对比剂肾病风险管理

对比剂肾病的风险管理

通用电气(中国)医疗集团

医学诊断部

对比剂（CM）的作用增加组织和病灶之间密度的差别，得到诊断信息动态观察某些脏器或病变内对比剂的分布与排泄对比剂（CM）的分类钡剂脂溶性离子型欧乃派克OMNIPAQUE非离子型以化学性质分类(碘海醇)(IOHEXOL)经肾脏排泄经肝胆排泄以排泄方式分类水溶性碘剂阳性造影剂气体阴性造影剂对比剂分类离子型单体IIIRRCOO-CATION+e.g.泛影葡胺X线对比剂的分类e.g.Hexabrix离子型双体IIIIIIRRRCOO-CATION+e.g.VISIPAQUE™非离子型双体RIIIIIIRRRe.g.OMNIPAQUE™,IMAGOPAQUE™,Ultravist非离子型单体RIIIRRHOCM高渗透性造影剂LOCM低渗透性造影剂IOCM等渗透性造影剂对比剂（CM）的演变RRRRRRCH3CONHRRRIIIIIIIIIIIIIIRRIIRCOO–Na+/Meg+IRCOO–Na+/Meg+I离子型单体泛影葡胺碘酞酸盐非离子型单体碘帕醇(碘比乐）碘海醇（欧乃派克）碘佛醇（安射力）离子型二聚体碘克酸（海赛显）非离子型二聚体碘克沙醇（威视派克）举例分子结构年代1950s1980s1980s1990s–备注高渗血液渗透压的5–8倍低渗血液渗透压的~2倍亲水性改善渗透压为血液的~2倍

(300mgI/ml)渗透压=血液粘度增加平衡的Na+/Ca2+对比剂（CM）的选择优秀的诊断效果且没有任何不良反应非离子型单体III(OH)n(OH)n(OH)nIIIRRCOO-CATION+离子型单体对比剂的结构----安全性的源泉去除离子降低渗透毒性增加羟基降低化学毒性（减轻过敏反应）去除羧基降低神经毒性离子型单体非离子型单体欧乃派克：X线对比剂的金标准欧乃派克分子结构OHIIIOHOHOHCONHCH2CHCH2OHCONHCH2CHCH2OHCH2CHCH2N

CO

CH3碘含量:46.6%分子量:821dalton产品

OH基团数Iopromide(优维显) 4 iopentol 5Iopamidol(典比乐) 5ioversol 6OMNIPAQUETM

6Iodixanol(威视派克)

9Physico-chemicalDataonfile,AmershamHealth水溶性OMNIPAQUETM在水中高度可溶每100ml中120giohexol的溶液非常容易制备(相当于560mgI/ml)欧乃派克碘帕醇碘普罗胺暴露的碘暴露的侧链暴露的碘不同类型对比剂的水溶性比较暴露的碘会引起不良反应的发生暴露的侧链会增强亲脂性，导致与蛋白质、酶的结合，会引起不良反应的发生不同类型对比剂的水溶性比较OHOHIIIR2R1OHR3OHOHOHIIIR2R1OHOHOHR3OH碘普罗胺Iopromide优维显

碘帕醇Iopamidol

碘海醇Iohexol欧乃派克安全性逐渐升高OHOHIIIR2R1OHOHR3OH临床经验25年病例使用3.2亿注册国家116个欧乃派克

业界评估含碘X线对比剂的金标准

H2O2H2OH2O1H2OH2O3对比剂血容量增加血容量增加AdaptedfromSwansonDPetal.In:PharmaceuticalsinMedicalImaging:RadiopaqueContrastMedia,Radiopharmaceuticals,EnhancementAgentsforMagneticResonanceImagingandUltrasound.Macmillan;1990.对比剂的渗透压----安全性的基础高渗透压的危害红细胞内皮细胞

威视派克(290mOsm/kgH2O)

生理盐水(与血浆等渗)

高渗对比剂(2000mOsm/kgH2O)

非离子型低渗对比剂(844mOsm/kgH2O)威视派克-对比剂的革命！目前全球唯一的应用于血管内的任何浓度均与血浆等渗的对比剂威视派克的分子结构CONHCH2CHCH2NCH2CHCH2NOCCH2CHCH2NHCOCONHCH2CHCH2

CH2CHCH2NHCOH3CCOCH3OHOHOHOHOHOHOHOHOHIIIIII化学通用名：碘克沙醇威视派克:等渗配方

添加电解质获得平衡(Na+

Ca2+)

