第1章反应机理

Advanced

OrganicChemistry高等有机化学向华王进欣

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中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity高等有机化学的特点、内容、学习目的：前言基础有机化学的深化和提高；运用物理有机化学手段更深入地研究有机化合物的结构与性质的关系；更深入地论述有机反应的机理；更自如地应用于合成研究实践。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityNu

由宏观到微观举例：羰基化合物的教学基础有机化学的深化和提高-

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity从静态到动态

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity从简单体系到复杂体系高等有机化学与多种学科相关

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity当代有机化学发展的一个重要趋势：与生命科学的结合。1901~2011年，诺贝尔化学奖共102项，1980年~2010年与生命科学有关的化学诺贝尔奖15项2006年：真核转录的分子基础2008年：绿色荧光蛋白2009年：核糖体的结构和功能

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity有机化学以其价键理论、构象理论、各种反应及其反应机理成为现代生物化学和化学生物学的理论基础SERM药物与ER的LBD结合示意图：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity1901~2010年，诺贝尔化学奖共101项，其中有机化学方面的化学奖59项，占化学奖58.4%。近二十年有机合成方法的诺贝尔奖数量比例降低1990年：逆合成分析2001年：手性催化氢化和手性催化氧化反应2005年：烯烃复分解反应2010年：钯催化的交叉偶联反应2001NobelPrizesforsyntheticmethodologiesWilliamS.Knowles和野依良治的贡献是在不对称氢化,K.BarrySharpless的贡献是在烯烃的不对称环氧化方面Sharpless的工作：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversitySharpless的工作：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityD-(-)L-(+)C2H5OOCC2H5OOCOHOHDETHHHCH2OHMeMeMeC－OOHTi(DET)OHCH2OH(R)-glycidol

95％(R)-环氧丙醇丙烯醇的环氧化Sharpless的工作：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity制备芳氧丙醇胺类β-受体阻断剂

Sharpless环氧化的应用：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityS-构型盐酸普萘洛尔Sharpless环氧化的扩展应用：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityS-型异构体Esomeprazole

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity烯烃的复分解反应

(Olefinmetathesis)

在金属催化剂的作用下，两分子的烯烃交换与双键相连的碳原子，而形成新的烯烃分子。

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瑞典皇家科学院2005年10月5日宣布，将2005年诺贝尔化学奖授予法国化学家伊夫·肖万（YvesChauvin）、美国化学家罗伯特·格拉布（RobertH.Grubbs）和理查德·施罗克（RichardR.Schrock），以表彰他们在烯烃复分解反应研究领域作出的贡献。Olefinmetathesis

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity交错复分解关环复分解开环复分解聚合非环复分解聚合

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity钯催化的交叉偶联反应

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity课程内容前言第一章有机反应机理研究第二章立体化学原理第三章亲核取代反应及碳正离子第四章羰基化合物的反应及碳负离子第五章碳烯与氮烯

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity第六章芳香性及芳香取代反应第七章自由基和光化学反应第八章周环反应第九章多步骤有机合成路线设计

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity参考书目1、高等有机化学汪秋安编著(化学工业出版社，2007年)2、AdvancedOrganicChemistry(5thEdition)

FrancisA.Carey，RichardJ.Sundberg(2009)

（卡雷，科学出版社，2009，影印本）3、

AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(5thEdition)MichaelB.Smith,JerryMarch(2010)

(马奇，化学工业出版社，2010）

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityConcernto:LocalizedanddelocalizedchemicalbondingBonddistances,bondangles,bondenergy,dipolemomentInductiveandfieldeffectsAromaticityHyperconjugationTautorismFrontiermolecularorbital穿插在各章节中讲解第一章有机反应机理研究

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity第一章有机反应机理研究一、反应机理的类型1、离子型反应机理(如SN1、SN2、E1、E2)

2、自由基反应机理3、周环反应机理

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1.2.3.举例：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity二、确定有机反应机理的方法1、产物的鉴别机理：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity2、中间体的确定1）中间体的离析如：离析出了中间体推测机理：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity2）中间体的检测如：通过Raman光谱，可检测到推测机理：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity推测机理：消除－加成，中间生成了苯炔中间体3）中间体的捕获例：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity验证反应机理：加入呋喃，用Diels-Alder反应证明苯炔中间体的存在，即捕获到了中间体：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity3、同位素标记法更加证明生成了苯炔中间体的机理

