程鲁榕化药进口药药理毒理要求发稿

进口药品药理毒理申报要求与问题

程鲁榕

(仅代表个人观点)

09.7

法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结

主要内容

法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结

主要内容

《药品注册管理办法》2007

第四十四条境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：

（一）临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物；……（五）国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，应当符合本办法有关临床试验的规定并提交国际多中心临床试验的全部研究资料。

XXX胶囊（1.1类）国外尚未完成单剂量PhI研究PhⅡ

试验的剂量未确定

结论：根据法规，不符合在中国进行国际多中心临床研究

-建议退审

例

第六章进口药品的申报与审批

第一节进口药品的注册第八十四条申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。

附件2：化学药品注册分类及申报资料要求（二）说明

1.申报资料项目说明如为进口申请，还应提供：

……③安全性试验资料应当提供相应的药物非临床研究质量管理规范证明文件；临床试验用样品应当提供相应的药品生产质量管理规范证明文件。

附件2：化学药品注册分类及申报资料要求六、进口化学药品申报资料和要求（一）申报资料项目要求1.申报资料按照化学药品《申报资料项目》要求报送。申请未在国内外获准上市销售的药品，按照注册分类1的规定报送资料；其他品种按照注册分类3的规定报送资料。

也可以报送ICH规定的CTD资料，但“综述资料”部分应按照化学药品《申报资料项目》要求报送。

4.全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文内容一致。我国与国外申报资料的差异

关注

-注册管理当局现行要求

-法规与技术要求的进展

-申报与规定之间的差异

不同国家或地区

申请新药的程序不同

-IND资料要求

-NDA资料要求

欧美药品注册申请

申请临床研究（IND）备案制申请生产上市报批（NDA）

中国新药注册申请

两报两批

(除外6、9类）申请临床（IND）与报批阶段申请上市（NDA）与报批阶段

CTD的结构五部分:

第一部分

（非通用）:各国要求的常规文件第2—5部分（通用）:CTD要求

CTD-Q-质量

CTD-E-有效

CTD-S-安全

（M4S）非临床药理、药代和毒理注册报告的通用结构与格式ICH

非通用技术文件通用技术文件I地区管理资料II

A

概述质量、临床、非临床----------------------------------------非临床摘要BII

C临床摘要III IVV质量研究报告非临床试验报告临床试验报告书面总结 表格总结ICH

综述资料研究资料

中国

综述资料

药学研究药理毒理临床试验中国书面总结+表格

综述资料

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

4、对主要研究结果的总结及评价

5、药品说明书样稿起草说明及最新参考文献

6、包装、标签设计样稿

中国

药理毒理研究申报资料项目（化药）

16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。

法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结

主要内容

基本要求按注册分类1（申请国际多中心临床研究）

、3报送资料，原则上均应尽可能详细提供反映其药理毒理作用特点的主要研究和/或文献资料。中文翻译资料可从实际需要考虑，两种情况的详细程度可略有不同。

1、3类进口药品药理毒理申报资料要求______________________________研究内容注册分类

1类3类_________________________________完成项目++正进行研究项目++专家综合评价（如有）++所有研究报告的原文++药理毒理研究摘要翻译

