幽门螺杆菌与胃粘膜屏障

幽门螺杆菌与胃粘膜屏障第一页，共七十八页，2022年，8月28日18世纪法国自然科学家Reaumur发现“将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？”

“胃液为什么不能消化自身?”

胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31第二页，共七十八页，2022年，8月28日1.WertherLJ.TheMountSinaiJournalofMedicine.2000;67(1):41-532.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P311855年法国实验生理学家Bernard提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”“胃象瓷器一样耐腐蚀!”

第三页，共七十八页，2022年，8月28日攻击-防御因子的平衡是维护胃健康的基础ProtectiveFactorAggressiveFactor1963年

Shay和Sun提出:

胃粘膜攻击-防御因子平衡理论1.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序12.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-68.第四页，共七十八页，2022年，8月28日1964年

Davenport发现：

“胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”11975年

美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现：

“前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”21.DavenportHW.Digestion.1972;5:1622.RobertA.Gastroenterology.1977;77:764

“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现第五页，共七十八页，2022年，8月28日全面阐述胃粘膜保护机制

1996年Wallace全面阐述胃粘膜屏障：根据解剖和功能将胃粘膜的防御修复分为五个层次WallaceJL,GrangerDN.Thecellularandmolecularbasisofgastricmucosaldefense.FASEB,1996;10:731-40胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2第六页，共七十八页，2022年，8月28日1.粘液－HCO3-屏障

2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子胃粘膜防御修复五个层次

胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32第七页，共七十八页，2022年，8月28日厚度：平均180µm,呈连续性分布主要成分:保护作用：润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障H++HCO3-减慢H+扩散,形成pH阶差表层:糖蛋白次层:磷脂1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：19922胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33

第八页，共七十八页，2022年，8月28日1.Digestion,1986,35:182-82.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35防御修复第二层次:上皮屏障

胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个，2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层HE第九页，共七十八页，2022年，8月28日运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF防御修复第三层次:胃粘膜血流胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第十页，共七十八页，2022年，8月28日巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的“氧自由基”也有损伤作用防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应1.ClassificationandGradingofGastritis,theupdatedSydneySystem.AmericanJournalofSurgicalPathology,1996,20(10):1161-812.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004NormalMildModerateMarked第十一页，共七十八页，2022年，8月28日EGF

(EpidermalGrowthFactor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复：1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜损伤与保护—基础与临床,上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子…1早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。第十二页，共七十八页，2022年，8月28日bFGF

(basicFibroblastGrowthFactor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF，促进肉芽组织内新生血管生成1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子…2第十三页，共七十八页，2022年，8月28日小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复其它防御修复因子:三叶肽TFF1遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮1国外医学药学分册，2001，28（5）：257－632胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353第十四页，共七十八页，2022年，8月28日自由基清除系统其他防御修复因子：

巯基-氧自由基清除系统胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：

95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶白细胞浸润生成胃粘膜损伤+氧自由基胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36第十五页，共七十八页，2022年，8月28日生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡

其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP)HSP70在大鼠应激状态下

胃粘膜组织的表达世界华人消化杂志，2002，10（8）：969－71第十六页，共七十八页，2022年，8月28日胃粘膜表面的完整性上皮细胞紧密联结上皮修复过程粘膜血流HCO3分泌胃粘液第十七页，共七十八页，2022年，8月28日粘液

(0.1－0.2mm厚胶质层)上皮细胞分泌（HCO3-)来自腔面的侵蚀粘液为一种粘膜屏障---粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）动态平衡维持第十八页，共七十八页，2022年，8月28日粘液凝胶小的离子和溶质可通过胃蛋白酶无通透性胃粘膜表面有连续的粘液层HCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层第十九页，共七十八页，2022年，8月28日胃粘膜糖蛋白由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物亚单位糖蛋白－－－高粘性、不溶于水、有弹性凝胶糖基化部分（碳水化合物侧链环绕的蛋白质核心)非糖基化合物第二十页，共七十八页，2022年，8月28日胃粘膜表面活性磷脂（SAPL)提高胃粘膜疏水性减低粘液H＋的通透性SAPL主要成份是磷脂酰胆碱（卵磷脂）（34－35％）磷脂酰乙醇胺（15－32％）第二十一页，共七十八页，2022年，8月28日SAPL来源粘液颈细胞壁细胞的层状小体主细胞第二十二页，共七十八页，2022年，8月28日屏障破坏因素胆盐、乙醇、NASIDs阿司匹林

