WN第二章药物代谢动力学()

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运膜动转运

第二节药物的体内过程

吸收分布代谢排泄第三节房室模型第四节药物消除动力学

一级消除动力学零级消除动力学

内容提要第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积

多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数

清除半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用度第七节药物剂量的设计和优化靶浓度、维持量、负荷量、个体化治疗

内容提要Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)第一节药物分子的跨膜转运DrugTransport一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散1.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。2．简单扩散--主要方式

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药

(Acidicdrug):

HAH++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少3．载体转运——主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性载体转运——易化扩散(Facilitateddiffusion)

在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运。需特异性载体。顺浓度梯度，不耗能。二、影响药物通过细胞膜的因素

药物解离度，脂溶度和体液的酸碱度药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度血流量（影响浓度差）细胞膜转运蛋白的量和功能第二

节药物的体内过程吸收Absorption,分布Distribution,代谢Metabolism,排泄Excretion一、吸收(Absorption)从给药部位进入血液循环的过程1、口服2、吸入3、局部用药4、舌下给药5、注射给药吸收的特点：多数药物以被动转运方式吸收

IV不存在吸收相吸收快则显效快吸收多则作用强药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性吸收快不一定好吸收少不一定不好给药途径(较重要的影响因素)影响吸收的主要因素：一、吸收(Absorption)1.口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5~8，对药物解离影响小主要在小肠影响口服吸收的因素

●药物颗粒大小、入溶率

●胃肠道pH●内容物（饭前、饭后）

●蠕动度

●理化作用（如四环素与金属离子）

首关消除（FirstPassEffect,首关代谢，首关效应）

从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首过消除(firstpasselimination)1、首关消除明显的药物不采用口服给药。2、舌下含服和直肠给药可避免之。3、首关消除明显的药物：硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、异丙肾上腺素、吗啡、维拉帕米等。2.呼吸道吸入给药(inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积100~200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2

）

3.局部给药皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。

脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏4.舌下给药特点：吸收快；避开首过消除。如：异丙肾上腺素硝酸甘油甲基睾丸素

5.注射给药静脉注射给药：直接将药物注入血管肌内注射和皮下注射简单扩散＋滤过，吸收快而全

肌内注射二、分布(distribution)药物吸收后从血循环到达机体各个器官和组织的过程主要的影响因素有如下：可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）可逆D+PDP血浆蛋白结合率影响转运、药理活性结合率因药而异药物之间的竞争和排挤1、药物与血浆蛋白的结合率

2.体内屏障（1）血脑屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和神经胶质细胞构成

（2）胎盘屏障（placentabarrier）：凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意(3)血眼屏障（bloodeyebarrier）：

眼内药浓低于血液，多以局部用药。3.器官血流量肝、肾、脑肺分布多 4.组织细胞结合碘—甲状腺氯喹—肝、RBC5.体液pH和药物解离度某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题三、代谢（生物转化,biotransformation）部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应（两相）Ⅰ相：氧化、还原、水解反应Ⅱ相：结合反应药物在体内经酶或其他作用使药物的化学结构发生改变药物代谢后的变化

大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失

某些药物必须经代谢后才能发挥作用药物代谢的酶专一性酶如AChE,MAO等非专一性酶

肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）特点

选择性低，特异性不强有饱和现象个体差异大可被药物诱导或抑制酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成加速的药物酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成减慢的药物临床意义：影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗四、排泄(Excretion)肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径

药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)&肝肠循环(enterohepaticrecycling)Bileduct第四节药物消除动力学EliminationKinetics

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-keC零级消除动力学：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除动力学

某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变。

如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率Km：米曼常数，是在最大消除速率时的药物浓度第五节体内药物的时量关系Timecourseofdrugconcentration一、一次给药时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射分布消除吸收hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内相对量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间，多为2（1-3）hrs二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围。Css-max<MTCCss-min>MEC稳态约经4~5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.59497第六

节药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration一级消除动力学零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。

T1/2=

0.5C0/k0二、清除率(clearance)

源于生理学肌酐清除率的概念。单位时间内多少容积血浆中的药物被

清除，反映肝肾功能。单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=A/AUC0→A：体内药物总量三、表观分布容积(volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比。

Vd＝A／C0Vd非体内生理空间意义：推测药物在体内的分布范围。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。估算用药剂量：Vd=D/C。四、生物利用度(bi