第十章 肝生物化学

第十章肝生物化学学习目标第十章肝生物化学知识目标

（一）阐述生物转化的概念和生物转化的特点。（二）概述血清胆红素的代谢过程。（三）归纳比较结合胆红素与未结合胆红素在分子大小、与重氮试剂的反应性、细胞毒性等方面的不同。学习目标第十章肝生物化学能力目标

（一）能根据血清胆红素的类型、浓度，小便颜色，有无胆红素和大便颜色正确判断黄疸类型。（二）能根据胆汁酸的名称说出胆红素的类型（初级、次级、结合、未结合）第一节肝在物质代谢中的作用解剖学特点具有丰富的血窦、含有丰富的细胞器、含有多种酶双重血液供应腹主动脉的分枝肝动脉氧门静脉

营养

双重输出管道

肝静脉代谢降解物

下腔静脉

胆道系统

脂溶性物质及其代谢产物体外

第一节肝在物质代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用

肝脏主要通过糖原的合成与分解、以及糖异生作用来维持血糖浓度的恒定，以确保全身各组织，特别是大脑与红细胞的能量供应主要途径：糖异生、肝糖原的合成与分解糖酵解第一节肝在物质代谢中的作用饱食状态：肝糖原合成↑→过多糖则转化为脂肪空腹状态：肝糖原分解↑→释放出葡萄糖以补充血糖的不足饥饿状态：糖异生为主、脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖第一节肝在物质代谢中的作用二、肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收：分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成：脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂分解：脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输：合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT第一节肝在物质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。第一节肝在物质代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存：是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输：视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化：VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分第一节肝在物质代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活：激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化第一节肝在物质代谢中的作用糖代谢

脂类代谢蛋白质代谢维生素代谢激素代谢低血糖厌油腻及脂肪泻脂肪肝肝性脑病水肿或腹水凝血时间延长及出血倾向出血倾向、夜盲症蜘蛛痣、肝掌肝糖原储存下降，糖异生减弱。分泌胆汁的能力下降或胆汁排出障碍极低密度脂蛋白合成减少肝合成尿素能力下降清蛋白合成减少凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素K、A的吸收、储存与代谢障碍

肝对激素的灭活功能降低第二节肝的生物转化作用一、生物转化作用的定义和特点（一）生物转化的概念非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用第二节肝的生物转化作用非营养性物质是指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质，其来源有三个：

1．体内代谢生成，如：氨基酸分解代谢产生的氨、胺、体内合成的激素、胆色素；

2．肠道吸收的腐败产物，如：胺、酚、吲哚、硫化氢等；

3．由外界进入体内，如：药物、毒物、有机农药、一些食品添加剂等。第二节肝的生物转化作用（二）生物转化的主要场所

肝是主要器官，其次是肾，另外在肺胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。（三）生物转化的意义

对体内的非营养物质进行转化，使其灭活或解毒；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外※

肝的生物转化作用≠解毒作用第二节肝的生物转化作用（四）生物转化的特点

多样性和连续性

即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行

解毒与致毒的双重性

经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）（非那西丁，黄曲霉素）。另外，有的药物如环磷酰胺、大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。第二节肝的生物转化作用二、生物转化反应的主要类型概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。第二节肝的生物转化作用（一）第一相反应——氧化、还原、水解反应氧化1.微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶。催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第二节肝的生物转化作用2.单胺氧化酶系单胺氧化酶(MAO)

存在部位：线粒体内

催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2第二节肝的生物转化作用3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化的反应：

醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸。R-CHO+H2O+NAD+醛脱氢酶R-COOH+NADH+H+第二节肝的生物转化作用

还原反应：

肝细胞中主要的还原酶有两类：偶氮还原酶类和硝基还原酶类。分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。

水解反应：

催化水解反应的酶类主要包括酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中。第二节肝的生物转化作用NO2NO

HNO

HNH2脱氧加氢加氢OCOCH3COOHOHCOOH+CH3-COOH水解酯酶第二节肝的生物转化作用（二）第二相反应——结合反应结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

