幽门螺杆菌感染的处理

ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtV/FlorenceConsensusReportMaastrichtV共识解读幽门螺杆菌感染的处理Gut.2016Oct5[Epubaheadofprint]12021/5/7Maastricht1ConsensusReport–1997Maastricht2ConsensusReport–2000Maastricht3ConsensusReport–2005Maastricht4ConsensusReport–2012Maastricht5ConsensusReport–201629次幽门螺杆菌感染处理的马斯特里赫共识22021/5/732021/5/7这期间发表了《幽门螺杆菌胃炎京东全球共识》，其主要观点需要重新审视；Maastricht-5共识会议召开的背景过去4年中幽门螺杆菌感染处理最大挑战是耐药率显著增加，需要对推荐的根除方案作调整；更多研究显示了胃癌一级和二级预防的可行性。42021/5/7

适应证/相关性

诊断

治疗

预防和公共卫生（与胃癌）

幽门螺杆菌和胃微生物群Maastricht-5共识内容52021/5/7【陈述1】不管有无症状和并发症，幽门螺杆菌胃炎是一种传染病。

证据水平:高；推荐级别:强对《Hp胃炎京都全球共识》的审视62021/5/7【陈述6】在做出可靠的功能性消化不良诊断前，必须排除幽门螺杆菌胃炎。

【陈述5】幽门螺杆菌胃炎是一个独特疾病，在一些患者中可产生消化不良症状。证据水平:中等；推荐级别:强证据水平:高；推荐级别:高对《Hp胃炎京都全球共识》的审视72021/5/7SuganoK.Gut.2015;64:1353-67StanghelliniV,etal.Gastroenterology2016;150:1380–1392对《Hp胃炎京都全球共识》的审视幽门螺杆菌相关消化不良属器质性消化不良82021/5/7幽门螺杆菌根除治疗ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtV/FlorenceConsensusReportGut.2016Oct5[Epubaheadofprint]92021/5/7雅培卫星会幽门螺杆菌根除率表示法举例分析根除率ITT87.5%(137/160)PP92.6%(137/148)ITT:intention-to-treat:意图治疗PP:perprotocol:按协议176例:筛选合格160例:入选研究160例:接受根除治疗

（ITT分析）148例:完成随访

（PP分析）12例拒绝参加4例符合排除标准4例失访2例不耐受治疗3例不依从治疗3例破坏协议137例:根除ITT分析根除率分母为所有接受治疗者PP分析根除率分母为完成随访复查者PP分析根除率≥ITT分析根除率四联疗法×14天102021/5/79、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。16:58:1416:58:1416:582/3/20234:58:14PM11、人总是珍惜为得到。2月-2316:58:1416:58Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。16:58:1416:58:1416:58Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2月-232月-2316:58:1416:58:14February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:58:14下午16:58:142月-2315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月234:58下午2月-2316:58February3,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/316:58:1416:58:1403February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:58:14下午4:58下午16:58:142月-23112021/5/7GrahamDY.Helicobacter.2007;12:275-8

方案疗效报告卡分级根除率（ITT分析）

评分A≥95%优秀B90-94%良好C85-89%可接受D81-84%差F≤80%不可接受根除幽门螺杆菌疗效分级标准MaastrichtI，II幽门螺杆菌感染处理共识ITT分析幽门螺杆菌根除率>80%可接受的根除率Gut.1997;41:8-13AlimentPharmacolTher.2002;16:167-80.细化的疗效报告卡122021/5/7证据水平:低；推荐级别:弱【陈述1】全球多数地区幽门螺杆菌对抗生素的耐药率在增加中。

【陈述2】当地区克拉霉素耐药率>15%时，如不进行药敏试验，应放弃PPI-克拉霉素三联疗法。

证据水平:中等；推荐级别:强耐药率增加，应该放弃三联疗法132021/5/7根除幽门螺杆菌存在的困难

幽门螺杆菌对抗生素耐药率上升药物难以透过黏液层

细菌形成生物膜（biofilm）胃酸的影响GrahamDY.ExpertRevAntiInfectTher.2016;14:577-85142021/5/7我国人群中感染的幽门螺杆菌耐药率克拉霉素:20-50%甲硝唑:40-65%左氧氟沙星:

