糖尿病-2009教学-邱峰

糖尿病治疗药物重庆医科大学临床学院邱峰Ph.D.糖尿病

已成为21世纪世界范围内的一种流行病是继肿瘤、血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病具有高致死率、高致残率和高医疗花费的特征成为当前世界各国共同面对的公共健康问题糖尿病的治疗

应是综合性的治疗第一层含义：包括饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育、药物治疗第二层含义：包括降糖、降压、调脂、改变不良生活习惯等措施口服降糖药的分类

针对胰岛素不足---胰岛素促泌剂磺脲类（SUs）餐时血糖调节剂针对胰岛素抵抗的药物胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类(TZDs)促进外周组织增加葡萄糖利用：双胍类针对葡萄糖产生过多的药物抑制肠道葡萄糖吸收：-葡萄糖苷酶抑制剂糖异生抑制剂常用的磺脲类药物药名mg/片用量（mg）每日服药次数t½作用时间甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924磺酰脲类分类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代格列美脲(glimepiride)磺脲类药物作用机理刺激INS分泌。通过与细胞膜上的SU受体结合，关闭ATP依赖性K＋通道(KATP)

，引起细胞去极化使Ca2+内流，促使INS分泌。而不是增加细胞的INS合成。外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗：减少肝脏对INS的清除，从而增加外周的INS浓度。减轻肌肉组织胰岛素抵抗：增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。有利于改善INS抵抗和降低空腹高血糖。改善外周组织的INS敏感性、增加INS受体数量、增加INS与其受体的结合。增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。SUR1/Kir6.2胰岛细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位相互作用服用期间如饮酒或含醇饮料，因抑制糖生成而易发生低血糖；同时使用氯霉素、双香豆素、保泰松以及磺胺类药物，可竞争性抑制SU代谢，增高其血药浓度而致低血糖；同时服用阿司匹林，可竞争转换出与血浆蛋白结合的SU，增加血中游离SU，从而增强降糖作用。氯磺丙脲

第一代SU类降糖药，p.o.后由胃肠道吸收，tmax=10h，可维持36~72h，为口服降糖药中作用最长者，q.d.，7d后血浆浓度趋于平衡，降糖作用强于甲苯磺丁脲，大部分以原型由肾脏排出；对水代谢平衡有影响，可能通过刺激抗利尿激素释放和增加肾小管对抗利尿激素的敏感性而加强其周围作用，故长期服用可引起水潴和低钠血症，也可利用此作用治疗尿崩症改善症状；服用后饮酒可引起酒精性颜面潮红；优点：作用时间长，每日服药一次即可；缺点：容易在体内蓄积而致低血糖。SU类引起的低血糖反应中有约50%是由本药引起的。因此，每日最大剂量不宜超过250mg，肝、肾功能不良及老年人忌用。格列本脲(优降糖)为第二代SU类降糖药。强效口服降糖药，其降糖作用相当同等量甲苯磺丁脲的200倍，副作用少。p.o.后30min起效，tmax

=2~6h，作用可持续10~16h，一般每日服药1~2次。在肝内代谢，其代谢产物分别由胆汁和肾脏排出，其代谢产物有生物活性，因此肾功能不良者因排除减慢易致低血糖。降低空腹血糖的效果比降低餐后血糖明显。故一般用于中重度，特别是INS分泌减少的NIDDM病人，对轻度、特别是老年糖尿病人，不作首选，对肝、肾功能不良者忌用。格列吡嗪（美吡达）为第二代SU类降糖药。口服后吸收迅速完全，tmax=1h，促INS分泌作用可持续6h，一次口服后降糖作用可持续12~18h，但t½短，平均2~4h，故长期服用无蓄积作用；主要在肝脏代谢，代谢产物大部分由肾脏排出，其代谢产物无活性；较格列本脲安全，而其降糖作用仅次于格列本脲，相当于等量甲苯磺丁脲的100倍，故可用于病情较重的老年糖尿病人。餐前30min服用能有效降低餐后血糖。用于中度糖尿病人，特别是餐后血糖高者和老年糖尿病人。吸收快、代谢快、降糖效果好且比格列本脲安全。格列齐特（达美康）为第二代SU类降糖药。降糖作用弱于格列本脲和格列吡嗪，只相当等量甲苯磺丁脲的20倍，除降糖作用外还有减少血小板聚集和降低血液粘度的作用；口服后吸收迅速，血浆蛋白结合率为94.2%，tmax=2~6h，t½＝6~14h，作用持续24h；在肝内代谢为羟基代谢产物和N-氧化物，代谢产物及少部份原型药的60%~70%由尿排除，10%~20%由肠道排出。用途：用于轻中度II型糖尿病。格列波脲（克糖利）为第二代SU类降糖药。降糖作用稍弱于格列齐特；刺激胰岛细胞分泌INS和抑制INS降解，还抑制胰岛A细胞分泌高血糖素，还有抗脂肪分解，降低甘油三酯和血浆支链氨基酸作用，也有降低血小板聚集和血粘度的作用。口服后吸收迅速完全，tmax=2~4h，t½＝8.2h，每日用药2~3次，血浆蛋白结合率为95%；肝脏代谢，代谢产物活性很低或无活性，主要由肾脏排出，本药比较安全，无蓄积致低血糖的危险，个别可有轻度皮肤或胃肠道反应。用途：用于中度II型糖尿病人。格列喹酮（糖适平）