第二节肝的生物转化作用1、葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶第二节肝的生物转化作用催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)苯酚+UDPGA苯β葡萄糖醛酸苷举例：第二节肝的生物转化作用2.硫酸结合反应硫酸供体：3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸转移酶雌酮＋PAPS雌酮硫酸酯+PAP第二节肝的生物转化作用3.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A第二节肝的生物转化作用4.谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸第二节肝的生物转化作用6.甲基化反应甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺第二节肝的生物转化作用结合基团直接供体酶类酶定位底物类型葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸(UDPGA)葡萄糖醛酸转移酶微粒体酚、吗啡、可卡因硫酸结合3'-磷酸腺苷5'-磷酸硫酸(PAPS)硫酸转移酶胞液醇、酚、芳香胺类、雌酮甲基化S-腺苷蛋氨酸(SAM)甲基转移酶胞液儿茶酚胺、尼克酰胺、组胺乙酰化乙酰辅酶A乙酰基转移酶胞液芳香胺、胺、氨基酸、磺胺药第二节肝的生物转化作用三、影响生物转化作用的因素

生物转化作用经常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内、外各种因素的影响。肝细胞损伤时，生物转化能力低下，药物的灭活速度较低。因此，对肝病病人用药应慎重，并注意选择、掌握剂量，避免加重肝的负担。第三节胆汁与胆汁酸的代谢

一、胆汁

胆汁：是肝细胞分泌而储存在胆囊中的一种金黄色液体。正常人每日平均分泌胆汁300～700ml。通过胆道系统流入胆囊，经总胆管入十二指肠。胆汁的主要有机成分是胆汁酸盐、多种酶类（如脂肪酶、磷脂酶等）、胆色素、磷脂、脂肪、胆固醇、粘蛋白等，其中胆汁酸盐含量最多。

胆汁酸：是由胆固醇在肝内转化而来，正常成人每日约合成1～2g胆固醇，其中约有0.4～0.6g胆固醇可在肝内转化成胆汁酸。第三节胆汁与胆汁酸的代谢类别肝胆汁胆囊胆汁颜色金黄色，清澈透明暗褐色，黏稠不透明密度1.009～1.0311.026～1.040pH7.1～8.55.5～7.7水（%）96～9780～82胆汁酸（%）0.2～2.00.5～10.0胆色素（%）0.05～0.170.2～1.5胆固醇（%）0.05～0.170.2～0.9磷脂（%）0.05～0.080.2～0.5无机盐（%）0.2～0.90.5～1.1蛋白质（%）0.1～0.91.0～4.0正常人肝胆汁与胆囊胆汁的化学组成比较

第三节胆汁与胆汁酸的代谢二、胆汁酸的结构与分类按结构分：①游离型胆汁酸：包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸；②结合型胆汁酸：游离胆酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物，主要有甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸。第三节胆汁与胆汁酸的代谢例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸游离胆汁酸第三节胆汁与胆汁酸的代谢CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH结合胆汁酸第三节胆汁与胆汁酸的代谢初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸：在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。按来源分类：第三节胆汁与胆汁酸的代谢7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸第三节胆汁与胆汁酸的代谢7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸第三节胆汁与胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢(一)初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆固醇7α-羟化胆固醇初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7α-羟化酶第三节胆汁与胆汁酸的代谢胆固醇肝细胞7α-羟胆固醇7α-羟化酶初级游离胆汁酸鹅脱氧胆酸胆酸甘氨酸（结合）牛磺酸（结合）甘氨酸（结合）牛磺酸（结合）甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸初级结合胆汁酸第三节胆汁与胆汁酸的代谢(二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟第三节胆汁与胆汁酸的代谢初级胆汁酸肠道水解初级游离胆汁酸7α-脱羟反应胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸胆汁酸门静脉肝胆汁酸新合成结合型胆汁酸肠道吸收第三节胆汁与胆汁酸的代谢（三）胆汁酸的肠肝循环胆汁酸进入肠道后，约有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。由肠重吸收的胆汁酸（包括初级的和次级的，结合型的和游离型的），经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道，这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。（如图）第三节胆汁与胆汁酸的代谢第三节胆汁与胆汁酸的代谢四、胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值10︰1第四节胆色素代谢胆色素：是铁卟啉化合物的主要分解代谢产物。胆色素包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。其中，除胆素原化合物无色外其余均有一定颜色，故统称为胆色素。胆色素的主要成分是胆红素，呈脂溶性、橙黄色、毒性作用。是胆汁中的主要色素。因此胆色素代谢也称胆红素代谢。第四节胆色素代谢一、胆红素的生成与转运胆红素来源：体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。每天生成250-350mg胆红素。第四节胆色素代谢

