第八章 半固体制剂制备

第八章

半固体制剂

SemisolidPreparations药剂学

Pharmaceutics半固体制剂内容第一节软膏剂第二节眼膏剂第三节凝胶剂第四节栓剂第一节软膏剂软膏剂(Ointments)是系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂.活性成分基质组成添加剂（如防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等）软膏剂Creams一、概述

糊剂(Pastes)大量固体粉末＋适宜基质→半固体外用制剂,含药量高、稠度大溶液型软膏混悬型软膏剂乳膏剂(Creams)因药物在基质中的分散状态不同

软膏剂

水包油型(O/W)乳膏剂油包水型(W/O)乳膏剂乳膏剂（Creams）或霜剂——指具有一定稠度的乳剂型半固体制剂.冷霜制剂(Coldcreams)W/O乳膏剂冷霜中水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用.雪花膏（Vanishingcreams）为O/W型乳膏剂易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹.软膏剂特点热敏性——遇热熔化，流动性增加流变形——外力作用，粘度降低作用：局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗；全身作用：药物经透皮吸收

质量要求均匀、细腻，粘稠性适当，易于涂布，性质稳定：无酸败、异臭等变质现象，无刺激性及其他不良反应，用于溃疡创面的应无菌，二、软膏剂的基质基质是软膏的赋型剂，药物的载体，制备优良软膏的关键，软膏剂基质性质、质量要求润滑无刺激性性质稳定具有吸水性不破坏皮肤正常功能油脂性基质乳剂型基质水溶性基质基质的类型（一）、油脂性基质特点：油腻、润滑、无刺激性，理化性质稳定，很少单独应用。促进皮肤水合作用，可保护、软化皮肤，释药性差，适用于遇水不稳定药物，不适用于有渗出液的皮损，不易洗除，加表面活性剂以增加吸水量，制成乳剂型基质。（一）、油脂性基质分类：烃类，类脂类，二甲基硅油（一）油脂性基质1、烃类

凡士林（vaselin）石蜡（paraffin）

液体烃与固体烃的半固体混合物，分为黄、白两种，性质稳定、无刺激性，仅能吸收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性

）分固体和液体石蜡两种，主要用于调节软膏的稠度一、油脂性基质2、类脂有乳化作用，可吸收较多量的水羊毛脂（woolfat）蜂蜡（beeswax）鲸蜡（spermaceti）棕榈酸蜂（鲸）蜡醇脂淡黄色粘稠半固体，有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍左右的水，而形成W/O型乳剂。（1）主要成分:胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类（2）熔程：36～42℃（3）羊毛脂吸水性强，W/O乳剂基质；（4）常与凡士林合用3)二甲基硅油（dimethicone)特点：粘度随温度变化小润滑性强应用乳膏剂润滑剂（二）乳剂型基质含固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化，在室温下形成为半固体的基质。类型：O/W（雪花膏），W/O（冷霜）

（二）乳剂型基质特点：稠度适中，易涂布，需加防腐剂（O/W）、保湿剂（甘油、丙二醇、），对油、水都有一定的亲和力，药物的释放、透皮吸收较快，不影响皮肤的正常功能。适用于多数药物，不适用于遇水不稳定的药物适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒症，不适用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。（二）乳剂型基质组成（与乳剂相似）水相油相水、可溶于水的成分，保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等）防腐剂（尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨酸）油脂性基质、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、液状石蜡、凡士林（调节稠度）半固体、固体物质。（二）乳剂型基质乳化剂肥皂类高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类多元醇酯类吐温与司盘类其它1.一价皂（O/W型）形成的基质易被酸、碱、钙等离子或电解质破坏。例：三乙醇胺+硬脂酸三乙醇胺皂2.多价皂（W/O型）脂肪酸的钙、镁等高价金属盐。1.高级脂肪醇十六醇、十八醇（W/O型）2.月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）O/W型单与双硬脂酸甘油酯的混合物；常用单硬脂酸甘油酯，W/O型辅助乳化剂，与一价皂等主要乳化剂合用，得O/W型乳剂基质；Tweens-20、60、80（O/W型）Spans-40、60、80（W/O型）等平平加O、卖泽52等（三）水溶性基质甘油明胶（glycerogelatinum）纤维素衍生物

MC,CMC-Na等软膏通用处方：明胶30g(10%--30%),甘油25g(10%--30%)，药物10g水35g高分子聚合物，常用平均分子量300-6000，由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合使用。对皮肤保护、润湿作用较差。（三）水溶性基质聚乙二醇类（PEG）卡波姆（carbomer）纤维素的合成衍生物。水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐剂。白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激。基质的选择油脂性基质一般不单独使用，为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质.水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质.

乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症.三、软膏剂附加剂抗氧剂

VitE,VitC,没食子酸（galicacid）烷脂，丁羟基甲苯，丁羟基茴香醚（butylhydroxyanisol，BHA）防腐剂苯甲酸、对羟基苯甲酸脂四、软膏中药物的透皮吸收药物透皮吸收释放---药物从基质中释放出来↓穿透---药物透过表皮进入皮肤↓吸收---通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用四、软膏中药物的透皮吸收（一）皮肤的构造表皮、真皮、皮下脂肪组织无血管，不吸收。角质层是透皮吸收的主要屏障。含有大量的毛细血管、淋巴管等，是药物吸收的主要部位。四、软膏中药物的透皮吸收（二）透皮吸收的主要途径透过完整表皮通过毛囊、皮脂腺汗腺是透皮吸收的主要途径，面积大，主要屏障：角质层（类脂）；非解离型脂溶性物质易透入，水溶性物质和解离型分子不易透入，需要与细胞膜蛋白质水合。被动扩散。少。重金属、磺胺类、皮质激素类、脂溶性维生素等可透过。很少四、软膏中药物的透皮吸收（三）影响透皮吸收的因素药物的理化性质基质的性质1.药物的溶解特性（脂溶性大的药物易于透过角质层）；2.分子量的大小（分子量小的易于透过）；3.药物的浓度（浓度高易透过）；4.药物在基质中的分散状态（分散度大，透过率高）；1.对药物的亲和力（小易于药物释放）2.pH（使药物呈分子形式易于透皮）3.对皮肤水和作用的影响（促进水和，利于透皮）四、软膏中药物的透皮吸收透皮吸收促进剂皮肤的条件其它1.表面活性剂，吐温等（<CMC）。2.非水溶剂，丙二醇、DMSO、DMF等。3.AZONE(氮酮），4.油酸、亚油酸、挥发油等。角质层的厚薄、是否破损、毛孔多少等涂抹面积、时间、皮肤温度等五、软膏剂的制备一、制备方法1）研磨法2）熔融法3）乳化法五、软膏剂的制备根据基质选择方法油脂性基质--研磨法、熔融法水溶性基质--研磨法、熔融法乳剂型基质--研磨法、乳化法（1）研磨法（trituration）将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得.适用于不溶于基质、热敏性药物.常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机.（2）熔融法（fusionmethod）先加温熔化高熔点基质，再加入低熔点其他组分，熔合均匀基质.加入药物搅拌均匀药物不溶于基质：研细的药物筛入基质，随加随搅拌，直至软膏冷却定形.适用于熔点不同的油脂性基质、水溶性基质大量制备。乳膏制法一般包括熔化过程和乳化过程：先将油性基质置水浴上于c.a.80℃熔化；将水性组分溶于水，加热至温度略高于油相，不不断搅拌下缓缓加入熔化的油性基质中，保持温度5～10分钟，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体.（3）乳膏剂制备

五、软膏剂的制备（二）、加入药物的方法可溶解于基质中的不溶性的直接溶入基质中；如薄荷油直接溶入油脂性基质中。将药物研磨成细粉，过六号筛（150μm以下），眼膏过九号筛（75μm以下），

与少量基质研匀呈糊状，再与其余基质混匀。五、软膏剂的制备量少的半固体、粘稠性的先用少量溶剂溶解，再加至基质混匀。如生物碱盐，先用少量水溶解，与羊毛脂吸收后，与其他基质混匀。与适宜的基质或溶剂混匀成糊状，再加入到其余基质中。五、软膏剂的制备挥发性共熔成分共存的易氧化、水解的乳剂型先研磨使共熔后，再混入基质（樟脑、薄荷脑）；或先以少量溶剂溶解；或加热使熔，再混入基质（<40℃）注意药物加入的温度（<60˚C）。根据溶解性质：溶解在水、油中，五、软膏剂的制备（三）中药软膏剂药材先行处理（流浸膏），制备方法与一般软膏剂基本相同。六、软膏剂的制备举例

硫软膏--研和法复方苯甲酸软膏--融和法盐酸达克宁乳膏--乳剂型克霉唑乳膏--乳剂型四、软膏剂的制备盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）盐酸克林霉素10g卡波普94010g三乙醇胺10g甘油50g对羟基苯甲酸乙酯0.5g蒸馏水加至1000g主药基质成分pH调节剂保湿剂防腐剂乳膏基质处方实例

单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸钠10g对羟基苯甲酸乙酯1g蒸馏水加至1000g取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80℃；另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得.