20-50%阿莫西林:0-5%四环素:0-5%呋喃唑酮:0-1%利福布丁18%缺乏权威机构系统监测资料总体上很高存在地区差异幽门螺杆菌耐药率ZhouL,etal.Helicobacter.2016;21:91-9.SongZ,

etal.Helicobacter.2016Jan25.[inpress]ZhouLY,etal.AmJGastroenterol.2014;109:535-41HongJ,etal.JAntimicrobChemother.2016Apr21（inpress）ThungI，etal.AlimentPharmacolTher.2016Feb;43(4):514-33BaiP,etal.JDigDis.2015;16:464-70ZhangYX,etal.WorldJGastroenterol.2015;21:2786-92.LiangX,etal.ClinGastroenterolHepatol.2013;11:802-7152021/5/7

基于个体药敏试验

基于经验治疗根除幽门螺杆菌方案选择根除率试验获得性试验可靠性耐药率抗生素消耗抗生素耐药率临床试验结果参考当地药物获得性费用潜在副反应SuganoK.Gut.2015;64:1353-67MalfertheinerP.Gut2012;61:646-664根除幽门螺杆菌方案选择原则

随着经验治疗根除率下降，基于药敏试验的治疗受到重视。Graham.Helicobacter.2015;20:321-5GrahamDY.Gastroenterology.2016May20.[Epubaheadofprint]162021/5/7一组建议的基于药敏试验的根除方案14天甲硝唑三联疗法❷14天克拉霉素三联疗法❶左氧氟沙星药敏试验敏感14天左氧氟沙星三联疗法❸GrahamDY.Gastroenterology.2016May20.[Epubaheadofprint]克拉霉素

敏感克拉霉素耐药甲硝唑敏感克拉霉素耐药甲硝唑耐药耐药14天铋剂四联疗法❹

减少不必要抗生素应用，三联疗法比铋剂四联耐受性好。172021/5/7【陈述3】

1.如果已知人群中幽门螺杆菌耐药率、敏感菌株和耐药菌株根除率，任何方案的根除率就能够预测。2.尽管人群中抗生素耐药率低，但个体患者既往应用过任何一种提议的关键抗生素将有可能造成抗生素耐药。3.基于药敏试验的结果可同时提供人群和个体结果。

证据水平:低；推荐级别:强

幽门螺杆菌耐药率增加的对策182021/5/70102030405060708090100010203040506070809010001020304050607080900102030405060708090100人群根除率（%）抗生素耐药率(%)评估幽门螺杆菌治疗结果的列线图幽门螺杆菌根除率%抗生素耐药率%纵坐标：横坐标：GrahamDY.Helicobacter.2016;21:85-90192021/5/70102030405060708090100010203040506070809010001020304050607080900102030405060708090100人群根除率（%）抗生素耐药率(%)评估幽门螺杆菌治疗结果列线图GrahamDY.Helicobacter.2016;21:85-90

方案根除率(PP):敏感菌株95%耐药菌株35%作图线作图举例PPI阿莫西林克拉霉素人群克拉霉素耐药率15%202021/5/7阿莫西林克拉霉素甲硝唑四环素呋喃唑酮左氧氟沙星利福布丁铋剂抗菌药物耐药特性分类阿莫西林四环素呋喃唑酮铋剂耐药率低或不耐药不易耐药可重复应用目前耐药菌株可忽略不计克拉霉素左氧氟沙星利福布丁甲硝唑耐药率高治疗失败后易耐药不可重复应用