---破坏SAPL降低凝胶的疏水性其致溃疡作用可被下列物质抑制二棕榈酰卵磷脂食物中的磷脂(牛奶、香蕉、蛋类)PGE2促进SAPL分泌第二十三页，共七十八页，2022年，8月28日HelicobacterPylori第二十四页，共七十八页，2022年，8月28日Hp寄生宿主人主要宿主试验动物：猫、猴圈养动物：羊是主要宿主

羊血清Hp抗体阳性率100％（32/32）羊乳HpDNA(＋)率60%（38/63）羊肉HpDNA(＋)率30%（6/20）羊乳、羊胃液中可培养(+)昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp

M.F.GO.2002第二十五页，共七十八页，2022年，8月28日H.PyloriiseasilydiagnosedonStandardGastricMucosalBiopsyHematoxylin&EosinStainWarthin-StarrySilverStainIdentificationofH.Pyloriongastricbiopsyisthegoldstandardfordiagnosis第二十六页，共七十八页，2022年，8月28日第二十七页，共七十八页，2022年，8月28日HP-----屏障破坏因子损伤SAPL溶解粘液第二十八页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低粘液凝胶的多聚结构减低粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答抑制粘液的糖基化和硫基化第二十九页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染PU的危险性（10－20％）空腹血清胃泌素中度升高餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍（十二指肠溃疡患者为6倍）第三十页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染胃窦SS胃泌素抑制SS与粘膜受体的结合DU时炎症局限于胃窦,壁细胞总数HCL第三十一页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染定植在球部胃粘膜化生区十二指肠酸负荷增加引起炎症粘膜受损溃疡HP在球部似不能直接导致溃疡第三十二页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染磷脂酶A2（PLA2)HP，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC)

损害粘膜表面活性磷脂（SAPL)血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成

PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂第三十三页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C）降解PC，PEHP磷脂酶是重要的毒力因子具有细胞外作用铋剂、硫糖铝能抑制HP的PLA2第三十四页，共七十八页，2022年，8月28日Hp感染导致不同胃部疾病的因素Hp方面：

致病因子.CagA致病岛起主要作用宿主方面

1.遗传易感性决定:氧化应激，亚硝基化作用DNA损伤致癌物形成细胞增殖炎症分布.胃窦为主：胃酸分泌增高

D.U

胃体为主：胃酸分泌正常或降低

萎缩，癌

2.感染年龄越小，胃粘膜病变越严重环境方面胃液中VitC，饮食因素（亚硝基化合物）

NaitoY.etal2002

第三十五页，共七十八页，2022年，8月28日Hp毒力因子1）Hp是最具有基因多态性的细菌之一2）各菌株都有6－7％特异编码区，与其他菌株不同3）70％基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带）4）CagA、VacA基因型的不同与菌株地理分布有关，与疾病种类关系不明显5）IL-6、IL-8在Hp感染早期出现，随后有IL-10、IL-12、IFN-(干扰素)产生SteinM,etal.2001第三十六页，共七十八页，2022年，8月28日Hp毒力因子（1）定植因子

1）鞭毛----运动

2）尿素酶----分解尿素产生氨，与胃酸中和，产生近中性的微环境，以利生存

3）粘附因子----Hp与胃粘膜上皮特异性结合是Hp造成上皮损伤的先决条件第三十七页，共七十八页，2022年，8月28日Hp毒力因子（2）组织损伤因子

1）白细胞趋化及活化因子----炎性细胞浸润

2）VacA(细胞空泡毒素）----100%Hp含VacA基因

其中只50%表达成熟毒素

3）CagA(细胞毒素相关基因蛋白）----120–140KD

蛋白由Caga基因编码，是Cag致病岛的一部分第三十八页，共七十八页，2022年，8月28日Hp胃炎{菌体因素CagA(+).Urenase致病条件环境因素氧自由基.维生素C宿主因素免疫应答{Th1IL2IFNγ