主药含量测定物理性质的测定刺激性稳定性药物释放、穿透及吸收的测定软膏剂的质量检查物理性质的测定熔程软膏剂的熔程以接近凡士林熔程（38～60℃）为宜.稠度

对属于非牛顿流体的软膏剂、乳膏剂，通常用插入度计测定稠度.酸碱度

药典规定应检查酸碱度，以免产生刺激.物理外观

软膏和基质应色泽均匀一致，质地细腻，无污物，无粗糙感.

刺激性

测定在动物或人体上进行.

稳定性

粒度、装量、无菌、微生物药物释放度及吸收的测定1.释放度检查（表玻片法，Watchglassmethod）：在表玻片（直径50mm）与不锈钢网（18目）之间为铝塑质软膏池，半固体的制剂装入其中，有效释药面积为46cm2，采用药典中的桨法测定

.2.体外试验法——扩散池3.体内试验法第二节眼膏剂

眼膏剂眼用乳膏剂眼用凝胶剂

眼用制剂眼用液体制剂眼用半固体制剂眼用固体制剂眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质

眼膏剂的制备

一、眼膏剂的制备无刺激性常用基质：8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度.必须采用无菌操作法当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性.眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理.

金属性异物粒度重量差异装量微生物限度

二、眼膏剂的质量检查处方乙基吗啡0.1g

眼膏基质适量共制100g制法取乙基吗啡置于无菌乳钵中，加10ml注射用水溶解后，加入适量基质研磨吸收，再逐渐加入其余基质，研匀即得.作用本品可增加血流和淋巴循环，促进角膜混浊的吸收，用于实质性角膜炎及角膜混浊等.【实例】乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏）第三节凝胶剂一、概述凝胶剂(Gels)——药物均匀分散于凝胶中形成的制剂.乳胶剂——乳剂型混悬型凝胶剂凝胶剂双相凝胶剂单相凝胶剂水性凝胶：胶浆剂油性凝胶

特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放.缺点：润滑性较差，易失水，易霉变.

二、水性凝胶基质卡波普carbomer纤维素衍生物cellulosederivatives无油腻感，润滑舒适卡波普carbomer为丙烯酸与丙烯基蔗糖交联形成高分子聚合物Carbopol934Piscross-linkedwithallylsucroseandispolymerizedinsolventbenzene.处方

卡波普94010g

乙醇50g

甘油50g

聚山梨酯802g

羟苯乙酯1g

氢氧化钠4g

纯化水加至1000g制法将卡波普与聚山梨酯80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加纯化水至全量，搅匀，即得.

【实例】卡波普水性凝胶基质甲基纤维素（methylcellulose,MC）羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethycellulose,CMC-Na)粘度较大，易于失水纤维素衍生物cellulosederivatives水性凝胶剂的一般制法：水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得.

水凝胶剂的制备

处方

吲哚美辛10g

交联型聚丙烯酸钠（SDB―L―400）10g

聚乙二醇4000(PEG4000)80g

甘油100g

苯扎溴铵8g

纯化水加至1000g制法取PEG4000和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDB―L―400加入800ml水在乳钵中研匀后，将基质与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得.

【实例】吲哚美辛凝胶剂制备（1）本品可消炎止痛，用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风等.（2）处方中PEG为透皮吸收促进剂，可使其经皮渗透作用提高2.5倍；甘油为保湿剂；苯扎溴铵为防腐剂.粒度：<180μm

重量差异装量微生物限度

四、凝胶剂的质量检查栓剂(suppositories)系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂.