耐药菌株感染显著影响根除率Graham.Helicobacter.2015;20:321-5GrahamDY.Gastroenterology.2016May20.[Epubaheadofprint]212021/5/7克拉霉素左氧氟沙星利福布丁

GrahamDY.ExpertRevAntiInfectTher.2016;14:577-85

全或无(all-or-none)不耐药具有完全作用耐药则完全失去作用甲硝唑

常规剂量作用呈全或无增加剂量(1.5-1.6g/d)可克服耐药抗菌药物的作用特点222021/5/7根除幽门螺杆菌的四联疗法铋剂四联疗法非铋剂四联疗法四联疗法铋剂PPI四环素甲硝唑铋剂PPI抗生素1抗生素2PPI抗生素1抗生素2抗生素3PPI阿莫西林克拉霉素甲硝唑序贯疗法伴同疗法混合疗法经典方案非经典方案经典方案非经典方案不含铋剂含铋剂Gut.2012;61:646-64GrahamDY.ExpertRevAntiInfectTher.2016;14:577-85刘文忠等.中华内科杂志

2012:51:832-837.232021/5/7经典非铋剂四联方案示意图242021/5/7【陈述4】在克拉霉素高耐药率（>15%）地区,推荐铋剂四联疗法或非铋剂四联伴同疗法。在克拉霉素和甲硝唑高双重耐药率地区，推荐铋剂四联方案作为一线疗法。证据水平:低；推荐级别:强克拉霉素耐药率>15%甲硝唑耐药率低克拉霉素和甲硝唑双重耐药率低(<15%)克拉霉素和甲硝唑双重耐药率高(>15%)PPI+阿莫西林+甲硝唑三联疗法铋剂四联疗法或非铋剂伴同疗法含铋剂四联疗法克拉霉素高耐药率地区的一线方案252021/5/7SongZ,

etal.Helicobacter.2016Jan25.[Epubaheadofprint]双重耐药影响混合疗法根除率分析

混合疗法14d

患者数根除率%ITT19677.0PP17286.0双重耐药率34.8%(47/135)双重耐药显著影响根除率262021/5/7双重耐药影响伴同疗法根除率ZhouLY,etal.Helicobacter.2016;21:91-9.双重耐药率31.4%(83/268)伴同疗法10天疗程分析

伴同疗法

患者数根除率%ITT35078.3PP30187.4双重耐药显著影响根除率272021/5/7【陈述6】克拉霉素耐药降低三联疗法和序贯疗法根除率，甲硝唑耐药降低序贯疗法根除率，克拉霉素和甲硝唑双重耐药降低序贯疗法、混合疗法和伴同疗法根除率。证据水平:中等；推荐级别:强耐药对非铋剂四联方案根除率影响282021/5/7【陈述7】当现优选的非铋剂四联方案是伴同疗法，因为研究显示其克服抗生素耐药最有效。证据水平:中等；推荐级别:强耐药对非铋剂四联方案根除率影响292021/5/7非铋剂四联疗法推荐的演变2016年2012年Gut.2012;61:646-64非铋剂四联维持根除率≥90%PPI阿莫西林克拉霉素甲硝唑序贯疗法SequentialTherapy混合疗法HybridTherapy伴同疗法ConcomitantTherapy2007年序贯疗法SequentialTherapyX伴同疗法ConcomitantTherapy√FalloneCA,etal.Gastroenterology.2016Apr19[Epubaheadofprint]GrahamDY.ExpertRevAntiInfectTher.2016;14:577-85混合疗法HybridTherapyX,?302021/5/7我国大样本非铋剂四联疗法疗效总结ZhouL,etal.Helicobacter.2016;21:91-9.SongZ,

etal.Helicobacter.2016Jan25.[inpress]ZhouLY,etal.AmJGastroenterol.2014;109:535-41方案（疗程）幽门螺杆菌根除率（%）PP分析ITT分析标准三联（10天）72.766.4序贯疗法（10天）76.572.1混合疗法（14天）86.077.0伴同疗法（10天）87.478.3<80%312021/5/7【陈述5】铋剂四联方案的疗程应该延长至14天，除非10天治疗在当地被证明有效。