Bcell}感染的不同结局第三十九页，共七十八页，2022年，8月28日HpTh1type胃炎{胃窦炎高胃泌素血症高胃酸分泌溃疡胃体为主或全胃炎胃体萎缩胃酸癌第四十页，共七十八页，2022年，8月28日CD4(+)TCell{Th1分泌IL2IFNγTh2

分泌IL4、5、6Th1cells与Th2cells亦可同时存在。大多以其中一型为主导，可能互相下调对方之扩展Th1cell具有细胞毒活性●●第四十一页，共七十八页，2022年，8月28日Hp感染后1）胃粘膜被大量CD4（+）T-cells浸润其中以Th1表型的单一细胞为主

Bamford1998Sommer19982)Hp-specificT－cells具有Th1表型

D’Elios19993)Hp(+)胃粘膜上皮细胞内有较多的B7-1和B7-2分子，它们联合激活T－cells

Ye1997

第四十二页，共七十八页，2022年，8月28日Hp介导的胃炎是一免疫性疾病Hp感染Th1大量表达直接上皮损伤IFNγ分泌上皮细胞被诱导生成MHCⅡ分子与Hp结合上皮细胞凋亡第四十三页，共七十八页，2022年，8月28日小鼠Hp感染模型a.去除IFNγ产物后，小鼠慢性胃粘膜炎症减少

b.Hp-specticTh1cell存在是产生胃粘膜炎症的

必要条件

Sawai1999第四十四页，共七十八页，2022年，8月28日Hp性胃炎的B细胞免疫机制1）Hp（+）胃炎中，25%有壁细胞质子泵抗体60%同时存在有壁细胞质子泵及分泌小管抗体均显示胃粘膜萎缩

Appelmelk,19982)胃炎患者若不存在壁细胞质子泵或分泌小管抗体，粘膜萎缩者仅占13%Claeys,1998

第四十五页，共七十八页，2022年，8月28日PLA2、胃蛋白最佳PH值PLA2

PH5.5－7.5HPPH6.5－7.0胃蛋白酶PH1.0－3.5胃腔PLA2活性低（PH低）在球部突然达到合适PH，活性PLA2能增加磷脂水解、降低SAPL胃蛋白酶等分解组织溃疡第四十六页，共七十八页，2022年，8月28日胃蛋白酶胃及十二指肠均可达到合适的PH胃蛋白酶及PLA2相继达到合适的PH

（如球部酸性和碱性交替）

SAPL及胃粘液蛋白破坏

防护机制不足

溃疡第四十七页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染HLA-Ⅱ基因（CagA＋）HLA-Ⅱ

胃炎、非溃疡

DRBI*03DUDRBI*13

GUDRBI*15*除HP毒力外，抗体的免疫基因结构第四十八页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染CagA、VacAsL、CagE、babA2基因

DU、FDCagA、VacAsL高表达

CagE或babA2是DU的独立因子四种基因共同增加DU的危险性*HP感染不同的结果与HP基因有关*不同基因与治疗无关第四十九页，共七十八页，2022年，8月28日HP感染胆汁溶解磷脂屏障破坏HP脂质外壳

HP在十二指肠溶解释放出大量PLA2、其他酶、毒素老年人胃粘膜疏水性降低，凝胶厚度减少

HP/NASID导致溃疡病危险性增加炎症在胃体HCLPLA2/胃蛋白活性溃疡在胃体（动态性，液体流动）胃角易发生第五十页，共七十八页，2022年，8月28日热休克蛋白(HSP)细胞防御功能

维持细胞和组织完整防止各种细胞毒损害

HSP32炎症防御作用

HSP47有利溃疡愈合

HSP70作用机制(?)*铝碳酸镁能激活胃上皮细胞HSP70mRNA和蛋白表达**胃粘膜保护，愈合溃疡第五十一页，共七十八页，2022年，8月28日EGF、EGFR、bEGF、COX-2mRNA和蛋白正常人胃粘膜，溃疡边缘粘膜有以上表达溃疡边缘再生腺体有EGFRmRNA和蛋白表达溃疡处

