化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报的编写

国家(guójiā)食品药品监督局药品审评中心原副主任、研究员孔英梅化学药品药学研究的技术(jìshù)要求及常见问题分析和申报资料的编写

精品资料1、未在国内外上市销售的药品。

2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。

3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药

品。

4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者(huòzhě)

金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其

制剂。

5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给

药途径的制剂。

6、已有国家药品标准的原料药或者(huòzhě)制剂。注册(zhùcè)分类：

幻灯片1精品资料注册分类及申报资料项目(xiàngmù)要求资料分类资料项目注册分类及资料项目123456综述资料１——６++++++药学研究资料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++药理毒理研究资料16-27临床研究资料28——32+++++△幻灯片1.1精品资料*5的要求

国产原料药：1、原料药生产企业(qǐyè)的《营业执照》；2、《药品生产许可证》；3、《药品生产质量管理规范》认证证书；4、销售发票；5、检验报告书；6、药品标准等。进口原料药：1、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》；2、口岸药品检验所检验报告书；3、药品标准等。

幻灯片1.2精品资料No.8原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料;No.9确证化学结构(jiégòu)或者组份的试验资料及文献资料；No.10质量研究工作的试验资料及文献资料；No.14药物稳定性研究的试验资料及文献资料。幻灯片2精品资料No.8原料药生产工艺

1、工艺路线有依据；2、操作步骤要具体(jùtǐ)；3、注意对中试工艺的研究。幻灯片3精品资料工艺路线有依据1、创制(chuàngzhì)的：说明设计的依据和原理；2、仿制的：提供几种不同的文献路线；分析比较各路线的优缺点；说明不采用路线的原因；详述采用路线的理由。注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。幻灯片3.1精品资料操作步骤要具体1、合成(héchéng)流程图；2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；4、提供实际操作的一个实例。幻灯片3.2精品资料每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备；2、反应物（起始原料、中间体）；3、采用的溶剂(róngjì)、催化剂或试剂名称及其数量；4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等；5、各步反应终点的控制措施；6、混合及分离过程；7、起始原料及中间体可能纯化过程；8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）幻灯片3.2.1精品资料No.8制剂的处方和工艺1、完整的处方及依据；⑴临床需要⑵原料药理化特性2、详细的处方筛选(shāixuǎn)过程3、工艺流程图4、辅料的来源及质量标准5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产规模工艺。幻灯片4精品资料制剂处方(chǔfāng)依据1、临床需要⑴急症用药:硝酸甘油口含片⑵长期用药:糖尿病患者服用控释片⑶老年用药⑷儿童用药2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。幻灯片4.1精品资料详细的处方筛选1、主药与辅料的相互作用研究；2、包装材料对主药和辅料的影响；3、筛选方法的建立⑴优选法⑵拉丁方设计法⑶平行比较法4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。（不同辅料）（同种作用的辅料）5、评价指标，考察项目(xiàngmù)，据剂型特点而确定。⑴基本性能评价⑵稳定性评价(影响因素试验)幻灯片4.2精品资料制剂辅料的要求（药监注函568号文）1、国家标准（中国(zhōnɡɡuó)药典、部颁）2、进口辅料附进口许可证、质量标准及口岸检验报告3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准和检验结果。5、食品添加剂：提供依据，质量标准。6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。幻灯片4.2.1精品资料制剂中试生产规模1、基于小试制剂处方和制备工艺（仪器设备和操作流程）2、放大试验，尽量与大生产接近，至少以10000为计。3、连续三批以上产品按全检质量评定。4、自检(zìjiǎn)和省级药检所复核后可用于临床研究。幻灯片4.3精品资料在No.8原料药申报资料中存在的问题1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文献参考数据，尤其是分子结构中，有多个手性碳的立体异构体。2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。3、无反应终点(zhōngdiǎn)控制的方法。4、三废处理简单。

（实例分析存在的问题）。幻灯片5精品资料在No.8制剂申报资料中存在问题1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。3、缺少所研制剂型特点评价。4、制剂工艺不合理。5、缺少中试放大试验(shìyàn)考察。