作用机制同其他SU类药，但对改善INS抵抗的作用更明显，通过增加INS靶细胞受体及增强受体后作用实现。口服吸收快，tmax=2~3h，t½=1.3~1.5h，8h后降至最低水平；主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，95%由胆汁经肠道排出，只有5%由尿排出，但有肝功能不良，特别是有胆汁淤积者尿中排出可增加至40%。降糖作用不如格列本脲、格列吡嗪，但以其吸收快、t½短和主要不经肾脏排出的特点，帮能有效降餐后血糖，安全和特别适用于糖尿病肾病，伴有轻中度肾功能损害者和老年病人。用途：用于轻度特别是伴肾功能不良的II型糖尿病人。评价：降糖作用较弱，但剂量范围大、安全，尤其适于老年糖尿病人。格列美脲（亚莫利，Amaryl）拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性；促进INS一相分泌；不影响缺血预适应特别适用于对其它SU失效的糖尿病人；降糖作用机制同其它SU相似，还有明显的胰外作用，可增加葡萄糖转运蛋白-IV（GLUT-4）的作用。降糖效果与格列本脲相似，但用量小，能同时降低空腹及餐后血糖，发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU发生低血糖者约占0.9%~1.7%，但对有肝、肾功能不良者仍应注意；口服吸收完全，血浆蛋白结合率为99.5%，口服1h后血浆浓度即明显上升，tmax=2~3h，单剂口服t½=5.02.5h，多剂口服为9.23.6h；格列美脲（亚莫利，Amaryl）在肝脏氧化代谢为环已羟甲基衍生物（M1）和羧基衍生物（M2），M1可进一步代谢为M2，约30%M1在动物实验中尚有药理作用，但是否有临床降糖效果尚不清楚；代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出，对伴有肾功能不良者及老年人本药能较好地耐受；非甾体类抗炎药、水杨酸制剂、磺胺类药、单胺氧化酶抑制剂、-肾上腺素受体阻断药等能增加本药的降糖作用，如同时服用应注意低血糖反应；噻嗪类利尿剂、肾上腺皮质激素、甲状腺素、雌激素、避孕药、烟酸、交感神经兴奋剂等能干扰本药的降糖作用。磺脲类药物使用方法餐前服用（餐前半小时）可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；小剂量起步剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好禁忌症1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。副作用磺脲类主要副作用为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。可能的心血管不良反应--有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应，影响缺血预适应体重增加其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹缺血性预适应缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP

对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种磺脲类药物原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）

SU继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致β细胞功能进行性减退。

继发失效常见原因患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、LADA。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。非磺脲类(NSUR)促INS降糖药--餐时血糖调节剂

早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物；起效快，作用持续时间短，安全性好。降糖起效迅速，口服吸收快，有效地模拟生理性INS分泌；与细胞膜上SU受体迅速结合、解离，关闭KATP，阻止K＋外流，以“快开-速闭”方式促进INS分泌的作用快而短，降低II型糖尿病者的HbA1c和餐后血糖，可减轻-细胞负荷；对葡萄糖水平敏感，在血糖水平正常时明显降低，不引起长时间的INS分泌，减轻胰岛β-细胞的负荷。不抑制INS逆向调节胰高血糖素的增加，因而引起低血糖的危险性较小；延迟胰岛细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者(IPH)、胰岛素分泌第一时相障碍者和饮食不规律者疗效显著。可降低空腹血糖和餐后血糖；恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。与二甲双胍、噻唑烷酮类药物合用有协同效应，但可能增加发生低血糖的危险性；NSUR上市概况药物商品名开发公司上市时间上市国家那格列奈Nateglinide唐力唐瑞

