复杂性腹腔感染-研究

复杂性腹腔感染cIAI—301、306研究组泰阁替加环素治疗复杂腹腔感染有效性和安全性：临床研究综合分析301和306研究研究背景与目的背景：腹腔感染多由混合感染所致，包括需氧菌、兼性及专性厌氧菌初始经验性选择适当抗菌药物治疗复杂腹腔感染(cIAI)尤为重要近年来细菌耐药现象发展迅速，临床需要新的治疗策略目的：对比替加环素单药与亚胺培南-西司他丁治疗cIAI患者的安全性和有效性1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究试验设计研究自2002年11月-2004年5月在不同国家进行1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301研究在美国、加拿大、欧洲、拉丁美洲、印度和亚洲的17个国家96个中心进行306研究在欧洲、南美洲和亚洲的27个国家94个中心进行欧洲亚洲南美洲加拿大非洲301和306研究研究方案研究目的：对比替加环素单药与亚胺培南-西司他丁治疗cIAI成人患者的疗效和安全性研究设计：双盲，随机，对照、多中心、III期研究首剂替加环素100mgIV；50mgIVq12h1658病人按1:1随机分组亚胺培南-西司他丁500mgIVq6h*治疗：5-14天*亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率主要治疗终点：ME人群和m-mITT人群受试者在进行治愈评估时(治疗结束后12-42天)所呈现的临床反应率1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究入选标准本研究的人群入选标准：年龄≥18岁且需外科手术治疗cIAI的男性和女性患者复杂性腹腔内感染包括下列状况：术后接受标准抗菌治疗(即至少48h但不超过5天的抗生素)的情况下出现的腹腔内脓肿(包括肝和脾)合并穿孔和/或阑尾周围脓肿的阑尾炎合并脓肿形成或粪便污染的憩室炎穿孔有穿孔、积脓或坏疽迹象的复杂性胆囊炎症状持续时间超过24h的胃或十二指肠溃疡穿孔化脓性腹膜炎或伴有粪便污染的腹膜炎或伴有脓肿或排粪便污染的小肠或大肠穿孔从感染部位采集用于培养的基线样本之后，患者不能接受>1次抗生素1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究排除标准(1)本研究人群排除标准：如果患者有妨碍应答评估或导致计划疗程有可能无法完成的伴发状况，不能将此类患者纳入研究其他排除原因如下：术前怀疑为自发性腹膜炎、单纯性胆囊炎、无破裂坏疽性胆囊炎、单纯性阑尾炎、急性化脓性胆管炎、胰腺脓肿、坏死胰腺炎引起感染APACHEII评分>30在过去3个月内有过活动期或接受治疗的白血病或全身性恶性肿瘤，或在过去6个月内有过腹部转移性恶性肿瘤已知有AIDS患有任何未受控制的CNS疾病妊娠期或哺乳期女性1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究排除标准(2)本研究人群排除标准：其他排除原因如下：已知或怀疑对任何研究药物或相关化合物的超敏反应接受更昔洛韦伴随治疗急性肝衰竭或慢性肝衰竭发生急性失代偿明显的肾病(即充分补液后计算出的肌酐清除率<41mL/min/1.73m2)中性粒细胞绝对计数<1000个/mm3的中性粒细胞减少症，如果中性粒细胞减少由急性感染导致，则允许其计数低至500个/mm3目前患有已知由对任一研究药物都不敏感的细菌分离株(例如铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌)导致的腹腔内感染需要使筋膜层或深肌层处于开放状态的手术操作，或预期将在手术室内或非手术室内进行的腹腔再探查术术中使用了抗生素冲洗或抗生素腹膜给药(例如冲洗剂或浸有抗生素的海绵)任何原因而需要其他全身性抗菌治疗的患者1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究患者分组情况筛查患者总数n=1759未通过筛查n=101ITT：所有随机分组患者n=1658未接受抗菌药物n=16替加环素=9，I/C=7mITT：至少接受一剂抗菌药物n=1642替加环素=817，I/C=825未符合最低疾病标准n=41替加环素=16，I/C=25ITT：意向治疗mITT：可修正意向治疗；I/C：亚胺培南-西司他丁1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.临床mITTn=1601替加环素=801，I/C=800临床mITTn=1601替加环素=801，I/C=800未符合评估标准n=219替加环素=116，I/C=103无基线分离株n=339替加环素=170，I/C=169临床评估n=1382替加环素=685，I/C=697微生物mITT

n=1262替加环素=631，I/C=631无基线或敏感分离株n=357替加环素=173，I/C=184微生物评估n=1025替加环素=512，I/C=513301和306研究入选患者人群特点(1)特点替加环素(n=631)亚胺培南-西司他丁(n=631)年龄平均值±SD岁