+药理毒理研究资料翻译

+____________________________________

1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。注册分类1

药理毒理资料项目部分

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。+

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+

19、急性毒性试验资料及文献资料。+

20、长期毒性试验资料及文献资料。

+

23、致突变试验资料及文献资料。+

24、生殖毒性试验资料及文献资料。+

25、致癌试验资料及文献资料。+

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。+

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。+

26、依赖性试验资料及文献资料。+

注册分类1

申报1类新药的非临床试验研究特点

国外正在进行Ⅱ或Ⅲ期临床非临床试验可能尚未完成如:-药理试验作用机制

-毒理试验部分长期毒性部分生殖毒性部分致癌性…注册分类1

开展Ⅰ期临床：

提供满足I期临床要求的技术资料

主要药效、作用机制、急毒、1-3个月长毒、一般药理、遗传毒性、I/Ⅱ段生殖毒等、短期或阶段性致癌试验等

开展Ⅱ/Ⅲ期临床：

支持该临床周期的长期研究资料继续Ⅲ段生殖毒性长期致癌（大、小鼠2-3年）等研究

根据药物特点进行的其他试验注册分类1

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

注册分类3

药理毒理

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。±

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。±

19、急性毒性试验资料及文献资料。±

20、长期毒性试验资料及文献资料。±

23、致突变试验资料及文献资料。±

24、生殖毒性试验资料及文献资料。±

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。±

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。±

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。±25、致癌试验资料及文献资料。±

26、依赖性试验资料及文献资料。±注册分类3申报此类新药的非临床试验研究特点非临床试验已完成

资料基本完整

-药理试验

-毒理试验

临床试验评价的支持

注册分类3

法规要求申报资料的基本要求药理毒理资料的整理与问题小结

主要内容

SFDA:新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求2005年《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》《化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》共性问题各资料要求与问题药理毒理申报资料共性问题各项资料要求与问题药理毒理申报资料资料的完整性共性问题满足资料提交的要求关乎审评效率审评质量审评结论满足审评的条件

-资料项目全面

-试验依据充分

-科学综合评价

资料的索取

-药理毒理试验全部CTD文件

-药理毒理试验目录（表格目录）

-研究者手册核查试验资料是否符合我国要求考虑补充必要的试验资料

了解管理要求如申报药物中含麻醉药品、精神药品等关于加强麻醉药品精神药品进出口管理有关问题的通知国药监安[2001]585号

二、任何单位以任何贸易方式进（出）口麻醉药品、精神药品（麻醉药品、精神药品管制品种目录见附件1、2），包括麻醉药品、精神药品标准品及对照品，不论用于何种用途，均需取得国家药品监督管理局核发的《麻醉药品进(出)口准许证》或《精神药品进(出)口准许证》（见附件3、4、5、6），方可向海关办理进（出）口手续。

特殊要求

抗生素

国内临床分离菌

-体内

-体外

试验缺项

研究者手册中提及的相关试验,在所提供的试验资料中未找到我国注册法规中规定的,国外未进行建议考虑：文献替代的科学性？是否影响药物的综合评价？

考虑必要的动物试验

例

试验缺项

过敏：刺激：溶血：

动物试验临床信息

试验缺项

无具体动物试验数据

补充动物试验相关临床试验

国外Ⅰ期、Ⅱ期临床研究

-亚洲、欧、美未提供药效学试验资料

-无合适动物模型日本临床研究资料？

例翻译的准确性共性问题

大鼠双周口饲毒性研究

对XX的重复剂量口饲毒性在大鼠身上进行了评价。这里所用的大鼠是SD衍派生的大鼠，日龄45-50天大，并根据性别分成两组，每组20只。这些大鼠通过强饲法经口摄入

。剂量分为这些药按0、10、20、40、80mg/kg的梯度进行饲养。每组里面有五只动物作为恢复期的指定为康复大鼠，这些大鼠要在最后一个剂量阶段结束四周之后进行观测。所有的这些大鼠每天都要进行两次死亡发病率和濒临死亡活力的观测。在100mg/kg给药剂量后24小时，一只个雄性动物个体出现了活动减少力降低、濒垂死迹象，它被处死。该动物个体在50mg/kg给药剂量的第2天开始出现了呕吐现象，并持续到200mg/kg给药剂量期间。