Physico-chemicalJyngePetal,InvestRadiol1993;28:20-25JyngePetal,ActaRadiol1995;399:122-134IIIIIIR4R5R1R3R2IIIIIIR4R5R1R3R2IIIIIIR4R5R1R3R2IIIIIIR4R5R1R3R2IIIIIIR4R5R1R3R2Ca2+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肾功能不全糖尿病心血管疾病、高血压老年脱水使用利尿剂对比剂毒性反应的重叠BrinkerJ.RevCardiovascMed.2003;4(suppl5):S19心血管反应(直接和间接)

心肌电生理

心动过缓:窦性和/或

房室传导阻滞

心动过速:窦性,室性 、室颤

血液动力学

低血压

高血压

增高了左室充盈压肾脏毒性甲状腺毒性过敏反应

丘疹

瘙痒

支气管痉挛

类过敏样反应对比剂肾病的定义用对比剂后肾功能受损:

SCr升高≥25%和或绝对值升高≥0.5mg/dL(≥44.2µmol/L）（欧洲泌尿生殖放射协会（ESUR）对比剂指南，2006）SCr值基本变化过程:

24–48h上升， 2-3天达到高峰， 7-10天内恢复正常

(MorcosSK.ClinRadiol.2004;59:381-389)对比剂肾病的风险流行病学及预后发病机理及风险管理2007AHA/ACCGUIDELINE流行病学几乎所有造影后患者都可能出现轻微、短暂的肾功能受损

（KatholiRE,TaylorGJ,MccammWP,etal.Radiology1995,195:17-22)大人群研究发现:使用对比剂后,发生肾功能衰竭的危险性平均平均为3%

(RudnickMR,BemsJS,CohenRM,etal.SeminNephrol,1997,17:15~26)Mccullough研究发现:1,826例心血管造影的患者中CIN的发生率为14.5％

（Mccullough,PA,WolynR,RocherLL.etal.AmJMed1997,103:368-375)流行病学肾功能正常者发生率<1%(RudnickMR,GoldfarbS,WexlerL,etal.KidneyInt,1995,47:254~261)CIN的发生率与肾功能损害的程度密切相关

Scr1.5~1.8mg/dl4.7%Scr2~2.4mg/dl14.3%Scr2.5~2.9mg/dl20.0%

(MarenziG,MaranaI,LauriG,etal.NEnglJMed,2003,349:1333-1340)CIN的发生率-与PCI相关Study nTypeofContrastCKD/OtherInclusionCriteriaBaselineSCr(mg/dL)Definition(RiseinSCr)IncidenceofCIN(%)Rich1990 183L/HOCM–,age>701.30±0.700.5mg/dL11McCullough1997 1826L/HOCM–1.3±0.4>25%15Taliercio1986 139HOCM+2.9>1mg/dL23Vlietstra1996 53LOCM+2.861mg/dL35Gruberg2000 439LOCM+3.05±2.2125%37Manske1990 59LOCM+,diabetes5.90±1.6025%50CIN的危害医源性急性肾功能衰竭的第三位常见原因(Houetal.AmJMed1983.Nashetal.AmJKidneyDis2002)25％的患者遗留肾功能不全延长住院时间增加医疗费用增加呼衰、败血症等并发症的危险发生CIN的病死率比未发生CIN患者的病死率高出4倍(LevyEM,ViscoliCM,HorwitzRI.JAMA,1996,275:1489~1494)CIN–医源性肾功能不全的

第三位原因1996–4622例连续检查的患者中有380例次肾功能不全的原因例次数1.肾脏灌注降低147(39%)2.药物61(16%)3.对比剂43(11%)1978/79–2262例连续检查的患者中有129例次肾功能不全的原因例次数1.肾脏灌注降低54(42%)2.大手术23(18%)3.对比剂16(12%)Houetal.AmJMed1983.Nashetal.AmJKidneyDis2002PCI术后CIN患者的

院内不良事件发生率高J.AmCollCardiol2002N=8,268consecutivepatientswhounderwentPCIfrom1994-1999%PCI术后CIN患者的