味之素

1999.5日本瑞格列奈Repaglinide

诺和龙普瑞丁

Novo

Nordisk

Boehringer

Ingelheim1998.4美国

NSUR的药动学参数

药物F(%)tmax(h)Cmax(g/ml)t½(h)血浆蛋白结合率(%)排泄途径(%)那格列奈

72～75

0.25～1

0.02～0.05

1.25～2.9

97～99

尿液80～83粪便8～12

瑞格列奈

56

0.5～1

15.2～15.5

197～98

粪便80～90尿液8～10

瑞格列奈苯甲酸类衍生物，比格列本脲强3~5倍；口服吸收迅速，tmax=30min，t½=1h。在肝脏由P450酶代谢为3种无活性代谢物，92%由胆汁排泄，其余经尿排泄；优点：模仿INS的生理性分泌，在两餐之间，不刺激INS释放，对控制全日平均血糖水平，减少并发症，保护细胞有重要意义；于餐前服用，细胞在餐时快速分泌INS，可有效控制餐后血糖主要适用于II型糖尿病患者，适用于糖尿病肾病者；片剂：0.5mg,1mg,2mg；3次/日，可由0.5mg开始增至4mg。适应症正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。用法及用量“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。副作用耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。减少碳水化合物吸收的药物糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）

米格列醇：同上作用机制

可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖适应症空腹血糖在6.1-7.8mmol•L-1

、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生

用法及用量小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。开始剂量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量。一般最大剂量每天为300毫克。必须与第一口饭同时嚼碎服下。副作用

常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌症炎症性肠病血肌酐大于177μmol•L-1

（2.0mg/dl）18岁以下妊娠及哺乳者禁用TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)

降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)

、降低尿白蛋白排泄量。作用机制噻唑烷二酮

对心血管危险因素的影响高血糖

¯

40-60mg/dl胰岛素抵抗

25%血管作用

有益甘油三酯

¯10-25%LDL的氧化

减少LDL/HDL比例

无改变LDL-C

­

5-15%sdLDL-C

减少体重

­

2-5%噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯

leptin和

TNF-a

分泌(?)¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌?适应症适用于肥胖/超重的T2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。

水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。副作用慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。禁忌症2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲双胍或TZDs

或糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+二甲双胍或TZDs

或糖苷酶抑制剂口服药物+多剂量胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量2型糖尿病药物治疗中的问题应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？何时开始联合治疗？2-3种药物如何联合治疗较好？这些药物的安全性如何？适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制用法和用量初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。

二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖

●不增加体重

●不产生低血糖

●

无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性

●

肝脏：降低空腹血糖

●

肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素

●

脂质异常

●

血凝异常

●

直接血管作用二甲双胍作用机制抑制过多的内源性肝葡萄糖生成，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常二甲双胍---2型糖尿病治疗的一线药物

特点：不增加INS分泌和改善INS抵抗的；增加机体对葡萄糖的利用、抑制肝糖异生和糖原分解来完成的。有利于降低餐后血糖，同时能抑制肝糖的产生和输出，而有利于控制空腹血糖。可有效控制体重。为肥胖伴INS抵抗的NIDDM病人的首选药。是目前惟一有证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药物。可以降低血浆胆固醇和甘油三酯、降低VLDL和LDL，升高高密度脂蛋白，并减少血小板凝聚力，改善纤溶酶活性，因而对心脑血管具有保护作用。降糖效果理想，单药治疗就可以降低糖化血红蛋白达1.5%~2.0%吸收快，t½=1.5~2.8h，几乎全部以原型由尿排出，因此有肾功能损害者禁用，老年人视肾功能情况慎用；二甲双胍药源充沛，价格低廉，具有良好的性价比。二甲双胍的临床用途1、二甲双胍是超重和(或)肥胖2型糖尿病患者的首选药物;非肥胖的2型糖尿病患者单用磺脲类药物疗效不满意时，加用二甲双胍可能会取得较好的降糖效果。2、二甲双胍可与其他各类口服降糖药或胰岛素联合应用。联用磺脲类药物治疗初发2型糖尿病的疗效比单一用药好，也可用于治疗继发性失效的2型糖尿病患者。二甲双胍与胰岛素合用，既可减少1型糖尿病或2型糖尿病患者的胰岛素用量，又可避免患者体重增加。血糖波动大的1型糖尿病患者，可以将二甲双胍和胰岛素联用。3、治疗代谢综合征。二甲双胍具有降糖、降脂、减肥、改善胰岛素抵抗、降压等多重功效，因此可以用于代谢综合征的治疗。4、治疗多囊卵巢综合征。二甲双胍能改善胰岛素抵抗，可用于多囊卵巢综合征的治疗。5、降低糖尿病的发病率。二甲双胍可以防止或延缓糖耐量低减向糖尿病发展，可用于糖耐量低减患者的早期干预。6、治疗儿童2型糖尿病。目前惟一被FDA批准可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。不良反应乳酸酸中毒是二甲双胍最严重的不良反应，发生率很低。及时的血液透析可以有效治疗这种严重疾病。即使在没有糖尿病的患者中大量使用二甲双胍也可以导致较高的阴离子间隙和高血乳酸，最终发展为乳酸酸中毒。胃肠道反应可有腹泻、恶心、呕吐、胃痛不适、口中有金属味。有时有乏力、疲倦、头晕、头痛、皮疹。少见而严重的有黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少、血小板减少症等。可减少肠道吸收VB12，使血红蛋白减少，产生巨幼红细胞贫血，也可引起吸收不良。