例要求中、英文资料的内容一致

-非逐字翻译

-非格式完全一致

-各项试验报告的中、英文意思一致

XXX片（3.1类）药理毒理

-资料：总结性的，

无详细试验数据

-资料：整理散乱，不规范

-翻译：语句不通顺，不符合专业规范产品：70年代仅某一国上市结论：无法对该药品进行安全和有效性评价

例试验项目的选择共性问题

注意不同动物的研究目的注意不同动物的种属差异注意不同阶段研究的重点注意研究结论中的异同点国外资料选择需注意的几点

马来酸A

前期筛选的研究比较试验

与申报无关的内容

药效试验：

-申报：po

sc、ip

-有无参考意义？

-摸索性试验：硫酸A

盐酸A

例

资料的阶段提供共性问题

必要的资料补充影响安全评价的必要资料补充

-正在进行中的试验长期毒性发现重要器官的增生

-致癌试验？

例申报前的必要沟通共性问题

国家间要求存在差异缺项是否影响安全有效评价

-如无科学的试验方法或模型

-使用临床资料替代的可能性

-补充试验的必要性

同时申报iv、im资料替代的可能性？药代比较的支持性？搭桥试验的科学性？

例共性问题各项资料要求与问题药理毒理

药理毒理资料

中国

药理毒理研究资料综述（16#）

16

药理毒理研究资料综述

参考ICH的CTD文件

II

A

概述：非临床研究

结合我国的要求

16

药理毒理研究资料综述

参考其他文件研究者手册（Investigator’sBrochure，IB）

综合概要（IntegratedSummary）

结合我国的要求

16

药理毒理研究资料综述目录页码术语缩写词列表………………1摘要内容……………………2

1、主要药效学………………

2、一般药理………………

3、急性毒性………………

4、长期毒性………………

5、局部耐受………………

6、复方制剂………………

7、致突变…………………

8、生殖毒性………………

9、致癌试验………………

10、依赖性…………………

11、药代……………………12、其他资料………………

参考文献………

16

药理毒理研究资料综述建议总体可考虑

1概述内容

2药理毒理综述和评价

1概述内容

药物背景：结构/组分/处方、专利、作用机制、适应证、给药方案、作用特点、药物相关的研究进展及支持该药物研发的有关依据等。同类结构/组分药物的临床使用情况：最新疗效、不良反应评价。与已上市同类药比较的预测优势等。注册分类依据：法规条文依据与检索情况等。2

药理毒理各试验的综述和评价重点：提炼各试验的精华主要研究结果的全面、扼要总结

全面反映申报药物的药理毒理基本情况即：有效性特点是否支持临床申报的适应证？安全范围和毒性反应有哪些及可接受程度？综合利弊评价是否能保证临床试验安全？

可从综述性资料中精练文字用于3、4号等资料

侧重品种基本背景概述阐述立题依据、药物结构特点、作用特征和机制、剂型；临床适应证、用药人群、用药剂量、途径和周期等。阐述产品及同类化合物的研究进展，尤其是临床安全性和有效性评价。目前同品种国外申报情况（何时进入临床或生产）和存在的关键问题对药理毒理特点和文献资料结果进行评价，阐述安全有效的特点，并提出临床应注意的问题

以简要的文字描述为主文字中可附重要表格数据侧重各试验之间的关联性结合各专业综合评价与分析药理毒理研究资料综述

17-27号药理毒理试验资料及文献资料

各药理毒理试验书写摘要约300字

基本格式试验1试验2试验3目录摘要各试验分别书写参考文献

分类3I地区管理资料IIA

概述质量、临床、非临床----------------------------------------非临床摘要B

II

C临床摘要III IVV质量研究报告非临床试验报告临床试验报告书面总结 表格总结分类1资料来源

主要药效学

Primary

Pharmacodynamic

试验资料及文献资料（17#）（含作用机制）

(Mechanism)

主要药效研究各试验总结先体外后体内先重要后次要

结合适应证，依主次排序动物药效例如：治疗过敏性鼻炎过敏抗炎止痒作用机制文献必要的临床有效性总结

尤其动物模型与临床相关性不佳时

针对适应证：方法学、动物模型、生物材料-选择依据给药途径：先拟临床途径、后其他途径剂量设计：体内：3个剂量-量效/时效关系或测定ED50值体外：>5个剂量-量效曲线或IC50值阳性对照药：如没有应说明理由阴性对照：结果以及评价与分析:研究数据-文字+表格为主，必要图片