证据水平:低；推荐级别:弱

【陈述8】推荐的非铋剂四联方案（伴同疗法）的疗程是14天，除非10天治疗在当地被证明有效。

证据水平:很低；推荐级别:弱【陈述11】基于PPI-克拉霉素的三联疗法应延长至14天，除非更短的治疗在当地被证明有效。

证据水平:中等；推荐级别:强推荐的根除幽门螺杆菌治疗疗程322021/5/7【陈述10】应用高剂量PPI每日2次可增加三联疗法的根除率。

【陈述9】在克拉霉素低耐药率地区，推荐三联疗法作为一线经验治疗。铋剂四联方案作为替代。

证据水平:低；推荐级别:弱证据水平:高；推荐级别:强根除方案的推荐332021/5/7【陈述12】含铋剂的四联疗法失败后，可推荐含氟喹诺酮类药物的三联疗法或四联疗法。在喹诺酮类药物高耐药情况下，可选择铋剂与其他抗生素或利福布丁组合的方案。【陈述14】非铋剂四联疗法失败后，推荐经典铋剂四联，或含氟喹诺酮类药物的三联或四联方案。证据水平:很低；推荐级别:弱【陈述13】PPI-克拉霉素三联疗法失败后，推荐经典铋剂四联疗法或含氟喹诺酮类药物的三联疗法或四联疗法作为二线治疗。证据水平:很低；推荐级别:弱证据水平:很低；推荐级别:弱推荐的根除幽门螺杆菌二线方案342021/5/7经典铋剂四联疗法非铋剂四联疗法PPI-克拉霉素三联疗法推荐的根除幽门螺杆菌二线方案PPI铋剂阿莫西林左氧氟沙星PPI铋剂阿莫西林左氧氟沙星PPI铋剂四环素甲硝唑一线方案一线方案一线方案PPI铋剂阿莫西林左氧氟沙星PPI铋剂阿莫西林左氧氟沙星PPI铋剂抗生素1抗生素2❶❷❸❶❷❸PPI铋剂阿莫西林左氧氟沙星PPI铋剂阿莫西林左氧氟沙星PPI铋剂四环素甲硝唑❶❷❸二线方案二线方案二线方案失败失败失败352021/5/7【陈述15】

二线治疗失败后，推荐行药敏试验（培养行敏感试验或分子学确定耐药基因型）指导治疗。证据水平:很低；推荐级别:弱SuganoK.Gut.2015;64:1353-67MalfertheinerP.Gut2012;61:646-664Graham.Helicobacter.2015;20:321-5GrahamDY.Gastroenterology.2016May20.[Epubaheadofprint]推荐的根除幽门螺杆菌三线方案362021/5/7【陈述16】

一线治疗（基于克拉霉素）和二线治疗（经典铋剂四联方案）治疗失败后，推荐含氟喹诺酮类药物的方案，在已知氟喹诺酮类药物高耐药率地区，可考虑铋剂与不同抗生素或利福布丁组合的补救治疗。【陈述18】

一线治疗（铋剂四联疗法）和二线治疗（含氟喹诺酮类药物方案）治疗失败后，推荐用基于克拉霉素的三联或四联疗法。铋剂与不同抗生素组合是另外的选择。证据水平:很低；推荐级别:弱【陈述17】

