晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗

晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗

曹邦伟首医大附属北京友谊医院肿瘤科MaintenancetherapyofmCRC

mCRC标准一线治疗后，是否需要维持治疗；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗PD之后的治疗选择；持续使用原化疗方案治疗？观察等待，至疾病进展？进行低毒性药物的联合/单药维持治疗？mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何OPTIMOX1-维持治疗vs.持续治疗OPTIMOX1:JClin

Oncol.2006;24(3):394-400.56institutionsinfivecountriesOPTIMOX1试验设计：试验人群：mCRC总人数：620名患者方案：FOLFOX4;FOLFOX7;LV+5FU方法：RCT主要终点：DDC次要终点：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX1-维持治疗vs.持续治疗OPTIMOX1-维持治疗与持续治疗疗效相当DurationofdiseasecontrolOSPFSOPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低Percentageofpatientswithgrade3or4toxicityPercentageofpatientswithneurologicgrade3toxicity维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？OPTIMOX2-维持治疗vs.空白治疗OPTIMOX2:JClin

Oncol.2009;27(34):5727-5733.

OPTIMOX2试验设计：试验人群：mCRC总人数：202名患者方案：mFOLFOX7;LV+5FU方法：RCT主要终点：DDC次要终点：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX2-维持治疗vs.空白治疗组OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组OPTIMOX2-维持治疗与空白组各阶段不良反应相当Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：mCRC一、二线之后是否需要维持治疗？结论：维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；维持治疗的疗效优于无治疗组；维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异；因此，维持治疗是mCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳选择。2014NCCN指南化疗药物维持？靶向药物维持？化疗+靶向药物、靶向+靶向维持？MACRO-维持治疗:靶向

vs.联合化疗+靶向MACRO:TheOncologist;2012,17:15-25.

MACRO试验设计：试验人群：mCRC总人数：480名患者方案：XELOX+Bev（6→）方法：RCT主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、AE/SAEMACRO-维持治疗:靶向

vs.联合化疗+靶向MACRO-维持治疗:靶向

vs.联合化疗+靶向PFSosMACRO试验结果：mPFS:10.4vs.9.7monthsHR:1.10;P=0.38;95%CI:0.89

-1.35mOS:23.2vs.20.0monthsHR:1.05;P=0.65;95%CI:0.85-1.30MACRO-维持治疗:靶向

vs.联合化疗+靶向MACRO试验结果：ORR:P＞0.05;RR+SD:P＞0.05MACRO-维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗+靶向Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：MACRO-维持治疗---贝伐单抗结论：疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化疗组；启示：标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗的单药维持治疗是mCRC一线后的有效治疗。Bev单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？TurkishTrial:

Oncology.2013;85(6):328-335.

TurkishTrial-维持治疗:

联合化疗+靶向

vs.单药化疗+靶向TurkishTrial试验设计：试验人群：mCRC总人数：132名患者方案：XELOX+Bev（6→）方法：RCT主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、AE/SAETurkishTrial-维持治疗:

联合化疗+靶向

vs.单药化疗+靶向TurkishTrial:试验结果：mPFS:11.0vs.8.3monthsHR:0.60;P=0.002;TurkishTrial:试验结果：mOS:23.8vs.20.2monthslog-ranktest;P=0.10;TurkishTrial-维持治疗:

联合化疗+靶向

vs.单药化疗+靶向TurkishTrial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：P>0.05结论：mPFS:mCRC在XELOX+贝伐单抗标准一线治疗后，继以贝伐单抗+卡培他滨维持至PD，mPFS优于贝伐单抗+联合化疗组；mOS:维持治疗组与联合化疗组一致；不良反应：维持治疗组3/4级毒性反应低于联合化疗组，两组间无统计学差异；启示：mCRC一线标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗+卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。TurkishTrial-维持治疗:

联合化疗+靶向

vs.单药化疗+靶向单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？双靶向维持治疗选择的基础研究证据AntitumoractivityofbevacizumabanderlotinibagainstSW620CRCxenografts(pooleddata)NordicACTTrial-维持治疗:Bev+TKI

vs.BevNordicACT:AnnOncol.2013;24(9):2335-2341.

NordicACT试验设计：试验人群：mCRC总人数：247名患者方案：XELOX/XELIRI(6)

或FOLFOX/FOLFIRI(9)→ArmA/B方法：RCT主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、AE/SAENordicACT-维持治疗:靶向

vs.化疗+靶向NordicACTTrial-维持治疗:靶向

vs.化疗+靶向NordicACTTrial试验结果：mPFS:5.73vs.4.23monthsHR:0.79;P=0.19;95%CI:0.55

-1.12mOS:21.5vs.22.8monthsHR:0.88;P=0.51;95%CI:0.61-1.27Safety:

相当DREAM(OPTIMOX3)

Trial-维持治疗:靶向vs.化疗+靶向a奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),5-FU2.4g/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),卡培他滨1.25–1.5g/m²bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m²d1,5-FU2.4mg/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD随机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登记TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.维持PFS(自随机起)(%)020406080100时间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼患者数224222事件数177(79%)150(68%)删失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.DREAM(OPTIMOX3)

Trial-维持治疗:靶向vs.化疗+靶向DREAM(OPTIMOX3)---最终结果TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.随机患者

贝伐珠单抗(N=224)贝伐珠单抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值PFS(自登记起)9.2310.220.73

0.0045OS(自登记起)27.9028.500.73

>0.05TournigandC,etal.ASCO2013abstractLBA3515.亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两组PFS及OS情况均无显著差异。mCRC维持治疗---双靶向联合维持的结论mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；仅OPTIMOX3试验mPFS有差异；但mOS两组间无统计学差异；不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性；KRAS状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的患者群体。启示：mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI。Bev维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？“一线→维持→PD→跨线”新模式CAIRO3KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PDKoopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388PFS11.00.80.60.40.20时间

(月)观察组维持治疗组

分层

HR(95%CI)

p-值中位PFS14.1个月[95%CI:3.9-4.2]8.5个月[95%CI:6.5-10.3]

0.43[0.36‒0.52]

<0.00014.18.5 0 6 12 18 24 30 362014ASCOGI贝伐单抗

---CAIRO3：PFS1与PFS28.511.7PFS2时间

(月)1.00.80.60.40.20观察组维持治疗组

分层

HR(95%CI)

p-值中位PFS28.5个月[95%CI:7.4-10.4]11.7个月[95%CI:10.1-13.3]

0.67(0.56‒0.81)

<0.0001 0 6 12 18 24 30 36Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388TT2PD1.00.80.60.40.20时间

(月) 0 6 12 18 24 30 36观察组维持治疗组

分层

HR(95%CI)

p-值中位TT2PD11.1个月[95%CI:10.3-12.6]13.9个月

[95%CI:12.3-15.6]

0.68(0.57‒0.82)

<0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间2014ASCOGI贝伐单抗

---CAIRO3：TT2PD贝伐单抗

---CAIRO3：生活质量相当Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388组间差异:3.9(95%CI1.2–6.5)

p=0.004

(无临床相关性差异,<10)时间

(周)0102030405060平均

QoL

评分100806040200观察组维持治疗组在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降2014ASCOGI贝伐单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