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity4、立体化学作为证据（R）-2-碘丁烷（S）-2-丁醇

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity5、化学热力学方法

通过研究化学反应中的热效应：吸热或放热

ΔH、ΔS、ΔG

ΔG°=ΔH°-TΔS°

ΔG=-RTlnK推测反应机理。6、化学动力学方法

通过研究反应的级数、速控步骤，推测反应机理

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity7、同位素效应的方法同位素效应：当反应物分子中的H被D置换时，反应速率往往发生改变，称重氢同位素效应，以KH/KD表示。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity举例：动力学研究证明溴代速度取决于催化用的酸或碱浓度，与溴浓度无关，故推测机理：因速控步骤涉及C-H健的断裂，应具有较大同位素效应，将H用D置换，KH/KD=7。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity三、热力学控制和动力学控制1、热力学数据热力学状态函数：焓H、熵S、自由能G焓:H≡U+PV（热函）熵:ΔS=Σ(δQi/Ti)可逆（热温商，热混乱度状态）自由能：ΔG=ΔH-TΔS（等温等压不做其他功时，ΔG≤0

）研究化学反应热力学有用的函数及计算式：

ΔH、ΔS、ΔG:

ΔG=ΔH-TΔSΔG=-RTlnK

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityJacobusHenricusvan’tHoff(1852-1911)

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity焓的计算：-ΔH=Σ键能（形成）－Σ键能（断裂）或者：ΔH°=ΣΔHf°产物－ΣΔHf°反应物

自由能的计算：

ΔG°=ΣΔGf°产物－ΣΔGf°反应物

形成键：2C-H196.4千卡/摩尔断裂键：H-H103.2千卡/摩尔C-C80.5千卡/摩尔C=C145千卡/摩尔

ΔH=–276.9千卡/摩尔+248.2千卡/摩尔=-28.7千卡/摩尔

这一结果与用“标准生成热”计算出的结果接近。2-丁二烯氢化反应焓变计算举例：276.9千卡/摩尔248.2千卡/摩尔

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity自由能判据：自发反应朝着自由能减少的方向进行，直到达到平衡。反应达到过渡态时，活化自由能ΔG≠

与平衡常数K≠关系符合范特荷甫等温式：ΔG≠

＝

－RTlnK≠

T相同时ΔG≠大，则K≠小，不利于反应进行，ΔG≠小，则K≠大，有利于反应进行。ΔG≠相同时

T高，则K≠大，

T低，则K≠小。熵判据：绝热体系中，自发反应朝着熵增加方向进行。即：反应趋向于混乱度增大。如：分解反应，ΔS>0,重排反应：ΔS<0

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity2、动力学数据热力学数据：反应能否发生动力学数据：反应发生的速度，建立反应物及催化剂浓度与反应速度的定量关系反应级数：例：速度=K观测[A][B]反应级数为2

速度=K观测[A][B][D]反应级数为3速率（速度律）：计算反应速度的代数式，含一个或多个速度常数、含决定反应步骤及以前步骤反应物浓度

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity反应速率计算式的推导多步反应：第一步速率：第二步速率：第三步速率：假设：第一步是快速的可逆反应，第二步是慢步骤，即k2<<k3

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity对整个反应速度影响不大，略去。当可逆反应达到平衡时，假设：第一步是快速的可逆反应，第二步是慢步骤，即k2<<k3则：代入：（二级反应）

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity“定态近似法”推导三级反应的速率定态近似法的假设：C生成的速度等于其消耗的速度则：即：为三级反应

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity例1：则：为三级反应当可逆反应达到平衡时，则：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity例2：

机理：

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity反应速度决定于慢步骤：依据定态近似法：形成速度近似等于其消耗的速度则：因此：

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中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity3、过渡态理论(Transitionstatetheory)：假设：一个反应先达到一个过渡态，然后从过渡态以极快的速度变成产物：

通常的双分子反应：过渡态理论的双分子反应:过渡态的平衡常数计算式：过渡态分解速度计算式：

过渡态分解速度＝[T.S.]