一线治疗（三联疗法或非铋剂四联疗法）和二线治疗（含氟喹诺酮类药物方案）治疗失败后，推荐铋剂为基础的四联方案。推荐的根除幽门螺杆菌三线方案证据水平:很低；推荐级别:弱证据水平:很低；推荐级别:弱372021/5/7如果❶作为二线，❷或❸作为三线如果❷或❸作为二线，❶作为三线如果❶或❷作为二线，❸作为三线三线方案失败三线方案失败推荐的根除幽门螺杆菌三线方案382021/5/7【陈述19】对青霉素过敏的患者，在克拉霉素低耐药率地区，用PPI、克拉霉素和甲硝唑组合，在克拉霉素高耐药率地区，优先铋剂四联疗法。【陈述20】补救方案:青霉素过敏时，含氟喹诺酮类药物的方案可作为经验二线补救方案选择。证据水平:很低；推荐级别:弱证据水平:很低；推荐级别:弱青霉素过敏者推荐的应用方案392021/5/7【陈述9】仅仅某些益生菌已被证明可有效地降低根除幽门螺杆菌治疗引起的胃肠道副反应。特定菌株必须基于已显示的临床效果选择。【陈述10】某些益生菌可能对幽门螺杆菌根除具有益影响。证据水平:中等；推荐级别:强证据水平:很低；推荐级别:弱益生菌作为根除幽门螺杆菌的辅助治疗402021/5/7益生菌作为根除幽门螺杆菌的辅助治疗产生抗幽门螺杆菌物质抑制幽门螺杆菌定植增强胃黏膜屏障免疫调节作用减轻胃肠道不良反应提高根除率√？可能的抗幽门螺杆菌机制412021/5/7SciRep.2016Mar21;6:23522益生菌不增加幽门螺杆菌根除率:Meta分析

与安慰剂相比，益生菌不增加标准治疗的幽门螺杆菌根除率。422021/5/7Maastricht-5推荐方案与我国推荐方案对比√√√第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告

（2012年）幽门螺杆菌学组.中华内科杂志

2012:51:832-837.Gut.2016Oct5[Epubaheadofprint]432021/5/7奥美拉唑20mgbid铋剂220mgbid克拉霉素500mgbid阿莫西林1000mgbid×7d100908070605040302010050/5455/554/1111/1392.5%100%36.3%84.6%×14d根除率（%）克拉霉素敏感菌株克拉霉素耐药菌株P<0.019奥美拉唑20mgbid铋剂220mgbid克拉霉素500mgbid阿莫西林1000mgbidSunQ,etal.Helicobacter.2010;15:233-8标准三联加铋剂14天方案根除率高克拉霉素耐药率18.0%分析

根除率

四联7天四联14天ITT80.0%93.7%PP82.0%97.4%442021/5/7LiaoJ,etal.Helicobacter.2013;18:373-7兰索拉唑30mgbid阿莫西林1000mgbid左氧氟沙星500mgqd左氧氟沙星三联加铋剂提高耐药菌株根除率次枸橼酸铋

钾220mgbid兰索拉唑30mgbid阿莫西林1000mgbid左氧氟沙星500mgqd×14d100908070605040302010037/3838/406/1612/1797%95%37.5%70.5%×14d根除率（%）左氧氟沙星敏感菌株左氧氟沙星耐药菌株P=0.047左氧氟沙星耐药率30.3%分析

根除率

三联方案四联方案ITT82.2%87.5%PP85.9%94.6%452021/5/7ErgülB,etal.Helicobacter.2013;18:454-8兰索拉唑30mgbid阿莫西林1000mgbid克拉霉素500mgbid次枸橼酸铋300mgbid×14d根除率:90.7%(88/97)(PP和ITT分析)标准三联加铋剂方案在国际上得到验证462021/5/7GisbertJP,etal.AlimentPharmacolTher.2015;41:768-75.埃索美拉唑

40mgbid阿莫西林1000mgbid左氧氟沙星500mgqd次枸橼酸铋240mgbid×14days左氧氟沙星三联加铋剂得到验证作为补救方案472021/5/7铋剂四联方案的拓展第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告Gut.2015;64:1715-20ClinGastroenterolHepatol.2013;11:802-7WorldJGastroenterol.2015;21:2522-33可考虑进一步拓展的方案幽门螺杆菌学组.中华内科杂志

