曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨

曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨广东省中医院大学城医院

乳腺科陈前军声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。仅供医药卫生专业人士参考HER2vs乳腺癌脑转移

----IBCSG2006年回顾性数据CumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytime1978-1999年共10个乳腺癌临床研究N=9524AnnalsofOncology17:935–944,20061.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右2.HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性血脑屏障

vs抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。1.非蛋白质小分子药物容易通过（<500)----卡培他滨：359.35

2.血脑屏障通透性增高可以通过69000蛋白质----曲妥珠单抗：185000----拉帕替尼：925.46

AnnuRevPharmacolToxicol.

2007;47:323-55.内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？BreastCancerResTreat(2008)109:231–239首次复发事件是脑转移曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA：研究设计HER2阳性

侵袭性

EBC

(N=5102)*随机分组*分层因素：淋巴结状态辅助CT方案激素受体状态内分泌治疗年龄区域观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1703)2年的曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kg每3周

(n=1701)手术

+(新)辅助

CT±RT交叉(n=885)GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.SmithI,etal.Lancet2007;369:29-36.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移队列1：3401例曲妥珠单抗组：1703例观察组：1698例分析仅作为首个DFS事件的CNS转移中位随访时间：4年PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55)和至CNS转移时间，两组间无统计学差异曲妥珠单抗1年观察组全组N170316983401CNS转移作为首个DFS事件37(2%)32(2%)69(2%)其他首个DFS事件326(19%)421(25%)747(22%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA研究结果：队列1首次BM（19.9%）第一次PD时BM37.6%反对意见1.YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%曲妥珠单抗治疗RRFS事件无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。4年RegistHER

研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗1年观察组N186227有CNS转移的死亡88(47%)（5.2%）129(57%)（7.6%）无CNS进展的死亡98(53%)98(43%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率

HERA研究结果：队列2MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发37.6%累积计算合理吗？----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%1.DFS事件基数大；2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加R随访无T组：DFS事件发生率27%T组：DFS事件发生率21%4年MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发37.6%什么是一个比较相对合适的评价指标？

----至BM时间YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次PD18.6%第三次PD18.6%3线及以后PD17.5%Time1R随访BM事件Time2Time2Time2在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥珠单抗组观察组全组N170316983401至CNS转移时间

(年)1·31(0·53–2·03)1·25(0·53–2·13)1·26(0·53–2·03)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.

HERA研究结果：队列1曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗1年观察组全组N186227413至CNS转移时间

(年)2.11(1.34-2.99)1.89(1.15-2.92)2.02(1.19-2.93)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.HERA研究结果：队列2内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床Ⅰ-Ⅲ期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。Musolino

A,et

al.Cancer.2011May1;117(9):1837-46HER2阴性/手术(n=1186)HER2阳性/T-(n=161)HER2阳性/T+(n=53)P=0.01815CEREBEL：研究设计

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.主要终点CNS作为首次复发部位的发生率次要终点PFS(随机至进展和/或死亡的时间)OSORR,CBR至首次CNS进展的时间任何时间CNS进展的发生率安全性关键入组条件HER2阳性MBC*既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗无CNS转移可评估的全身疾病分层因素既往曲妥珠单抗治疗是vs.否既往MBC治疗0vs.≥1随机分组拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天

q3wIII期

计划N=650*FISH+/IHC3+CEREBEL试验

PivotX,etal.ClinicalTIdentifier:NCT00820222.拉帕替尼+卡培他滨

(N=251)曲妥珠单抗+卡培他滨

(N=250)OR(95%CI)P值CNS作为首个复发部位，n(%)8(3)12(5)0.65(0.26-1.63)0.360任何时间CNS进展的发生率，n(%)17(7)15(6)1.14(0.52-2.51)0.8646至首次CNS进展的时间，中位数

(范围)5.7(2-17)4.4(2-27)__拉帕替尼

vs.曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,A.I.,etal.CancerTreatRev.2013;39(3):261-269.在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运

“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度两例合并脑膜癌病患者MehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗血浆：CSF比率5.5倍“血脑屏障”放疗后“开屏”了

-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？两例合并脑膜癌病患者MehtaAI,etal.CancerTreatRev2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗血浆：CSF比率使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9ug/mL，峰浓度104ug/ml。

三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml峰浓度189ug/ml÷76=2.5ug/ml曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏”脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？

广州预防“登革热”引发的思考蚊子携带登革热病毒的蚊子登革热患者嗜脑转移乳腺癌细胞乳腺癌脑转移肿瘤负荷“登革热”事件vs脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于：--蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大

--暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大“脑转移”事件发生多少取决于：--肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大

--暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）

-----使得早期乳腺癌首次BM复发事件低，1%-3%ClinCancerRes17:4834-4843,2011Breast22:525-531,2013LancetOncol14:244-248,2013BM与淋巴结、pT密切相关

-----早期乳腺癌HER2+乳腺癌脑转移与肿瘤负荷相关AnnalsofOncology17:935–944,2006HER2+MBC患者(n=1023)CNS复发N=377非CNS复发n=6357.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移MBC诊断时n=75（19.9%）第一次PD时仅有CNS复发N=106（28.1%）进入分析的患者(n=1012)RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第一次PD时还有其他病灶N=36（9.5%）第二次PDN=70（18.6%）第三次PDN=70（18.6%）3线及以后PDN=66（17.5%）晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%）----强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素80%的BM事件是发生在非脑转移时间后----BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多有CNS转移无CNS转移降低肿瘤负荷

----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√）不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生BM的可能性越大----策略：缩短生存时间（×）减轻HER2+乳腺癌的肿瘤负荷抗-HER2治疗早期乳腺癌:HER2+辅助治疗HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。

2014年内容“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案。AmJClinOncol2012;35:302–306对于化疗敏感性肿瘤，化疗偶尔会是个不错的治疗选择。但是，化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限。对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前