试验要求有差异

-说明理由

-及早沟通主要药效资料问题

要求雌雄各半如某些适应证仅选择雄性动物建议说明理由如：动物更敏感常规模型的要求必要的文献资料

例

抗肿瘤药物研究国内要求体外：肿瘤细胞株>12株重复试验

体内：肿瘤细胞株>8株重复2-3次阳性对照药物的比较

例

抗肿瘤药物研究

如果与国内要求有差异建议：

临床试验如使用了肿瘤病人：替代？

将临床有效评价整理在动物研究后强调其评价意义，弥补动物研究不足

例抗生素（1、3类）国内分离菌株国内耐药菌株体外抗菌试验：1000株以上耐药变异株体内抗菌试验：针对适应证2-3株

例

试验资料的规范剂量单位的统一

主要药效资料问题

1）裸鼠移植人黑色素瘤试验

2、4、8IU/只

,3次/wX4w2）裸鼠移植人肝细胞肿瘤试验

2、4、8IU/m2，1次/wX4w

例

试验数据整理要求

-图、表详细表格数据-平均数和标准误图不能代替表格数据主要药效资料问题

必要的文献支持与翻译

-重要的

-支持性的主要药效资料问题

动物药代动力学

Pre-clinical/AnimalPharmacokinetics

试验资料及文献资料（27#）

了解药物在体内的代谢和转运过程了解不同种属动物之间的差异解释药效和毒性作用为毒性试验的设计与结果的分析提供依据为临床研究设计提供参数

评价药物有效、安全的重要组成部分之一

动物药代动力学研究目的方法学的选择与确证的数据药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口服制剂-生物利用度研究药代动力学研究内容血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度和量效关系体外或体内给药后取样的体外方法动物和人的血浆蛋白结合试验至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验

药物代谢的相互影响

探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞色素P450同工酶的诱导或抑制多种药物同时使用的药物间相互作药物动力学：毒代研究口服制剂：生物利用度

毒理试验要求

毒性试验的阶段性

降低风险→提高成功率I期临床前：一般药理急毒长毒<1个月

-结合毒代

遗传毒性生殖毒性I、II段毒性试验的阶段性II、Ⅲ

期临床/上市前：长毒试验：满足要求期限的完整长毒其余试验：生殖毒性和/或致癌性等全部完成根据临床周期的长短分阶段提供

多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？

多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？

所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？

毒性反应的表现和持续时间？

单次和多次给药的作用是否不同？

毒性反应是否可逆？

毒性靶器官或靶系统是什么？

所表现的毒性是否为该类化合物可预期的？

是否为毒性代谢产物所致？

是否可产生适应性调节？

根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题国外试验资料的选择

原则：相关的：毒理(最终报告)

其他试验：预试验/剂量摸索试验？个体试验数据（附录）？不可替代性：其他试验未观察到的阳性结果：仅在某一动物出现如进行了3种动物

一般（安全）药理学

（GeneralPharmacology）

（SafetyPharmacology）（SecondaryPharmacodynamic）

试验资料及文献资料（18#

）

国外研究多较广泛（+药物特点）国内主要针对三大系统申请I期

完成核心组合（corebattery）试验结合药物特点选择其他试验申报生产完成追加/补充的安全药理学

（Follow-upSafetyPharmacolog)（SupplementalSafetyPharmacology）

一般药理研究

一般药理学试验缺项

-其他毒性试验获取？长期毒性

-心血管、呼吸系统

-一般CNS症状观察

临床研究数据或评价已获得临床研究，其参考价值更高

例非临床概述

急性毒性

（Acute/Single

DoseToxicity）

试验资料及文献资料（19#）

国外资料：多种动物多种途径多结合毒代多非规范

-动物只数少

-剂距不规律我国设置对照组，如未设置需说明要求2种动物，仅1种需说明理由某药物仅使用了一种动物

理由：敏感动物-自发黑色素瘤毒性可充分暴露

例

长期毒性

(Repeateddoes/ChronicToxicity)

试验资料及文献资料（20#）

※超临床剂量/时间的研究

-充分暴露毒性※尽可能设法发现毒性特点

-剂量与毒性反应的关系

-中毒表现和程度、靶器官、可逆性※临床初始剂量和指标选择的重要参数

※预测临床研究安全范围和毒性制定相关急救措施长毒研究基本原则

重复剂量给药毒性研究剂量范围寻找研究亚急性毒性：1-3个月长期毒性：>3个月长期毒性剂量探索试验预实验

-如对评价有帮助应提供

2、4、13周

周期长的试验可分阶段，但需满足要求

已获得试验数据的完整性满足I期临床适应证的要求结合毒代试验

注意

注意表格以平均数±SD

个体动物数据

-全部提供?-原文资料?长期毒性研究过敏性、溶血性、刺激性

Hypersensitive(topical,systemicandphoto-toxicity)Hemolytic、TopicalIrritative

试验资料及文献资料（21#）

根据不同药物

-