2012:51:832-837.我们应该推荐何种经验治疗方案❺❻482021/5/7铋剂四联方案的拓展ZhangW，etal.Gut.2015;64:1715-20枸橼酸铋钾220mgbid兰索拉唑30mgbid阿莫西林1000mgbid甲硝唑400mgqid×14d×14d分析

根除率

甲硝唑组克拉霉素组ITT88.9%(96/108)88.8%(95/107)PP96.9%(94/97)94.9%（93/98）甲硝唑耐药率44.6%克拉霉素耐药率26.7%甲硝唑耐药率44.5%克拉霉素耐药率26.3%一线治疗枸橼酸铋钾220mgbid兰索拉唑30mgbid阿莫西林1000mgbid克拉霉素500mgbid492021/5/7100908070605040302010096.4%93.3%98.6%根除率（%）76.9%甲硝唑耐药甲硝唑敏感克拉霉素敏感克拉霉素耐药N=56N=45N=74N=27ZhangW，etal.Gut.2015;64:1715-20铋剂四联方案的拓展甲硝唑组克拉霉素组P=0.001很大程度上克服了甲硝唑耐药一定程度上克服了克拉霉素耐药502021/5/7铋剂四联方案的拓展LiangX,etal.ClinGastroenterolHepatol.2013;11:802-7兰索拉唑30mgbid铋剂220mgbid阿莫西林

1000mgtid四环素500mgqidLvZF,etal.WorldJGastroenterol.2015;21:2522-33

阿莫西林联合四环素方案的幽门螺杆菌根除率不低于其他方案。Meta-analysis:IscombinationoftetracyclineandamoxicillinsuitableforH.pyloriinfection?

结论根除率%nITT83.888/105PP94.688/93512021/5/7Rabeprazole,Minocycline,Amoxicillin,andBismuthasFirst-LineandSecond-LineRegimensforHelicobacterpyloriEradication.铋剂四联方案演变、拓展回顾铋剂PPI四环素甲硝唑1995年2009年铋剂PPI阿莫西林克拉霉素铋剂PPI四环素呋喃唑酮铋剂PPI阿莫西林呋喃唑酮铋剂PPI阿莫西林左氧氟沙星2013年铋剂PPI阿莫西林甲硝唑铋剂PPI阿莫西林四环素2015年❶❹❷❸❼❺❻GrahamDY,etal.GastroenterolClinNorthAm.2015;44:537-63

ZhangW，etal.Gut.2015;64:1715-20LiangX,etal.ClinGastroenterolHepatol.2013;11:802-7LiaoJ,etal.Helicobacter.2013;18:373-7SunQ,etal.Helicobacter.2010;15:233-8522021/5/7Rabeprazole,Minocycline,Amoxicillin,andBismuthasFirst-LineandSecond-LineRegimensforHelicobacterpyloriEradication.铋剂增加三联疗法根除率MariaPinaDore,HongLu,DavidYGrahamGut2016;65:870–878Theadditionofbismuth(ie,14-daytripletherapyplusbismuth)canimprovecureratesdespiteahighprevalenceofantimicrobialresistance.Themajorbismutheffectistoaddanadditional30%–40%tothesuccesswithresistantinfections.铋剂在增加三联疗法根除幽门螺杆菌治疗中的作用

尽管存在高耐药率，14天三联疗法加入铋剂仍能提高根除率。铋剂的主要作用是对耐药菌株感染额外地增加30％-40％的根除率。532021/5/7Rabeprazole,Minocycline,Amoxicillin,andBismuthasFirst-LineandSecond-LineRegimensforHelicobacterpyloriEradication.

铋剂根除幽门螺杆菌治疗的不良反应与不含铋剂的根除方案相比，铋剂四联1-2周治疗唯一显著发生的不良事件是黑便。结论:542021/5/7铋剂四联方案的拓展提议的根除幽门螺杆菌方案流程图经验治疗铋剂四联1标准三联疗法基于药敏试验治