长期死亡率高Circulation2002美国MAYOCLINICAL长达4年的研究经验:N=7,586patientsexperiencesatMayoclinicfromJan96toMay00%CIN–住院期死亡率升高McCulloughPAetal.AmJMed1997;103:368-375.出现急性肾衰(ARF)的患者中，特别是有糖尿病(DM)的患者中，住院期死亡率大大升高P<0.0000001住院死亡率%对比剂肾病的管理流行病学及预后发病机理及风险管理2007AHA/ACCGUIDELINEH2O2H2OH2O1H2OH2O3CMVOLUMEEXPANSIONVOLUMEEXPANSIONAdaptedfromSwansonDPetal.In:PharmaceuticalsinMedicalImaging:RadiopaqueContrastMedia,Radiopharmaceuticals,EnhancementAgentsforMagneticResonanceImagingandUltrasound.Macmillan;1990.PhysiologicalConsequencesofOsmoticGradientsCausedbyHyperosmolarCM对比剂进入肾脏肾小球滤过对肾小管上皮的直接毒性作用对比剂分子在尿中浓缩用药后4小时达到200-500mg/ml对比剂不经肾小管吸收和分泌尿的高渗状态增加肾小管内的静水压肾小球滤过率降低刺激肾小球/肾小管反馈机制肾脏小动脉收缩肾脏总血流量减少渗透压效应血流动力学效应残留的血流从髓质部分流到皮质部肾小管上皮的代谢需求增加肾小管的缺血损伤肾小管功能损害肾脏工作效率降低对比剂诱发的肾病酶从尿中排泄血清肌酐清除率降低化学毒性对比剂肾病的发病机理碘克沙醇(威视派克)的分子结构CONHCH2CHCH2NCH2CHCH2NOCCH2CHCH2NHCOCONHCH2CHCH2

CH2CHCH2NHCOH3CCOCH3OHOHOHOHOHOHOHOHOHIIIIII非离子，降低过敏反应发生双体，六碘，与人体等渗避免高渗透压对肾小管上皮细胞损害九羟基亲水性高，与细胞膜蛋白结合少，降低对细胞的化学毒性对比剂的渗透压05001000150020002500血液碘克沙醇碘克酸碘美普尔碘佛醇碘普胺碘帕醇碘喷托碘海醇碘比醇泛影葡胺渗透压(mOsm/kg水)+*威视派克（碘克沙醇）*320mgI/mL†350mgI/mL‡370mgI/mL**††††‡‡‡HOCM（超高渗对比剂）LOCM（低渗对比剂，其实是高渗）IOCM（等渗对比剂）CIN的预防8字方针分层：高危低危水化：扩容利尿限量：叁佰以内等渗：威视派克分层低危患者无肾功能损害病史Scr<120µmol/L高危患者肾功能损害:Scr>120µmol/L,eGFR<60mL/min肾功能损害伴糖尿病或者有下列任何3项：年龄>70岁糖尿病充血性心衰预计造影剂用量超过150ML前72小时中用过对比剂肝硬化肾病综合症GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol2004;183:1673-1689.外周血管疾病用利尿剂，特别是呋塞米肾毒性药物高血压高尿酸血症或高胆固醇血症多发性骨髓瘤各种造影检查前，

需识别“有肌酐水平异常升高可能性的患者”询问以下病史：肾脏疾病肾脏手术蛋白尿糖尿病(术前48小时停用二甲双胍，避免乳酸酸中毒)高血压痛风近期应用肾毒性药物

ESUR对比剂指南,2006肾小球滤过率是评价肾功能的最好指标Cockcroft&Gault(C&G)估计肌酐清除率的公式(mL/min)MDRD估计eGFR(mL/min/1.73m2)186xSCr-1.154x年龄-0.203x(0.742,如果是女性)x(1.21,如果是黑人)（140-年龄)x体重(kg)72xSCr(mg/dL)x0.85(如果是女性)K/DOQI关于慢性肾脏病评估、分期和危险因素分层的临床实践指南适合中国人的改良形式eGFR(ml/min/1.73m2)CIN175×SCr(mg/dl-1.154×年龄-0.203×(0.79女性)51。MaYC,LiZ,ChenJH,etal.ModifiedGlomeruarFiltrationRateEstimatingEquationforChinesePatientswithChronicKidneyDiseaseJAmSocNephrol.2006;17:2937-2944.

水化AdequateIVhydrationwithisotoniccrystalloid(1.0–1.5mL/kg/h)for3–12hoursbeforetheprocedureandcontinuedfor6–24hoursafterwardcanlessentheprobabilityofCINinpatientsatrisk.