ChangCT,etal.Metformin-associatedlacticacidosis:casereportsandliteraturereview.JNephrol.2002;15(4):398-402.双胍类药物应用警示用造影剂时必须暂停。处于低氧状态患者，禁用。如慢性心功能不全、心力衰竭、慢性阻塞性肺气肿、肺源性心脏病、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况患者。如果肝肾功能不好，不能服用。尿常规检查有少许蛋白尿者可以应用二甲双胍，但服用剂量宜减少。当血肌酐男性≥1.5毫克/分升，女性≥1.4毫克/分升时停用。计划怀孕、妊娠期间或哺乳期妇女应避免服用。当患者因发热、腹泻或呕吐而导致脱水、尿量减少时，应停用。老年患者服用剂量宜减少。75岁以上的老年患者应避免服用双胍类药物。用药期间出现无诱因的严重胃部不适、极度乏力、虚弱、严重的肌肉疼痛、呼吸困难、寒战、头晕眼花等情况时，应及时排除乳酸酸中毒。近期有上消化道出血者不宜服用。由于二甲双胍抑制线粒体的氧化还原能力，因此，线粒体糖尿病患者忌用。糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。双胍类药物的服药时间餐前或餐后服用一般情况下主张餐前服用，只有在胃肠功能严重情况下餐后服用。苯乙福明（降糖灵）最早用于临床的双胍类降糖药，作用强于二甲双胍，副作用多，65%的人服药后有胃肠道反应，并易引起乳酸酸中毒；主要注意两点：每日剂量不超过75mg；

对有肝、肾功能不良或伴慢性心、肺功能不全以及重症贫血和尿酮体阳性者禁用；有发生乳酸酸中毒的可能，欧美已停用，我国趋于淘汰。-葡萄糖苷酶抑制剂--阿卡波糖（拜糖平）核心结构为环已糖醇与氨基右旋葡萄糖苷所组成，是起抑制作用的主要部分；Acarbose为不溶性，主要作用部位在小肠，很少吸收，吸收后失效；优点是能降餐后血糖、安全、不增加INS分泌，但其降糖作用较弱，主要用于配合单用SU或双胍类控制餐后血糖不理想者，或单独用于轻症单纯饮食控制而餐后血糖仍高者。-葡萄糖苷酶抑制剂--阿卡波糖（拜糖平）食物中的碳水化合物和多糖必须在小肠刷状缘转化为葡萄糖才能被吸收；Acarbose通过可逆性竞争抑制小肠刷状缘上-葡萄糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶等，减慢淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度和蔗糖分为葡萄糖的速度，减少葡萄糖生成，减缓糖的吸收，从而降低餐后血糖，而不增加INS分泌；很少与血浆蛋白结合，口服t½=3.7h，口服吸收后全身分布很少，主要集中在胃及小肠粘膜、结肠腔和膀胱，口服后约50%由肠道排出，35%由尿排出；用途：本药降糖作用弱，主要用于轻症和葡萄糖耐量异常者，或与其他降糖药合用降低餐后血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂―米格列醇由Bayer公司开发，1998年在德国上市；1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）衍生物，结构类似葡萄糖，对-葡萄糖苷酶抑制作用强，为可溶性，可在小肠完全吸收，胃肠道反应少；口服吸收迅速，低剂量吸收完全，高剂量（≥5mg/kg）时，则出现明显饱和状态；在为期1年的双盲对照试验表明，以剂量50，100，150和200mg，tid，用药组HbA1c及血糖、血INS水平明显改善，100mg剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高；用法同阿卡波糖；适用于老年糖尿病人；1-DNJ可从蚕沙、桑枝、桑叶中提取。-葡萄糖苷酶抑制剂―伏格列波糖Voglibose抑制小肠壁细胞-葡萄糖苷酶活性，延缓摄入的碳水化合物的降解，从而使餐后血糖水平降低；对-淀粉酶无抑制作用，故胃肠道副作用较阿卡波糖轻；改善糖尿病餐后高血糖，适用于患者接受饮食疗法、运动疗法未获得明显效果，或还使用口服降血糖药或INS而无明显效果时；禁止用药：1．严重酮体症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者；2．严重感染的患者、手术前后的患者或严重创伤的患者。因有需要通过注射INS调节血糖，所以能服用本药。胰岛素增效剂为噻唑烷酮类化合物（Thiazolidinediones，TZDs)，竞争性地与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)结合，增加外周组织对INS的敏感性、改善INS抵抗，增强内源性INS作用，而不刺激INS分泌；改善肌肉组织对葡萄糖的摄取，降低肝糖产生，降血糖、降血脂，并降低基础INS水平，能够明显改善脂代谢紊乱。为首个针对II型糖尿病INS抵抗的药物；该类药物应用过程中须密切注意肝功能。胰岛素增效剂PPARs是新发现的一类核转录因子，属Ⅱ型核受体超家族，包括PPAR,

