第十四章 代谢调节

第十四章代谢调节生命是靠代谢的正常运转维持的。生命有限的空间内同时有那麽多复杂的代谢途径在运转，必须有灵巧而严密的调节机制，才能使代谢适应外界环境的变化与生物自身生长发育的需要。调节失灵便会导致代谢障碍，出现病态甚至危及生命。在漫长的生物进化历程中，机体的结构、代谢和生理功能越来越复杂，代谢调节机制也随之更为复杂。细胞内各种各样的反应都表现出顺序性、逻辑性和整合性，因为有一整套自动调节系统。细胞代谢的自动调节系统包括底物的供应调节、酶调节、辅助因子调节、基因表达调节、激素调节、神经系统调节等。这些调节互相交叉。重点：物质代谢途径的相互联系，酶活性的调节第一节底物供应的调节代谢是一个连续反应过程，每一个产物都是下一个反应的底物。在一个反应系列中，由于自身反应速度被干扰而导致整个系列的反应速度下降的反应称为限速步骤。催化这个为限速步骤反应的酶叫做标兵酶。草酰乙酸PCH2CO～SoA(乙酰辅酶A)苹果酸琥珀酸琥珀酰CoAα-酮戊二酸异柠檬酸柠檬酸CO22HCO22HGTP延胡索酸三羧酸循环总图2H2H第二节酶在细胞中分布对代谢的调节细胞的区域化及优点酶在细胞内有一定的布局和定位。催化不同代谢途径的酶类，往往分别组成各种多酶体系。多酶体系存在于一定的亚细胞结构区域中，或存在于胞质中，这种现象称为酶的区域化。功能：浓缩效应，防止干扰，便于调节。⑴多酶体系在细胞中区域化，为酶水平的调节创造了有利条件,使某些调节因素可以专一地影响细胞内某一部分的酶活性，而不致影响其它部位酶的活性。⑵此外，酶定位的区域化，使它与底物和辅助在细胞器内一起相对浓缩，利于在细胞局部范围内快速进行各个代谢反应。主要代谢途径酶系在细胞内的分布：胞质：糖酵解，糖原合成，磷酸成糖途径，脂肪酸合成，部分蛋白质合成。线粒体：脂肪酸β氧化，三羧酸循环，呼吸链，氧化磷酸化。细胞核：核酸的合成、修饰。内质网：蛋白质合成，磷脂合成。胞质和线粒体：糖异生，胆固醇合成溶酶体：多种水解酶酶定位的区域化线粒体:丙酮酸氧化;三羧酸循环;-氧化;呼吸链电子传递;氧化磷酸化细胞质:酵解;磷戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;细胞核:核酸合成内质网:蛋白质合成;磷脂合成第三节酶合成和降解

对代谢的调节一、细胞内酶含量的变化对代谢的调节二、基因表达对代谢的调节基因表达有几个水平的调节⑴转录水平⑵翻译水平⑶加工水平转录后加工、翻译后加工⑷蛋白质活性调节其中最关键的是⑴，基因表达的控制主要发生在转录水平,原核生物尤其如此（一）基因表达的调节操纵子模型：1961年，Jacob和Monod提出操纵子是基因表达的协调单位，它含有在功能上彼此有关的多个结构基因及控制部位，控制部位由调节基因、启动子和操纵基因组成。一个操纵子的全部基因排列在一起，其中含多个结构基因，转录产物是单个多顺反mRNA，操纵子的控制部位可受调节基因产物的调节。结构基因编码某种特定蛋白质（酶）合成；操纵基因的功能是控制结构基因的表达；启动子的功能是启动结构基因的表达。启动子有两个部位，其中一个是RNA聚合酶结合部位（RNAPB），功能是RNA合成时识别特定的RNA聚合酶；另一个是降解物基因活化蛋白结合部位（CAPB），功能是与一种称为降解物基因活化蛋白（CAP）的蛋白质结合，从而对基因的表达进行调节。调节基因的功能是编码合成一种叫阻遏物的蛋白质，这种蛋白质可以与操纵基因结合而关闭结构基因。操纵子对基因表达的调节方式有以下几种：1.阻遏物调节；2.诱导合成调节；3.降解物基因活化蛋白对基因的活化；4.降解产物阻遏；5.组成性合成；6.超阻遏突变；7.尾产物阻遏。酶的诱导和阻遏操纵子模型B.有活性阻遏蛋白加诱导剂A.有活性阻遏蛋白C.无活性阻遏蛋白D.无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂操纵基因启动基因调节基因结构基因阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻挡操纵基因结构基因不表达诱导物诱导物与阻遏蛋白结合,使阻遏蛋白不能起到阻挡操纵基因的作用,结构基因可以表达酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操纵基因结合,结构基因可以表达阻遏蛋白(无活性)酶蛋白mRNA代谢产物与阻遏蛋白结合,从而使阻遏蛋白能够阻挡操纵基因,结构基因不表达代谢产物大肠杆菌乳

糖

操

纵

子

模型调节基因操纵基因乳糖结构基因PLacZLacYLacamRNA阻遏蛋白（有活性）基因关闭启动子ORPLacZLacYLaca调节基因操纵基因乳糖结构基因启动子ORmRNAZmRNAYmRNAa阻遏蛋白（无活性）基因表达mRNAA、乳糖操纵子的结构