肝、脾、骨髓中生成的胆红素成为游离胆红素以通过生物膜，透过血脑屏障与神经核团结合时，易引起胆红素脑病。

未结合胆红素：在单核吞噬细胞系统生成的胆红素进入血液后，主要与血浆清蛋白结合成胆红素-清蛋白复合物而运输。胆红素在血浆中虽与清蛋白结合成复合物，但尚未经肝细胞转化，故称为未结合胆红素或间接胆红素。第四节胆色素代谢运输形式胆红素－清蛋白复合体意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂如磺胺药，抗生素，利尿剂等第四节胆色素代谢二、胆红素在肝中的转变摄取：胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。载体蛋白:Y蛋白、Z蛋白与胆红素形成复合物，并进入滑面内质网。竞争性结合：类固醇激素、四溴酚酞磺酸钠、染料等第四节胆色素代谢转化

部位：滑面内网质

反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）

酶：葡萄糖醛酸基转移酶

产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素第四节胆色素代谢胆红素转运至内质网后，在滑面内质网上，胆红素在葡萄糖醛酸转移酶催化下，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）提供葡萄糖醛酸，与葡萄糖醛酸结合生成胆红素-葡萄糖醛酸酯，称为结合胆红素或直接胆红素。

极性由弱到强，不易通透过生物膜，这样既能起到解毒作用，又有利于胆红素从胆道排泄。第四节胆色素代谢胆红素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP

胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶

葡糖醛酸胆红素的生成第四节胆色素代谢理化性质未结合胆红素结合胆红素其它名称血胆红素、间接胆红素、肝胆红素游离胆红素、肝前胆红素直接胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应间接阳性直接阳性水中溶解度小大经肾由尿排出不能能透过细胞膜的能力及毒性大小两种胆红素理化性质的比较

第四节胆色素代谢三、胆红素在肠中的转变和胆素原的肠肝循环

结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：L-尿胆素，粪胆素，D-尿胆素游离胆红素第四节胆色素代谢

胆素原的肠肝循环：胆素原在肠道形成后，大部分随粪便排出，小部分（10%～20%）的胆素原由肠道重吸收经门静脉回到肝脏，被重吸收的大部分胆素原仍以原形再排至肠道，形成胆素原的肠肝循环。尿三胆：是尿胆红素、尿胆素原和尿胆素的合称。第四节胆色素代谢四、血清胆红素及黄疸凡能引起胆红素生成过多，或使肝细胞对胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症。黄疸：正常人血清中胆红素总量不超过17.1μmol/L（1mg/dl），当某些因素引起血液中的胆红素含量增多，当血清中胆红素浓度超过34.2μmol/L（2mg/dl）时，胆红素扩散入组织，引起巩膜、黏膜及皮肤的黄染的现象称为临床黄疸（显性黄疸）。第四节胆色素代谢隐性黄疸：若血清胆红素浓度超过17.1μmol/L，但未超过34.2μmol/L时，则肉眼观察不到黄染，称为隐性黄疸。第四节胆色素代谢临床上根据黄疸发生的原因将其分为3种类型：1、溶血性黄疸（肝前性黄疸）：各种原因引起红细胞破坏过多，超过肝脏的处理能力，导致血中未结合胆红素增高而引起的黄疸。2、阻塞性黄（肝后性黄疸）：由于各种原因造成胆管阻塞，肝内转化生成的结合胆红素从胆道系统排出困难，结合胆红素返流入血，造成血液中结合胆红素增高而出现的黄疸。第四节胆色素代谢

肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）：由于肝细胞受损，导致肝脏功能减退，一方面肝细胞摄取未结合胆红素的能力降低，不能将未结合胆红素全部转化成结合胆红素，使血中未结合胆红素增多；另一方面已生成的结合胆红素不能顺利排入胆汁，经病变肝细胞区返流入血，使血中结合胆红素也增高。这样导致的黄疸称为肝细胞性黄疸。比较项目正常溶血性黄疸阻塞性黄疸肝细胞性黄疸病因

先天或后天原因引起红细胞破坏过多。

如镰刀状贫血，血型不匹配的输血等各种原因引起的