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过渡态活化自由能计算式：由，得由，得因此：过渡态分解速度[T.S.]

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity过渡态理论与反应机理的关系用势能图表示：单步骤反应：双步骤反应：过渡态理论势能图

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity4、热力学控制与动力学控制热力学控制(Themodynamiccontrol):产物成份取决于热力学平衡。平衡控制。动力学控制(Kineticcontrol):产物成份受可能产物互相竞争的形成速度控制。速率控制。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity情况1：RB，动力学控制RA，热力学控制情况2：，相差不大RARB,

动力学控制，热力学控制情况3：不易形成A或B一旦形成，为A、B混合物,热力学控制第二种情况，可控制条件使起作用，而不起作用，能得到A。都起作用，得到B。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity举例：不对称酮形成烯醇负离子RB，甲基质子无阻碍，反应速度快，动力学控制。RA，烯键在中间，产物稳定，热力学控制。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity哈蒙特(Hammond)假说：过渡态的几何结构与自由能更接近的那边类似。

哈蒙特假说的意义：把过渡态的结构与中间体、反应物、产物关联起来。举例：结论：放热反应，活化能低，达到T.S.的时间短，结构与反应物相似。将T.S.结构与反应物关联。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity举例：对于有中间体的反应结论：第一过渡态结构更接近中间体。（与反应物比较）

第二过渡态结构也更接近中间体。（与产物比较）

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity四、取代基效应与线性自由能1、哈默特(Hammett)方程实验发现：取代苯甲酸的酸度与取代苯甲酸乙酯的水解反应速度有关得到经验式：用图表示：的酸离解常数K0：的酸离解常数K:的水解速度常数K:的水解速度常数K0:

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity结论：酸离解常数大，其酯离解速度快。推导哈默特方程：据范特荷甫等温式：ΔG=-RTlnK=-2.3RTlogK

得：logK=-ΔG/2.3RT代入：m(logK-logK0)=logk-logk0

得：m(ΔG-ΔG0)=ΔG≠-ΔG0≠即：mΔ(ΔG)=Δ(ΔG≠)结论：取代基引起的苯甲酸乙酯的活化能变化Δ(ΔG≠)，与取代基引起的苯甲酸的离解自由能变化Δ(ΔG)成正比。这种关系称为线性自由能关系。下式表示的线性自由能关系称哈密特(Hammett)方程：ρσ

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityρσHammettequation:---Linearfree-energyrelationshipsρσ：取代基常数：反应常数

或:(ΔG-ΔG0)/-2.3RT=ρσΔG0、R、T、ρ为常数

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity2、取代基常数σσ值反映了取代基对苯甲酸电离自由能的影响。同一个取代基在不同反应中σ值不变。吸电子基，σ>0，使酸离解程度增大，推电子基，σ<0，使酸离解程度减小。σ的求算举例：的pKa=3.49的pKa=4.20σm=4.20-3.49=0.71>0吸电子基的pKa=4.37，对位甲基的σ？-0.17<0推电子基

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity3、反应常数ρρ值反映了反应对取代基效应的敏感程度。可度量取代基给电子或吸电子性质对反应的影响程度。与反应条件和反应历程有关。条件不变，ρ不变。ρ>0，表示过渡态时侧链反应中心上正电荷密度增加对反应有利，即吸电子取代基(+σ)加速反应。ρ=0，表示反应不受取代基影响。ρ<0，表示过渡态时侧链反应中心上负电荷密度增加对反应有利，即推电子取代基(-σ)加速反应。因为，若，则。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity举例：ρ+2.38

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversityρ-5.0，反应速度加快。

中国药科大学ChinaPharmaceuticalUniversity计算举例：已知间硝基苯甲酸乙酯的碱水解比未取代的苯甲酸乙酯在相同条件下的水解要快63.5倍，试计算在相同条件下对甲氧苯甲酸乙酯水解的相对速率。（已知：σ

m-NO2=0.71，σ

p-OCH3=-0.27）提示：根据Hammett方程