（实例分析存在问题）幻灯片6精品资料申报资料8原科药生产工艺(gōngyì)的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺(gōngyì)的研究资料及文献资料（编写）原料药：1、制备路线及详细依据①主要文献提供的几种路线②各路线的利弊(lìbì)比较③采用路线的*立插入1精品资料原料药：2．详细化学反应式及反应条件和工艺流程图3．详细操作步骤4．详细精制方法及其方法依据附：①化学原料的规格标准②动植物原料的来源(láiyuán)、学名、药用或提取部位③杭生素的菌种、培养基及其文献插入(chārù)1（续1）精品资料制剂：1．完整处方（1000计）2．处方依据（包括详细筛选(shāixuǎn)过程）3．详细制备工艺4．各辅料在处方中的作用5．原料药来源及质量标准

文献资料试验负责者参加者试验日期原始资料保存处联系人电话网址试验单位盖章插入(chārù)1（续2）精品资料No.9确证化学结构或组份1、测试样品(yàngpǐn)的要求：纯度＞99%（按申报生产工艺所制订）2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）3、测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、单晶X-射线衍射，热分析（差热、热重）4、选择结构确证方法：据样品(yàngpǐn)特点，区别对待5、解析要全面，分析须正确。幻灯片7精品资料元素分析要求1、详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件）2、除氧外，其余各元素均应测定（除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和条件）3、同一样品测定两次，实验数据同时(tóngshí)列出，不可取平均值。4、列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素分析。幻灯片7.1精品资料红外吸收光谱（IR）分析要求1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（避免晶型发生变化）3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。⑵有几何(jǐhé)构型和立体构象信息尽量解析。⑶注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。幻灯片7.2精品资料紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求1、按中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。2、供试品制备：⑴尽量采用易溶中性溶剂；⑵发色团上存在(cúnzài)酸性或碱性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。幻灯片7.3精品资料3、制图要求：⑴录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。⑵必要时可分段以不同(bùtónɡ)浓度试样溶液录制图谱。4、精确计算摩尔吸收系数。5、对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E带，B带等。

紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析(fēnxī)要求幻灯片7.3(续)精品资料核磁共振谱（NMR）分析要求(yāoqiú)1、仪器要求(yāoqiú)：200MH2以上高分辨率NMR仪；2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件清楚并说明。3、除Ή谱和13C谱外，如分子中含F、P等应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的Ή谱。

幻灯片7.4精品资料4、对复杂化合物Ή、13C谱不能对H、C原子明确归属时，须进行Ή谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱，Dept谱H-Ccosy谱，以达合理明确对全部H、C原子的解析归属。5、解析中所得数据应按规定列表(lièbiǎo)，对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数据一并比较。6、结构式中每一个C、H均应标明序号。核磁共振谱（NMR）分析(fēnxī)要求幻灯片7.4(续)精品资料质谱（MS）分析要求1、尽量获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰时，可试用其他电离流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应的有机酸，游离碱进行质谱。4、高分辨质谱可提供确证(quèzhènɡ)化合物分子式有力的依据。幻灯片7.5精品资料单晶X-射线衍射(yǎnshè)（SXRD）1、测试仪器：单晶X射线四园衍射(yǎnshè)仪（国际通用）单晶X射线面探仪（国际通用）2、测定波长：CuKa（绝对构型测定必用）MoKa3、衍射(yǎnshè)的Q角范围：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻灯片7.6精品资料4、解析要求⑴晶体学参数⑵结构测定(cèdìng)，软件名、方法，可靠性因子⑶结构数据⑷结构图：分子相对构型图手性化合物的绝对构型图分子立体结构投影图体视图晶胞内分子排列图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图单晶X-射线(shèxiàn)衍射（SXRD）幻灯片7.6(续)精品资料差热分析（DSC）1、仪器型号参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）2、提供完整的差热分析曲线图：纵坐标为热流率（dp/dt）横坐标为温度（℃）气体，一般为氮气流速(liúsù)，40ml/min3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。幻灯片7.7精品资料热重分析（TG）1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4、提供完整热分析曲线图纵坐标为重量（mg）或重量百分数横坐标为温度（0C）气体，一般为氮气(dànqì)流速：40ml/min5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）幻灯片7.8精品资料结构确证综合解析综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。⑴各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构（和构型）中某一个或某一部分问题。⑵各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和构型）的全部问题。⑶清楚确证分子结构（和构型）不存在(cúnzài)任何的疑问。幻灯片7.9精品资料在No.9结构确证申报资料中存在问题(wèntí)⑴确证用样品无来源，无纯度。⑵测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H归属不全，与分子结构吻合不上。⑶测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其说，亦无说清楚。⑷结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。⑸无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。⑹对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致研究。（实例分析存在的问题(wèntí)）幻灯片8精品资料插入(chārù)2申报资料9确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料（编写）

