典标准性状检查；脂蟾毒、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、麝香酮、肉桂酸、去氧胆酸、冰片

性状检查；冰片鉴别；丹参素钠、三七皂苷R1鉴别；丹参素含量；FDD拥有企业内控质量标准，远远高于国家标准。并与国际天然植物药质量控制标准接轨。有效成分的控制脂蟾毒配基（C24H32O4）和华蟾酥毒基（C26H34O6）的总量计，不得少于18μg

丹参素等8种丹参有效成分；三七皂苷R1等13种三七有效成分；以上均以指纹图谱技术控制各有效成分含量的稳定性----------------------------产品竞争优势——麝香保心丸28项目麝香保心丸复方丹参滴丸补充说明剂型褐色水丸。麝香，人参提取物，人工牛黄，肉桂，蟾酥，冰片等6味研粉加苏合香白酒适量泛丸滴丸剂。丹参与三七中的各有效成分以分子状态均匀分散于基质中，成丸后包薄膜衣药物的吸收及生物利用度受以下情况的影响：1、溶出，包括崩解、解聚、溶解和扩散等过程；2、药物呈分子状态与胃肠道生物膜接触；3、经胃肠道吸收的药物，随血流通过门静脉进入肝脏，通过首次肝脏转化，而使部分药物失活，即“首过效应”。每丸重22.5mg；有溶散时限及丸重差异检查FDD每粒仅为27mg，粒小使其具有较大的体表面积便于溶出起效时间口服15分钟后崩解可舌下含服，3~8分钟起效FDD舌下含服，药物直接入血，可避免“首过效应”，进一步提高生物利用度，使其具有速效、高效的特点。副作用冰片、麝香、蟾蜍等胃肠道刺激较常见、有麻舌感；冰片的日服剂量15mg，副作用少，长期服用安全麝香中的冰片含量与滴丸中相近，但是麝香、蟾蜍长期服用容易引起上腹部胀痛。产品竞争优势——麝香保心丸29项目麝香保心丸复方丹参滴丸（FDD）补充说明全程指纹图谱控制技术原料产地不确定拥有GAP标准的药材种植基地，丹参—陕西商洛；三七—云南文山对国内130余种丹参多批次的品质鉴定，确定现在的药源基地。并从源头控制重金属及农药残留等问题，保证了多组分有效成分含量的稳定性。中药提取采用传统工艺中药提取采用GEP规范标准GEP有效解决了药材所含有的毒性成分、重金属及农药残留等问题的纯化处理。普通技术整线DCS（全流程在线自动控制）FDD的整体生产系统采用在线数字化自动控制技术，即确保了各有效成分含量的稳定，又及时剔除掉不合格品。均以国家药典规定检验成品成品采用指纹图谱技术测定：丹参成分相似度96%以上、三七成分相似度90%以上FDD实现了复合成分的天然植物药的质量控制技术达到国际水平。得到欧美等国家专业机构的认可。重金属、农药残留、黄曲霉药典标准通过2005年版中国药典、英国药典、欧洲药典等标准。黄曲霉检验通过国际通用标准为FDD进入国际药品销售市场，奠定坚实基础。在临床研究方面的国家科技攻关项目-------如：国家973、国家“十五”、“十一五”科技攻关项目：FDD对初诊2型糖尿病人动脉内中膜厚度的影响（入选病例599例）研究表明FDD能够显著抑制了2型糖尿病人动脉内中膜厚度的增加。产品竞争优势——麝香保心丸30项目冠心丹参系列复方丹参滴丸补充说明国家药典标准片剂：为糖衣片、无定量检测项目；胶囊：有定量性状检查；冰片鉴别；丹参素钠、三七皂苷R1鉴别；丹参素含量；FDD拥有企业内控质量标准，远远高于国家标准。并与国际天然植物药质量控制标准接轨。有效成分的控制片剂：丹参、降香定性检测；胶囊：丹参以丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，不得少于0.30mg丹参素等8种丹参有效成分；三七皂苷R1等13种三七有效成分；以上均以指纹图谱技术控制各有效成分含量的稳定性药物动力学研究证实，丹参酮及丹酚酸B的口服生物利用度极低。产品竞争优势——冠心丹参片（胶囊）、滴丸31项目冠心丹参系列复方丹参滴丸补充说明剂型硬胶囊或糖衣片。丹参、三七原粉加降香挥发油压片或装入胶囊滴丸剂。丹参与三七中的各有效成分以分子状态均匀分散于基质中，成丸后包薄膜衣药物的吸收及生物利用度受以下情况的影响：1、溶出，包括崩解、解聚、溶解和扩散等过程；2、药物呈分子状态与胃肠道生物膜接触；3、经胃肠道吸收的药物，随血流通过门静脉进入肝脏，通过首次肝脏转化，而使部分药物失活，即“首过效应”。胶囊剂每粒0.3g，片剂无规格；无溶散时限及丸重差异检查FDD每粒仅为27mg