PPAR,PPAR三种亚型；通过与相应配体结合调节目的基因转录，在脂代谢、糖代谢、细胞增殖分化等方面发挥重要作用；HanneleYki-Järvinen.Thiazolidinediones.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,351(11):1106-1118.胰岛素增效剂PPAR、PPAR主要在INS靶组织(如脂肪组织、骨骼肌、肝脏)中表达，参与调控脂肪前体细胞分化等的多个基因转录以及INS介导的外周组织葡萄糖的摄取；HanneleYki-Järvinen.Thiazolidinediones.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,351(11):1106-1118.胰岛素增效剂MechanismofActionofThiazolidinedionesinVivoinHumansHanneleYki-Järvinen.Thiazolidinediones.TheNewEnglandJournalofMedicine,2004,351(11):1106-1118.胰岛素增效剂曲格列酮：用于伴有INS抵抗的II型糖尿病，有明显肝脏毒性，已停用；罗格列酮(文迪雅)：口服后tmax=1h，吸收基本不受食物影响，大部在体内代谢，64%由尿排出；有三种片剂：2mg,4mg,8mg。通常用2~4mg/日，一次或分两次服，最大可增至8mg/日。吡格列酮(艾汀)：片剂，15mg，每日1次，15~30mg/日；目前尚未发现引起肝损害的报告，建议在用药前及用药过程中定期监测肝功能。评价二甲双胍/SU类药属于老一代产品、TZDs属于中生代产品，膳食调节剂属于新生代产品。目前，TZDs产品已经赶超二甲双胍/SU类药，罗格列酮和吡格列酮已经分别列于口服降糖药第一、第二位。二甲双胍类用药量仍位居前列，因为二甲双胍类产品作用机制独特，对其他产品有互补作用，未来二甲双胍类产品仍然有很大的发展空间，特别是在和其他产品组成复方药物方面。二甲双胍格列本脲片用于单纯（包含控制和/或运动）疗法血糖水平未得到满意控制的II型糖尿病病人可作为单用SU类或二甲双胍治疗，血糖水平未得到满意控制的II型糖尿病病人二线用药.以PPARs靶点的抗糖尿病新药Ragaglitazar，新型的胰岛素增敏剂，为PPAR、PPAR双激动剂，能够改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖和血脂，具有减少心血管疾病患者远期潜在死亡率和发病率的可能性；NovoNordisk的临床前研究数据显示，Ragaglitazar与1只小鼠和几只大鼠的尿路膀胱肿瘤有关，可能有致癌危险，但也可能是啮齿动物专属性；暂停ragaglitazar的III期临床研究，目前正进行相应的风险/利益评估。B.K.Skrumsager,etal.Ragaglitazar:ThePharmacokinetics,Pharmacodynamics,andTolerabilityofaNovelDualPPARandAgonistinHealthySubjectsandPatientswithType2Diabet