第二章药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学南昌大学抚州医学院药理教研室何欢第一节药物分子的跨膜转运

滤过简单扩散载体转运第二节药物的体内过程

吸收分布代谢排泄第三节房室模型

第四节药物消除动力学

一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系

一次给药的药-时曲线下面积

多次给药的稳态血浆浓度

第六节药物代谢动力学重要参数

半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化

维持量负荷量内容提要掌握：掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。教学基本要求教学基本要求熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)Definition作用部位结合游离组织库游离结合

血浆游离型药物结合型药物代谢物吸收排泄生物转化第一节药物分子的跨膜转运DrugTransport一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散1．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关Ka=

[H+][A][HA]pKa=pH-log

[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pHpH-pKa=log

[A][HA]Ka=

[H+][B

][BH+]pKa-pH=log

[BH+

][B][BH+

][B]10pKa-pH=碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少

★pH↑↓→[A-]↑↓→

★pH↑↓→[BH+]↓↑→

解离度↑↓→脂溶性↓↑

解离度↓↑→脂溶性↑↓

→脂溶扩散↓↑

→脂溶扩散↑↓

HA(弱酸性)B(弱碱性)[A-]

[B]

───＝10pH－pKa

───＝10pH－pKa[HA]

[BH+]

弱酸性或弱碱性药物在相反的酸碱环境下，解离度增加，脂溶性降低，扩散能力降低。

弱酸性或弱碱性药物在相同的酸碱环境下，解离度降低，脂溶性增加，扩散能力增强。某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。2.滤过（Filtration）毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过3．主动转运(Activetransport)

逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：4．易化扩散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体顺浓度梯度，不耗能二、影响药物通过细胞膜的因素

药物解离度，脂溶度体液pH

膜表面积、厚度、浓度差血流量（影响浓度差）药物跨膜转运速度符合Fick定律通透量（分子数/min）

=（C1-C2）×面积×通透系数厚度细胞转运蛋白的量和功能营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。吸收速度影响作用的快慢。吸收程度影响作用的强弱。它们主要取决于药物理化性质、剂型、剂量与给药途径。其中给药途径对药物的吸收影响最大。

最快的是静脉注射，用于急救；最常用的是口服给药第二节药物的体内过程静脉＞吸入＞肌内＞皮下＞舌下＞口服＞皮肤一、吸收(absorption)肌内注射1)口服（peroral，po)

主要转运方式：脂溶扩散

主要部位：小肠上段药物理化性质：脂溶性↑、分子量↓→吸收↑

制剂：溶解度↑崩解度↑释放度↑→吸收↑

（缓释剂，控释剂）

*消化道血流量机体*消化道功能（胃排空，肠蠕动）

*胃肠pH

首过消除（first-passelimination）

影响因素CT缓释剂控释剂首过消除:药物口服后，经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入体循环的药量减少的过程。2）吸入经口、鼻吸入的药物可从肺泡吸收。特点：肺泡面积约200M2、血流丰富、药物吸收快、多。适宜全身和局部用药。3）局部用药最近发现不少药物可经皮肤吸收、并且吸收快、安全。4）舌下和直肠给药（1）舌下吸收：舌下V丰富、吸收迅速、无首过效应，但面积小、不易溶解，仅用于少数脂溶性高的药物。（2）直肠吸收：首过效应小，但吸收慢、且不规则，仅用于少数刺激性大的药物，或不能口服的病人。舌下给药颈内静脉上腔静脉直肠给药直肠下静脉髂总静脉髂内静脉下腔静脉5）皮下注射、肌内注射（1）吸收特点：避免首过效应，给药剂量准确，一般吸收快、作用强。（2）影响因素：溶解度：毛细血管壁间隙较大（6~12um），一般药物均可顺利通过；脂溶性药物主要以扩散方式吸收，非脂溶性大分子药物主要以滤过方式转运。血流：局部组织血流量大吸收快。剂型：药物注射后吸收率与其水溶性有关，不溶性制剂吸收速率下降，作用时间延长。概念：是指药物从血液向C间液或C内液的转运过程。即：药物分布取决于：1、药物与血浆蛋白结合率：二、分布（Distribution）血循环→全身各部位影响药物分布的因素