B、乳糖酶的诱导

乳糖阻遏蛋白（有活性）乳糖操纵子的降解物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基因表达CAP基因结构基因TCGP(CAP)OCAP结合部位

RNA聚合酶TcAMP-CAPP葡萄糖分解代谢产物腺苷酸环化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5'-AMP抑制激活葡萄糖降解物与cAMP的关系cAMP

CGP：降解物基因活化蛋白（catabolicgeneactivationprotein）CAP：环腺苷酸受体蛋白（cycilicAMPreceptorprotein）降低cAMP浓度使CAP呈失活状态大肠杆菌色氨酸操纵子的衰减作用的可能机制Trp密码子111232233444核糖体核糖体转录继续转录终止C.高浓度色氨酸使核糖体到达2部位，3与4碱基配对，转录终止。A.游离mRNA中1与2以及3与4碱基配对。B.低浓度色氨酸使核糖体停留在1部位，转录得以完成。乳糖操纵子对基因表达的调节动画（二）翻译水平的调节1.mRNA的差异对翻译的调节2.反义RNA的调节三、酶降解的调节第四节酶活性的调节一、酶原激活对代谢的调节二、变构酶对代谢的调节（一）变构酶的性质（二）变构酶调节酶活性的方式前馈和反馈调节前馈调节：底物对酶活性的调节，一般是前馈激活，但也可能是前馈抑制。当底物浓度过高时可避免该代谢途径的过分拥挤和产物的大量合成，如高浓度的乙酰CoA是乙酰CoA羧化酶的别构抑制剂，可避免丙二酸单酰CoA大量合成。反馈调节：产物对酶活性的调节，一般是反馈抑制，但也有反馈激活。酶活性的前馈和反馈调节

前馈（feedforward）和反馈（feedback）是来自电子工程学的术语，前者的意思是“输入对输出的影响”，后者的意思是“输出对输入的影响”，这里分别借用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用。这种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通过酶的变构效应来实现的。S0SnS2S1E0E1En-1或+—或+—反馈前馈反馈调节中酶活性调节的机制代谢物别构中心活性中心1.前馈激活调节如在糖酵解中，1.6—二磷酸果糖，可提高后面丙酮酸激酶的活性，加速磷酸烯醇式丙酮酸转变为丙酮酸。如当丙酮酸不能经乙酰CoA进入TCA时，丙酮酸积累，磷酸烯醇式丙酮酸转化成草酰乙酸，后者可合成a.a和嘧啶核苷酸。合成出的嘧啶核苷酸，反馈激活磷酸烯醇丙酮酸羧化酶，促进草酰乙酸合成，保证TCA对草酰乙酸的需要。6-磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原合成酶ATPADP

UTPUDPG

2.反馈抑制调节反馈抑制有两类：单价反馈抑制和二（多）价反馈抑制当序列终产物浓度积累过多时，会抑制初始反应的酶活性，使整个体系反应速度降低。b.顺序反馈抑制c.协同反馈抑制d.累积反馈抑制氨基酸合成的反馈调控反硝化作用氧化亚氮氨甲酰磷酸分支酸脱氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤藓糖-4-磷酸脱氢奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸+预苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高丝氨酸氨基苯甲酸三、同工酶反馈抑制对代谢的调节四、酶的共价修饰和级联系统调节酶分子中的某些基团，在其它酶的催化下，可以共价结合或脱去，引起酶分子构象的改变，使其活性得到调节，这种方式称为酶的共价修饰（Covalentmoldification）。目前已知有六种修饰方式：磷酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙酰化，腺苷酰化/去腺苷酰化，尿苷酰化/去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/还原(2SH)。糖原磷酸化酶的共价修饰激酶ATPADP磷酸化酶b（无活性）磷酸化酶aP（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP糖原合成酶和糖原磷酸化酶的调控：糖原的分解和合成都是根据肌体的需要由一系列的调控机制进行调控，其限速酶分别为糖原磷酸化酶和糖原合成酶。它们的活性是受磷酸化或去磷酸化的共价修饰的调节及变构效应的调节。二种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。糖原合成酶a(有活性)糖原磷酸化酶b(无活性)OHOHATPADPH2OPi糖原合成酶b(无活性)糖原磷酸化酶a(有活性)PP酶级联系统调控示意图肾上腺素或胰高血糖素1、腺苷酸环化酶（无活性）腺苷酸环化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶（无活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶（无活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶b（无活性）磷酸化酶a（活性）6、糖原6-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖葡萄糖血液肾上腺素或胰高血糖素132102104106108葡萄糖ATPADPATPADP456级联系统调控意义：由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、效率极高。cAMP激活蛋白激酶的作用机理第五节辅助因子的调节一、能荷水平对代谢的调节ＡＴＰ是通用的能量载体ATPADP+Pi太阳能化学能生物合成细胞运动膜运输能荷=ATP+0.5ADPATP+ADP+AMP二、[NADH]/[NAD+]对代谢的调节三、金属离子对代谢的调节第六节激素系统和神经系统对代谢的调节神经调节：整体的、最高级的调节。激素调节：受神经调节控制。第二级调节。酶调节：原始的、基本的调节。第三级调节。酶水平的调节：酶活性调节（酶原激活、别构效应、共价修饰）和酶含量（基因表达调控）一、激素系统对代谢的调节（一