术前3-12h（0.9%生理盐水1.0-1.5mL/公斤/小时）术后持续6-24h心功能受损病人视病情而定

根据2006年CIN专家共识CadiovascularMedicine2006,7(4):177限量研究显示:重复注射（<72小时）CIN的发生率升高用量大（>100-140ml)CIN发生率高eGFR很低(<30mL/min)的患者中，30mL对比剂可以导致ESRD和透析最大推荐对比剂用量(MRCD)MRCD=患者体重(kg)X5ml血清肌酐(mg/dL)等渗高危人群，一定要用等渗对比剂（威视派克）估计用量超过140ml的病人，推荐使用等渗对比剂（威视派克）总结分层: 高危患者全部使用等渗对比剂(威视派克)水化: 术前一瓶,术后两瓶限量:MRCD=患者体重(kg)X5ml血清肌酐

(mg/dL)等渗: 碘克沙醇(威视派克)AmJCardiol.2002;90:1068-1073特别提醒！避免：使用高渗性对比剂使用高浓度对比剂使用高剂量对比剂短时间内多次使用对比剂使用甘露醇和利尿剂，特别是泮利尿剂(速尿)对比剂肾病的风险管理流行病学及预后发病机理及风险管理2007AHA/ACCGUIDELINE

2007版ACC/AHAACS指南6.5慢性肾病患者所有患者测肌酐清除率;停用肾毒性药物(Ib类证据)造影时首选等渗对比剂(威视派克)(Ia类证据)2007版ACC/AHAACS指南对于CKD和CKD+DM患者，等渗对比剂（威视派克）比低渗对比剂：肌酐值升高少对比剂肾病CIN发生率低证据来源：RECOVER研究来自16个中心2727名患者的荟萃分析RECOVER研究

RenalToxicityEvaluationandComparisonBetweenVisipaque

andHExabrixinRenalInsufficiency

韩国政府官方研究前瞻、随机、双盲、两中心（包括国立大学医学院）试验评价和比较肾功能不全患者中等渗对比剂（威视派克）和低渗对比剂（碘克酸）的肾毒性。

RECOVER研究

碘克沙醇(威视派克)等渗对比剂,非离子型，二聚体(n=140)碘克酸(Hexabrix)低渗对比剂，粒子型，二聚体(n=130)进行PCI或诊断性CAG的慢性肾功能不全(CCr≤60mL/min)患者N=275半张生理盐水IV1mL/kg/hr，

CAG前后各8小时CAG后2天内SCr升高

≥25%或≥0.5mg/dL54RECOVER:IncidenceofCINIodixanoln=151Ioxaglaten=149

SCrof≥25%or≥0.5mg/dLfrombaseline

JoS-Hetal.JAmCollCardiol.2006;48:924-930.P=0.021PatientswithCIN,%Randomized,double-blind,prospective,controlledtrialSingle-centerinKoreaJan2004–Dec2004Coronaryangiographyw/orw/oPCIInclusion:CrCl≤60mL/min55RECOVER:SubgroupAnalysisP=0.023CrCl<30mL/minDiabetesCM≥140mL

LVEF≥40%P=0.041P=0.038P=0.014IncidenceofCINinhigh-riskpatientsubgroupsJoS-Hetal.JAmCollCardiol.2006;48:924-930.PatientswithCIN,%RECOVER研究结论：等渗的碘克沙醇（威视派克）比低渗的碘克酸盐（2倍于人体渗透压）更少发生CIN。渗透压是CIN最重要的致病因素。肾损害、糖尿病和使用>140mL大剂量对比剂患者，应该使用碘克沙醇(威视派克）荟萃分析：等渗对比剂碘克沙醇（威视派克）与低渗对比剂肾脏安全性比较

McCullogh,Bertrand,BrinkerandStaculMcCulloghetal.JACC2006对比碘克沙醇（威视派克）(n=1382)与低渗对比剂(n=1345)的共2727例患者，16项双盲随机对照试验低渗对比剂（实际对人体高渗）包括：碘海醇(欧乃派克)n=381碘帕醇(碘比乐)n=69碘普胺(优维显)n=106碘克酸n=789McCulloghetal.JACC2006荟萃分析：等渗对比剂碘克沙醇（威视派克）与低渗对比剂肾脏安全性比较

59McCulloughPAetal.JAmCollCardiol.2006;48:692-699.All+CKDMeta-analysis:Results–LOCM–CKD+CKD+DM+CKD–DM–CKD+DM–CKD–DMPatientswithCIN,%60McCulloughPAetal.JAmCollCardiol.2006;48:692-699.Meta-analysis:Results–IodixanolAll+CKD–CKD+CKD+DM+CKD–DM–CKD+DM–CKD–DMPatientswithCIN,%结果：碘克沙醇的Scr升高幅度比LOCM小(p<.000.1)碘克沙醇的CIN发生率比LOCM低(p<0.001)特别是对于：有