游离型药物＋血浆蛋白

结合型药物（活化形式）

（贮存形式）

分子小→膜孔扩散↑

分子大→膜孔扩散↓

→分布↑┍药理活性

→分布↓┍无药理性

┕代谢排泄

┕不代谢排泄

┍饱和性┍剂量↑→游离药物↑┥┕血浆白蛋白↓→结合率↓→游离药物↑┕竞争性：竞争性结合→结合率↓→药物置换特点若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：

结合游离单用

99%1%98%2%96%4%合用4、体液的pH和药物的解离度

弱酸性药物（不易）

C内液pH为7.0C外液pH为7.4

弱碱性药物（易）2、器官血流量：一概来说，血流丰富组织分布快。

3、组织细胞结合：亲和力高的组织分布多。5、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、眼屏障。

屏障作用强，组织结构（血-脑组织、血-脑脊液、脑脊液-脑组织）血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier)

屏障作用小，组织结构（母血-胎儿血液）血眼屏障（blood-eyebarrier）

屏障作用组织结构（血-视网膜、血-房水、血-玻璃晶状体）部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。步骤：分两步反应（两相）。三、代谢（metabolism

）PhaseI药物结合药物无活性

活性或药物（亲脂）

（亲水）排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与药物或I期反应的代谢物结合（二）药物代谢酶

1.非专一性酶

肝微粒体混合功能氧化酶系

（细胞色素P-450酶系，肝药酶）特性特异性低：变异性大：饱和性：

药物影响酶诱导剂→肝药酶活性↑

（苯巴比妥，利福平……）酶抑制剂→肝药酶活性↓（氯霉素，异烟肼……）

催化多种药物代谢遗传，年龄，营养，病理活性低，药物肝脏毒害2.专一性酶

胆碱酯酶、单胺氧化酶等。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6四、排泄（Excretionofdrugs）药物/代谢产物（血循环）体外肾脏胆汁,乳汁,汗液,肺肾排泄肾小球滤过肾小管排泄

影响因素药物脂溶性：高排泄↓；低排泄↑尿液pH：肾功能肾小管分泌肾小管重吸收pH↓→弱酸药排泄慢；pH↑→弱酸药排泄快药物(血浆)2.胆汁排泄（excretioninbile）肝脏

主动转运肠道排泄excretion门静脉

胆汁

半衰期延长胆汁药物浓度↑肝-肠循环肝-肠循环3.乳汁排泄（excretioninmilk)

弱碱性药(吗啡,阿托品)哺乳期母亲

乳汁pH低乳腺管药物重吸收

药物浓度↑（乳汁）

效应↑药物反应（婴儿）脂溶性药物(硫喷妥钠）溶解在乳汁↑一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定义：以简化的数学模式图（房室空间）来分析药物在体内的动态变化（分布与消除）。第三节房室模型一室模型：假设条件①将机体视“匀一单元”②均匀分布于血液及组织体内药物总量血浆药浓

分布容积（Ｖd）＝假设条件①中央室（血液、血流丰富组织)②周边室（血流少、缓慢的组织)③药物先分布于中央室，后分布于周边室④药物从中央室消除二室模型：动态特点

①中央—周边室转运可逆分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的交点处达平衡，此后视为一室。②双相一室模型h10203040506070血药浓度（logC）药物吸收机体消除二

室

摸

型血药浓度（logC）h药物吸收中央室（血浆、心、脑、肺、肾等）消除外周室（肌肉、皮肤、脂肪、骨髓）分布消除曲线分布曲线0.51.01.52.02.5

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化。

一级消除动力学

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)第四节药物消除动力学一级动力学消除特点：1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线；纵坐标为对数时呈直线。零级消除动力学特点：

1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。

2.药物的消除是以恒定的剂量消除。

3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。

4.消除速度与C0无关。

5.半衰期不恒定，随C0变化。

6.曲线：普通坐标为直线；纵坐标为对数时呈凸型曲线。时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度

混合消除动力学

某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。米-曼方程式：式子－dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级时间（T）一、一次给药的药-时曲线下面积血药浓度（C）吸收相消除相峰浓度

Cmax持续期潜伏期残留期峰值时间TmaxAUC安全浓度范围最小中毒浓度最小有效浓度第五节体内药物的时量关系AUC：曲线下面积，代表药物吸收的总量。二、多次用药C-T曲线

稳态浓度（steadystateconcentration,Css）

连续给药(约5T1/2)血药浓度按比例增加逐渐达到稳定水平（药物吸收速率与消除速率达动态平衡）。Css-maxCss-minD不变,给药间隔愈短,血药浓度的波动愈大,CSS愈高,但达CSS时间不变.

