糖尿病药物治疗新进展

2类新型调节血糖药物动态

浙江省台州市第一人民医院内分泌科

副主任医师涂传发

我国核心城市老年人血糖控制达标率不足50%中国3B研究调查了25,817糖尿病患者，平均年龄62.6岁LNJietal.AJM,2013,126(10):925.e11-22.GLU-SL-0075-150716-160716高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距病因的复杂性疾病的进展性手段的局限性行为的局限性2015AACE/ACE指南

血糖控制的治疗路径生活方式干预(包括药物辅助减重)就诊时A1C＜7.5%就诊时A1C≥7.5%就诊时A1C＞9.0%单药治疗双药联合三药联合症状无有双药联合或三药联合胰岛素±其他药物加药或胰岛素强化治疗参考胰岛素治疗路径图例缺少的不良事件或可能获益谨慎使用二甲双胍

GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类磺脲类/格列奈若治疗3个月后仍未能达标，进行双药联合*所列的药物顺序是按用药登记进行建议GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂噻唑烷二酮类基础胰岛素考来维仑甲磺酸溴隐亭α-糖苷酶抑制剂磺脲类/格列奈若治疗3个月后仍未能达标，则进行三药联合治疗二甲双胍或其他一线治疗药物二甲双胍或其他一线治疗药物＋二线治疗药物若治疗3个月仍未能达标，则胰岛素强化治疗GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂噻唑烷二酮类基础胰岛素DPP-4抑制剂考来维仑甲磺酸溴隐亭α-糖苷酶抑制剂磺脲类/格列奈疾病进展肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗

葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪组织62型糖尿病病理生理研究进展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabeDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparaforthetreatmentoftype2dDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795iabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795tesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795720001960GLP-1被发现发现

exendin-41930198019701990发展为治疗2型糖尿病的药物定义肠促胰素确定促胰岛素分泌的效应命名‘肠－胰素轴’肠促胰素及肠－胰素轴进一步被定义肠促胰素治疗临床药物获批*200919872012GLP-1发现25周年基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间胃肠道血糖食物葡萄糖浓度依赖来自α细胞的胰高血糖素(Glucagon)

胰腺葡萄糖浓度依赖的来自β细胞的胰岛素(GLP-1和GIP)β

细胞α

细胞肝糖生成外周组织葡萄糖摄取失活的GLP-1失活的GIPDPP-4酶DPP-4抑制剂DPP-4酶肠促胰岛激素活性GLP-1

和GIP肠促胰岛激素与血糖稳态92型糖尿病新型降糖药物CV研究分布图

2010201120122013201420152016201720182019+GLP1DPP4招募9/09阿格列汀(EXAMINE)5/14结束promotionN=5,400招募10/109/16结束promotion利格列汀(CAROLINA)N=6,000招募12/08西格列汀(TECOS)9/14结束promotionN=14,000招募5/10安立泽(SAVOR-TIMI53)7/13结束promotionN=16,500招募4/10艾塞那肽(EXSCEL)8/16结束promotionN=9,500评估可能带来心血管获益3/16结束招募8/10利拉鲁肽(LEADER)promotionN=9,00010DPP-4抑制剂24小时增强GLP-1活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4

酶降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓DPP-4抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖DPP-4抑制剂磺脲及格列奈类只在高血糖时，促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌无论血糖高低，抑制B细胞KATP通道开放，促胰岛素释放葡萄糖依赖性降糖药非葡萄糖依赖性降糖药适应症可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。注意事项【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等(不考虑研究者评估的因果关系)【禁忌】对二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿)的患者。【其他】甘油三脂>6.0mmol/L、胰腺炎患者GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出胃肠运动*动物试验认知与记忆功能*保护与改善功能脑

胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)

B细胞敏感性

胰高糖素分泌(A细胞，葡萄糖依赖性)

胰岛素合成B细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏适应症

艾塞纳肽：用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。利那鲁肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。注意事项利那鲁肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。同样：甘油三脂>6.0mmol/L、胰腺炎患者肾糖域尿糖不能很好监测<180mg/dL的高血糖情况的原因肾脏在糖代谢中的作用钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT有两种亚型，即SGLT1和SGLT2。小肠黏膜上的SGLT被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。药物起源一篇2014年综述中，德国DiabeteszentrumBadLauterberg的医学博士Nauck指出，SGLT2抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生。SGLT2抑制剂仅能阻止30%-50%的葡萄糖滤过负荷，或每天滤过的大约180mg葡萄糖中的50-80mg。肾脏葡萄糖重吸收在肾小管，需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用,即钠-葡萄糖转运子(SGLTAs)和葡萄糖转运子(glutamatetransporters，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收剂量从2.5-20mg QDHbA1c下降0.5-0.9%肾小管葡萄糖重吸收抑制剂-达格列净达格列净的上市之路由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2抑制剂获批上市。2013年3月，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个SGLT2抑制剂——杨森制药的Invokana(Canagliflozin，卡格列净)上市，用于2型糖尿病成年患者的治疗。之前，FDA称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款SGLT2抑制剂的上市之路却不那么顺畅。2011年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（Dapagliflozin）临床试验中，发现服用该药后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对照组的对应比例分别为0.1%、0.05%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但FDA仍出于安全性考虑，于2012年2月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者提供更多的研究数据。2013年7月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。2014年1月8日，FDA终于批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在2012年4月，欧洲医药管理局（EMA)就批准了达格列净上市。特点这类药物与安慰剂相比，提供了更好的降HbA1c、更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果。但这些收益似乎也是有代价的，包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。未来研发中的药物

勃林格殷格翰和礼来合作开发的Empagliflozin日本大正制药的SGLT2抑制剂Luseogliflozinhydrate默沙东的SGLT2抑制剂Ertugliflozin安斯泰来、默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的SGLT2抑制剂Ipragliflozin和L-proline2015AACE/ACE指南

低血糖体重肾脏/尿路(GU)胃肠道症状(GISX)充血性心里衰竭心血管疾病骨二甲双胍GLP-1受体激动剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α糖苷酶抑制剂SGLT-2抑制剂磺脲类格列奈类考来维仑BCR-OR胰岛素普兰林肽中性中性中性中性中性中性轻度减轻减轻减轻中性中性中性肾病3B、4,5期禁忌CrCl＜30艾塞那肽禁忌中度中度生殖器真菌感染必须调整剂量(利拉利汀除外)中性中性中度中性有益中性中性中性中性中性中性中性中性中性增加增加可能加重体液潴留中性中度中性中度骨质丢失中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性增加减轻轻度轻度中度中度中性中性中性更多低血糖风险更多低血糖和体液潴留中度到重度中性？中性中性安全LDL增加降糖药物一览表可能有益或不良反应较少谨慎使用可能有不良反应中度/重度中性蛋白络氨酸磷酸酶-IB抑制剂

在胰岛素信号传导系统的平衡中PTP-IB起着重要作用,可以使胰岛素受体底物等许多信号分子的络氨酸去磷酸化而失活,在胰岛素信号传导通路上起着调