有碱性成纤维生长因子、COX-2mRNA和蛋白表达

第五十二页，共七十八页，2022年，8月28日幽门螺杆菌感染的规范化治疗第五十三页，共七十八页，2022年，8月28日背景2002年2月《MaastrichtⅡ-2000共识报告》正式发表2002年10月《新英格兰医学杂志》发表有关幽门螺杆菌感染综述第五十四页，共七十八页，2022年，8月28日欧洲幽门螺杆菌研究组提出的幽门螺杆菌感染治疗新指南MaastrichtⅡ-2000共识报告2002年2月正式发表第五十五页，共七十八页，2022年，8月28日CurrentconceptsinthemanagementofHelicobacterpyloriinfectionMaastrichtⅡ-2000ConsensusReport

MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainC,HunginAP,JonesR,AxonA,GrahamDY,TytgatG;TheEuropeanHelicobacterPyloriStudyGroup(EHPSG).

AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80第五十六页，共七十八页，2022年，8月28日在三个水平上对幽门螺杆菌感染作治疗推荐1、极力推荐2、劝告(建议)3、不确定Maastricht-Ⅱ共识MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80第五十七页，共七十八页，2022年，8月28日推荐基于五个水平的证据1、设计良好、有适当对照的研究；2、设计良好的定群或病例对照研究，稍有缺陷的研究，或有说服力的间接证据;3、病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；4、临床经验；5、无充足证据支持。Maastricht-Ⅱ共识MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80第五十八页，共七十八页，2022年，8月28日指征（Hp阳性）证据科学性DU/GU(活动或不活动，包括有并发症史者）1胃MALT淋巴瘤2萎缩性胃炎2胃癌术后3胃癌患者的一级亲属患者3患者希望治疗（与患者的内科医师商讨后）

4

一、极力推荐的指征Maastricht-Ⅱ共识根除治疗指征MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80第五十九页，共七十八页，2022年，8月28日1、功能性消化不良：根除幽门螺杆菌：

是一种合适的选择2

可使部分患者获得长期症状改善2二、劝告（建议）的指征和有关情况说明Maastricht-Ⅱ共识MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80第六十页，共七十八页，2022年，8月28日2、非甾体类抗炎药(NSAIDs)

根除幽门螺杆菌服用NSAIDs前，减少溃疡发生率2单纯根除Hp对服用NSAID的高危者不足以预防溃疡复发出血2

不能增强继续服用NSAID、接受抗酸分泌治疗中患者GU或DU的愈合1幽门螺杆菌和NSAID是消化性溃疡发生的两个独立的危险因素2Maastricht-共识MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80第六十一页，共七十八页，2022年，8月28日未经调查的消化不良年龄<45岁排除GERD、NSAID、胃癌家族史、报警症状Hp检测和治疗报警症状：

原因不明体重减轻吞咽困难消化道出血或贫血体检发现异常Hp检测：UBT或HpSA年龄：应根据当地情况而定若干重要处理策略Maastricht-Ⅱ共识第六十二页，共七十八页，2022年，8月28日2002年10月

《新英格兰医学杂志》

发表有关幽门螺杆菌感染的综述

HelicobacterpyloriinfectionSebastianSuerbaumandPierreMichettiTheNewEnglandJournalofMedicineVolume347:1175October10,2002第六十三页，共七十八页，2022年，8月28日胃内不同酸度与H.pylori感染所致不同疾病相关第六十四页，共七十八页，2022年，8月28日目前幽门螺杆菌感染的一线治疗PPI为基础的三联治疗RBC为基础的治疗铋剂为基础的三联治疗第六十五页，共七十八页，2022年，8月28日目前中国幽门螺杆菌感染的诊疗现状中国人群对直接胃镜活检诊断幽门螺杆菌更容易接受对Maastricht-Ⅱ共识中有关极力推荐人群中应开展根除幽门螺杆菌治疗的概念已广泛接受对有关功能性消化不良、服用NASID药物等人群中应当开展根除幽门螺杆菌治疗的概念有待进一步推广对幽门螺杆菌感染缺乏规范、统一的治疗方案第六十六页，共七十八页，2022年，8月28日根除Hp方案原则：高效、安全、方便、价廉（根除率：PP90%、ITT80%为理想）可供选择的方案（“亚太”共识会议推荐）首选：PPI标准剂量+克拉霉素0.5g+阿莫西林1gbidx7PPI标准剂量+克拉霉素0.25-0