47.1±18.646.8±18.2性别(男性患者比例)401(63.5)393(62.3)人种(患者比例)白人416(65.9)413(65.5)黑人28(4.4)37(5.9)亚裔58(9.2)53(8.4)西班牙裔60(9.5)55(8.7)其他69(10.9)73(11.6)体重平均值±SDKg72.0±15.272.0±16.0肌酐清除率平均值±SDmL/min93.0±32.392.7±30.9疗程平均值±SD天7.7±2.87.7±2.7APACHEII评分平均值6.36.0微生物学mITT人群人口统计学及基线特点1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究入选患者人群特点(2)特点替加环素(n=631)亚胺培南-西司他丁(n=631)腹腔感染诊断(患者比例)

复杂性阑尾炎319(50.6)307(48.7)

复杂性胆囊炎81(12.8)95(15.1)腹腔脓肿68(10.8)58(9.2)

小肠穿孔67(10.6)59(9.4)

复杂性憩室炎39(6.2)49(7.8)

胃/十二指肠穿孔33(5.2)36(5.7)

腹膜炎21(3.3)22(3.5)其他3(0.5)5(0.8)微生物学mITT人群人口统计学及基线医疗特点1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究临床治愈率(%)ME人群CE人群m-

mITT人群泰阁(替加环素)与亚胺培南-西司他丁的临床治愈率相当594/685607/697441/512442/513506/631514/631临床结果95%CI：-0.4%（-4.1%到3.3%）1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.95%CI：0.0%（-4.5%to4.4%）95%CI：-1.3%(-5.8%to3.2%)P＜0.0001非劣效比较301和306研究ME人群的cIAI临床治愈率复杂性阑尾炎复杂性胆囊炎腹腔脓肿肠穿孔复杂性憩室炎胃/十二指肠穿孔腹膜炎其他234263262

70697440355145382951402330324223232525161818202335n=

治愈率(%)N=

1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率95%CI：1.1%(6.8%to4.6%)95%CI：2.5%(6.4%to11.4%)95%CI：0.7%(17.0%to18.8%)95%CI：2.0%(17.0%to21.8%)95%CI：0.4%(22.1%to21.7%)95%CI：0.0%(20.6%to20.6%)95%CI：1.1%(27.4%to23.8%)95%CI：6.7%(56.6%to60.0%)301和306研究ME人群单一/混合感染的cIAI临床治愈率治愈率(%)单一菌种感染多重菌种感染166/180175/194275/332267/31995%CI:2.0%

(-4.3%to8.3%)95%CI:-0.9%(-6.8%to5.1%)1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.泰阁(替加环素)治疗单一或混合致病菌导致的腹腔感染具有较好的临床治愈率P＜0.0001非劣效比较301和306研究微生物学结果微生物结果(%)ME人群中泰阁(替加环素)与亚胺培南-西司他丁的细菌学清除率相当441/512442/51360/51211/5123/51368/513清除持续感染二重感染1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.P＜0.0001非劣效比较95%CI:0.0%(-4.5%to4.4%)301和306研究分离株替加环素亚胺培南/西司他丁患者人数/总人数患者百分比(95％

CI)患者人数/总人数患者百分比(95％

CI)脆弱拟杆菌68/8778.2(68.0–86.3)59/7380.8(69.9–89.1)弗氏柠檬酸杆菌属12/1675.0(47.6–92.7)3/475.0(19.4–99.4)产气荚膜梭菌18/1994.7(74.0–99.9)20/2290.9(70.8–98.9)阴沟肠杆菌14/1687.5(61.7–98.4)16/1794.1(71.3–99.9)粪肠球菌(万古霉素敏感菌株)26/3378.8(61.1–91.0)35/4774.5(59.7–86.1)大肠杆菌280/32586.2(81.9–89.7)296/34087.1(83.0–90.4)产酸克雷伯菌19/2095.0(75.1–99.9)17/1989.5(66.9–98.7)肺炎克雷伯菌46/5288.5(76.6–95.6)54/6090.0(79.5–96.2)微小消化链球菌13/1776.5(50.1–93.2)8/1172.7(39.0–94.0)铜绿假单胞菌33/3984.6(69.5–94.1)31/3686.1(70.5–95.3)金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药3/475.0(19.4–99.4)1/333.3(0.8–90.6)甲氧西林敏感26/2892.9(76.5–99.1)22/2491.7(73.0–99.0)咽峡炎链球菌103/11986.6(ND)60/7975.9(ND)泰阁(替加环素)与亚胺培南-西司他丁对不同致病菌的细菌清除率相当ME人群的细菌清除率1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.ND：未检测到301和306研究不良事件患者百分比(%)P值替加环素(n=817)亚胺培南-西司他丁(n=825)恶心24.4(199)19.0(15