一、单体(dāntǐ)：（一）化学结构式、分子式、分子量供确证化学结构用样品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）供确证化学结构用对照品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）精品资料（二）确证化学结构的方法1．理化常数2．元素分析①测试方法②测试元素齐全性③测定数据列表并与对照品和理论值进行比较④分析和结论(jiélùn)⑤测试单位原始报告书的复印件

一、单体(dāntǐ)：插入2（续1）精品资料3．红外吸收光谱①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定（参考中国药典2000年版二部附录(fùlù)）③样品制备方法（参考药典会编的“药品红外光谱集”）④本品与对照品比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表吸收峰（cm-1）振动类型基团吸收峰强度备注

⑥解析(jiěxī)插入2（续2）一、单体：（二）确证化学结构的方法精品资料插入(chārù)2（续3）一、单体(dāntǐ)：（二）确证化学结构的方法4．紫外—可见吸收光谱①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定（参考中国药典2000年版二部附录）③样品溶液的制备a．中性溶液b．酸性溶液c．碱性溶液精品资料一、单体(dāntǐ)：（二）确证化学(huàxué)结构的方法插入2（续4）4．紫外可见吸收光谱④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件⑤摩尔吸收系数⑥测定数据列表化合物MaximumMinimum吸收带归宿备注

λmax

ε

λmin

ε

⑦解析精品资料5．核磁共振谱（´HNMR´H-´H-cosy）①仪器型号②测定条件（包括测试溶剂）③活泼氢氘取代测试④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图(yuántú)复印件⑤测定数据列表质子序号化学位移（ppm）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献

⑥解析(jiěxī)（从低场到高场）一、单体：插入2（续5）（二）确证化学结构的方法精品资料5.核磁共振谱（13CNMRDEPT.13C-´H-cosycoloc）①仪器型号②测定条件（包括溶剂、内标）③本品与对照品或文献(wénxiàn)图谱比较的清晰的原图复印件④测定数据列表碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱（碳类型）归属备注

⑤解析(jiěxī)一、单体：插入2（续6）（二）确证化学结构的方法精品资料6．质谱（MS）①仪器型号②测定条件③裂解(lièjiě)途径④本品与对照品或文献图谱的比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注

分子离子峰M+1⑥解析(jiěxī)一、单体：（二）确证化学结构的方法插入2（续7）精品资料一、单体(dāntǐ)：（二）确证化学(huàxué)结构的方法插入2（续8）

7．单品X-射线衍射粉末X-射线衍射①测试仪器②测试条件③测试数据列表④解析8．差向分析9．热重分析10．其它（三）文献资料（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综合分析这些结果的提供的信息，确定被测样品的结构。精品资料二、组份（一）少组份1．有效组份分离、提纯、确证结构(jiégòu)（参照单体）2．有效组份之间的比例（二）多组份1．组份中主要药效成份分离、提纯、结构(jiégòu)的确认（参照单体）2．其它组份化学类型的确定3．影响毒性主要组份的确定（三）有效部位1．主要化学类型2．其它化学类型组份比例的确定（四）文献资料插入(chārù)2（续9）精品资料三、试验负责者、参加者试验日期原始资料保存处联系人电话网址试验单位(dānwèi)盖章插入(chārù)2（续10）精品资料No10和No11质量研究工作和质量标准建立

按现行版中国药典质量标准格式(géshi)规范进行主要研究项目：⑴性状⑵鉴别⑶检查⑷含量测定幻灯片9精品资料原料药质量标准项目

1、药品名8、含量测定2、有机药物结构式9、类别3、分子式分子量10、剂量4、来源11、注意事项5、性状12、贮存6、鉴别13、制剂7、检查14、检验(jiǎnyàn)用对照品幻灯片9.1精品资料制剂质量标准项目1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定或规格项的表示而定）2、来源与含量限度3、处方以1000计4、制法5、性状6、鉴别7、检查8、含量测定9、类别(lèibié)10、规格11、贮存12、检验用对照品幻灯片9.2精品资料性状：药物特性和质量的表征1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂).3、物理常数：熔点：范围3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光学活性化合物的固有特性及纯度。注意：温度、浓度对测定影响。药典规定：200C，589um吸收系数：其它：液体药物:凝点、沸程、相对密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值(diǎnzhí)、酸值、皂化值、羟值等幻灯片9.3精品资料鉴别：药物的真伪定性(dìngxìng)