给药间隔不变,每次D愈大,血药浓度波动愈大,CSS愈高,否则反之,但达CSS时间不变.某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量TimePlasmaDrugConcentrationTimePlasmaDrugConcentration坪值；平均稳态浓度（Css）：

Css=(Cmax+Cmin)/2连续恒速或分次恒量给药时血药浓度先呈锯齿状上升，在５个半衰期后接近坪值（稳态血浓度），并在峰值与谷值间波动。（一）消除半衰期（t1/2）*概念：指血药浓度下降一半所需要的时间。第六节药动学重要参数一级消除动力学T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值

零级消除动力学T1/2=0.5C0/k

因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关，而半衰期随浓度变化而变化。半衰期(halflife,t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间的依据；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)二、清除率（CL）单位时间内，机体能将多少升体液中的药物清除掉。反映肝肾功能 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC三、表观分布容积（Vd）假设血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积，即体内药量与血药浓度之比。Vd＝A／C意义：1、可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量。A=VdC2、可估计药物的分布范围70kg体重，

全身总体液量：42L血浆3L细胞外液14L细胞内液28LVd＝3-5L：主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、保泰松。Vd＝10-20ml:主要分布于细胞外液和血浆，此类药物往往不易通过细胞膜。如溴化物和碘化物等Vd＝40－60ml:可以分布于细胞内、外液。如利福平、安替比林。Vd＝100-200ml:特异性分布，可浓集于某些组织，如硫喷妥钠、131I。Vd＝3L左右Vd＝40L左右Vd＝15L左右Vd＝100-200L药物经任何给药途径给药后，被吸收进入全身血循环内药物的百分率

D为给药剂量，A为进入体循环的药量。四、生物利用度生物利用度：药物制剂（剂型或批号）被吸收利用的程度（AUC）和速度（Tmax，Cmax）。A（进入体循环的药量）

F=————————————×100%D（服药剂量）

血管外给药AUC

=—————————×100%

静注给药AUC

CTivimpo

评价同一种药物不同制剂或给药途径药品的吸收利用程度1.绝对生物利用度

待试品AUC

2.相对生物利用度(f)=——————×100%(同剂型，同途径）标准品AUC

CT标准药品待试药品生物等效性分析

评价同一种药物，相同制剂或给药途径，不同厂家和批号药品的吸收利用程度。轻松一刻1、药物主动转运的特点是：

A、由载体进行，消耗能量B、由载体进行，不消耗能量

C、不消耗能量，无竞争性抑制D、消耗能量，无选择性E、无选择性，有竞争性抑制3、某碱性药物的pKa=9、8，如果增高尿液的pH，则此药在尿中：

A、解离度增高，重吸收减少，排泄加快B、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢C、解离度降低，重吸收减少，排泄加快D、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢E、排泄速度并不改变4、在酸性尿液中弱酸性药物：

A、解离多，再吸收多，排泄慢B、解离少，再吸收多，排泄慢

C、解离多，再吸收多，排泄快D、解离多，再吸收少，排泄快

E、以上都不对

5、吸收是指药物进入：

A、胃肠道过程B、靶器官过程C、血液循环过程

D、细胞内过程E、细胞外液过程6、药物的首关效应可能发生于：

A、舌下给药后

B、吸人给药后C、口服给药后

D、静脉注射后E、皮下给药后

7、大多数药物在胃肠道的吸收属于：

A、有载体参与的主动转运

B、一级动力学被动转运

C、零级动力学被动转运

D、易化扩散转运

E、胞饮的方式转运8、一般说来，吸收速度最快的给药途径是：

A、外用

B、口服C、肌内注射

D、皮下注射E、皮内注射9、药物与血浆蛋白结合：

A、是永久性的B、对药物的主动转运有影响C、是可逆的D、加速药物在体内的分布E、促进药物排泄

10、药物在血浆中与血浆蛋白结合后：

A、药物作用增强

B、药物代谢加快C、药物转运加快

D、药物排泄加快E、暂时失去药理活