一、概述第四节栓剂栓剂的分类按腔道分按作用范围分按结构分肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形、尿道栓局部作用、全身作用

普通栓、中空栓、双层栓57

二、栓剂的处方组成（一）药物栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中.不溶固体药物应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛.根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状.（二）基质

栓剂基质应满足下列要求:①室温时具有适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎.在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性；③性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定；④不因晶形的转化而影响栓剂成型；⑤基质熔点与凝固点间距不宜过大，油脂性基质酸价在0.2以下，皂化价在200～245间，碘价低于7；⑥适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模.1.油脂性基质(1)可可豆脂（cocoabutter）

天然脂肪酸甘油三酯（硬脂酸酯、棕榈酸酯、月桂酸酯和油酸酯）.

由于所含各酸的比例的不同，所组成的甘油酯混合物的熔点及药物释放速度也不同.可可豆酯具有同质多晶的性质，熔程为31～34℃，β晶型稳定，熔点为34℃，在体温时能迅速融化在常温下为黄白色固体

无刺激性，可塑性好，能与多种药物配伍而不发生禁忌.(2)半合成脂肪酸甘油酯天然植物油（如椰子或棕榈种子油等）水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯.

具有保湿性熔点适宜不易酸败半合成椰子油酯半合成山苍子油酯半合成棕榈油酯等硬脂酸丙二醇酯等2.水溶性基质①甘油明胶（gelatinglecerin）用水、明胶、甘油组成按一定的比例（1:2:7）在水浴上加热溶和，蒸去大部分水，放冷后凝固而成.

优点:弹性较强，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久.其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解、且甘油能防止栓剂干燥变硬.

②聚乙二醇类(polyethyleneglycols；PEG)

也称碳蜡（carbowax）常用PEG1000、1540、4000、6000的熔点分别为38～40℃、42～46℃、53～56℃、55～63℃.

不同分子量的PEG以一定比例加热融合，可制成适当硬度的栓剂基质.

特点：本品无生理作用，遇体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物.

缺点：本品吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性.③聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl40stearate）商品代号为“S-40”，商品名Myrj52，为水溶性基质.

呈白色至徽黄色，无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体，熔点为39～45℃；酸值≤2，皂化值25～35.可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡.④泊洛沙姆（Poloxamer）聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质.

常用型号为poloxamer-188，Pluronic68,熔点为52℃.能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用.

型号188表示：聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘以10，18×10＝180；第三位数字乘以10为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比即8×10%＝80%.（三）添加剂(1)硬化剂(2)增稠剂(3)乳化剂(4)吸收促进剂

(5)着色剂(6)抗氧剂(7)防腐剂吸收促进剂起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂—能促进药物被粘膜吸收的物质.①表面活性剂②Azone(十二烷基氮杂环庚酮,桂氮酮)

是直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程.其他吸收促进剂：氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；β-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪族酸性化合物.三、栓剂的制备1.冷压法（coldcompressionmethod）此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得.

机压模型成型者较一致、美观.2.热熔法（fusionmethod）

热熔法应用较广泛：将计算量的基质锉末用水浴或蒸气浴加热熔化，勿使温度过高，然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀，倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度.

放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出.小量生产热熔后用手工灌模的方法；大量生产则用自动模制机器操作.

一般用油脂性基质制备栓剂可采用任何一种方法，水溶性基质多采用热溶法，此外还有一种搓捏法，可用于临时搓制.置换价(displacementvalue)药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价

DV=W/(G–(M-W))G：纯基质平均栓重；M：含药栓平均重量；W：每个栓剂的平均含药重量

栓剂制备设备扩散释放吸收药物扩散、溶解入直肠分泌液药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用（一）全身作用的栓剂用于全身作用的栓剂主要是肛门栓四、栓剂的治疗作用及临床应用1.作用特点①是可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效；②不受胃肠PH或酶的影响；③可避免药物对胃肠粘腹的刺激；④对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂；⑤不能口服的药物可制成此类栓剂.

2.药物吸收途径

栓剂直肠给药吸收途径:①通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环；②通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔静脉,绕过肝脏而进入大循环.

栓剂塞入距肛门口约2cm处给药总量50%～75%的药物不经过肝.

3.影响直肠吸收的因素

1）生理因素2）药物的理化性质①脂溶性与解离度脂溶性药物容易透过类脂质膜而被吸收，同时药物的吸收与解离常数有关.②粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收.粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快.③溶解度4.基质对药物作用的影响

一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收.如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质；如药物是水溶性的则选择脂溶性基质，这样溶出速度快，体内峰值高，达峰时间短.5.