1、化学方法:选择功能团的专属的化学反应。如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。2、色谱法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星与左氧氟沙星;TLC（Rf值或颜色）如：大环丙酯类11种抗生素的分离。

幻灯片9.4精品资料鉴别：药物(yàowù)的真伪定性3、光谱法：IR（首选）——“药品红外光谱集标准”（原料药）对照品标准图。UV法：若专属性较差时，可采用二个特定波长的吸收比值(bǐzhí)提高专属性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻灯片9.4（续）精品资料原料药质标中检查项（基于有效性、安全性、纯度三方面设置）1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，炽灼残渣（药典规定方法/限度）2、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采用色谱法进行半定量或定量）3、残留溶剂：按1CH分类规定4、异构体：立体异构体，光学异构体5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收(xīshōu)光谱，X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。幻灯片9.5精品资料原料药质标中检查(jiǎnchá)项7、溶液的颜色、澄清度，溶液的PH值（原料药固有性质(xìngzhì)）8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费休氏水分测定法或减压干燥法。9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂中检查氰化物，维生素E中检查生育酚，盐酸去氧肾上腺素中检查酮体等等。10、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热源降压物质，无菌等等。幻灯片9.5（续）精品资料制剂质标中的检查项1、含量均匀度口服固体制剂规格量小于10mg，主药含量5%以下，安全范围小的：2、溶出度（崩解度、释放度）3、有关物质4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内毒素等（均按中国药典附录规定(guīdìng)）7、微生物限度检查8、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检查）幻灯片9.5.1精品资料检查项中主要关键问题之一有关物质检查（包括异构体检查）1、通常采用HPLC法，药典要求系统适用性试验2、检查方法注意：专属性、灵敏度专属性研究：⑴设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达分离(fēnlí)。如:BP美洛昔康⑵不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离(fēnlí)。⑶原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离(fēnlí)。幻灯片9.5.2精品资料检查项中主要关键问题之一有关物质检查（包括异构体检查）检测(jiǎncè)限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基线噪音时注入的供试品量杂质测定方法:⑴杂质对照品法（外标法）⑵加校正因子自身对照法⑶不加校正因子自身对照法⑷归一化法幻灯片9.5.2（续）精品资料有关物质检查方法学研究专属性研究中存在(cúnzài)问题：1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%—90%范围（归一化法）主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。幻灯片9.5.2.1精品资料2、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验,如：影响因素中发现(fāxiàn)样品易光解，但专属性研究中，未进行必要进一步研究，检查方法的可行性就存在问题。3、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰。有关物质(wùzhì)检查方法学研究专属性研究中存在问题：幻灯片9.5.2.1(续)精品资料有关物质方法学研究灵敏度测定中常见的问题：方法定量限高于规定(guīdìng)的限度

如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限0.25%折算成定量限0.75%，而规定(guīdìng)的异构体限度为0.5%。又如：某头孢类药物，最小检出量0.3μg(按进样量10mg/ml进样1ul)折算成最小检出限为3%，而在质标中限度要求为0.5%。幻灯片9.5.2.2精品资料检查项中关键问题之二：残留溶剂检查

1、方法(fāngfǎ)测定要求同有关物质定量要求，GC、外标法。2、方法(fāngfǎ)学研究注意专属性、灵敏度、准确性、重现性、线性。

幻灯片9.5.3精品资料3、据ICH指导原则又基于国情：⑴对于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5种一类溶剂应避免(bìmiǎn)使用，若在申报生产时仍无法避免(bìmiǎn)，则用可靠的测定方法订入质标中进行控制。⑵对于氯仿，甲醇等27种二类溶剂，临床研究期间进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使用此类的溶剂订入质量标准进行控制。⑶对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在a.终产品的重结晶；b.临床服用剂量大，长期服用；c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。检查项中关键问题之二：残留(cánliú)溶剂检查幻灯片9.5.3（续）精品资料检查项中关键问题之三：晶型检查目的：1、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化学性质的稳定性。2、提高药物的生物利用度，增强治疗(zhìliáo)效果。3、保证每批生产药物间等效性。4、改善药物粉末的压片性能5、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而影响产品的质量。方法：熔点、IR、粉未X-射线衍射、热分析、偏光显微镜、电镜。幻灯片9.5.4精品资料检查(jiǎnchá)项中关键问题之三：晶型检查(jiǎnchá)1、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制(fǎngzhì)时晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入质量标准中。如:⑴那格列奈，对β晶型用粉末、X-射线衍射时，进行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三种晶型，其中α和γ两种晶型溶解度/速率不同，而β晶型不稳定易转为α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故选γ晶型做药用。USP采用粉末X-射线衍射法控制该晶型，要求与标准图谱一致。（中国药典尚未规定）注意：幻灯片9.5.4（续1）精品资料⑶甲苯咪唑在A、B、C三种晶型中，C型为有效型，A型为无效型，B型尚未证明，不同晶型可相互转化，IR、粉末、X-射线衍射图及热分析图均有明显的差异(chāyì)，国内产品为C晶型，但其中存在混晶，主要为A晶型。中国药典采用IR方法控制A晶型不得过10%，即用基线法求出，供试品中混晶A型在640cm-1波数处校正吸收度与C晶型在662cm-1波数处校正吸收度的比值，不得大于含A晶型为10%的对照品在相同条件下测定的比值。检查(jiǎnchá)项中关键问题之三：晶型检查(jiǎnchá)幻灯片9.5.4（续2）精品资料

2、无文献报导(bàodǎo)，若为难溶性口服固体制剂或混悬液等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性，据临床研究结果，评价该晶型是否可行。3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照品测定条件的一致性，以减少误差。4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。注意(zhùyì)：幻灯片9.5.4（续3）检查项中关键问题之三：晶型检查精品资料检查项中关键问题之四：溶出度检查

溶出度试验是模拟口服固体制剂(zhìjì)在胃肠道崩解和溶出的体外试验。1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片）温度：37℃±0.5℃转速：一般100或50rpm介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L）磷酸盐缓冲液（PH值3-8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。幻灯片9.5.5精品资料

2、取同一批样品测定(cèdìng)6片的溶出/释放曲线，以考察溶出/释放的均一性。至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察批间溶出/释放的重现性。如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数据和RSD值，必要时应在不同PH值介质中比较。幻灯片9.5.5.1检查(jiǎnchá)项中关键问题之四：溶出度检查(jiǎnchá)精品资料

3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测结果，并结合(jiéhé)稳定性考察结果，制订合理的限度，中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45′时溶出量应为标示量的70%。

检查(jiǎnchá)项中关键问题之四：溶出度检查(jiǎnchá)幻灯片9.5.5.2精品资料检查(jiǎnchá)项中关键问题之四：溶出度检查(jiǎnchá)幻灯片9.5.5.2(续1)释放度(缓控释制剂):时间点和释放度范围的选择应能反映制剂的释放速度和程度特征，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90%以上(yǐshàng)，必要时可根据生物利用度研究中体内外相关性研究结果在申报生产时做适当修改。至少三个点，0.5-2小时（不得过30%，考察有否突释），中间点（约50%，确定释药特性），最后点（大于75%，考察释药是否完全）。精品资料肠溶制剂：胃酸(wèisuān)中释放小于10%，PH值6.8磷酸缓冲液（或7.5-8.0磷酸缓冲液，结肠定位制剂）中大部分或全部溶出。4、溶出量测定方法：一般UV法、HPLC、显色法（如红霉素衍生物制剂，硫酸显色法，多肽类，茚三酮显色法.）应进行方法学研究（线性、回收率、溶液稳定性）胶囊剂应考察空胶壳的干扰。检查(jiǎnchá)项中关键问题之四：溶出度检查(jiǎnchá)幻灯片9.5.5.2(续2)精品资料含量测定1、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求滴定终点明确空白试验校正尽量采用(cǎiyòng)中国药典收载试剂、试液等.2、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，E值＞100，对照品严格标准。3、HPLC法或GC法：高纯度对照品色谱条件与系统适用性试验4、申报资料注意：⑴代表性图谱显示专属性，表明各成份峰及分离度；⑵测定线性，至少5份样品附回归方程和回归曲线；⑶制剂注意辅料的干扰。幻灯片10精品资料方法学研究(yánjiū)应考虑的八个方面插入(chārù)3一、专属性指在一些可能存在的组份：如杂质、降解物、基质等存在时对最接近的化合物的分离度，即被分析物准确可靠的测定能力。二、准确性指真实性或认可的参考值与测量值之间相近似程度，在线性范围内三种浓度（高、中、低）各测定三次，九次结果分析精品资料插入(chārù)3（续1）三、精密度规定条件(tiáojiàn)下，对均质样品多次取样进行一系列检测结果的接近程度，可从三个层次考虑：重复性、中间精密度、重现性。重复性：在同样的操作条件(tiáojiàn)下，在较短时间间隔测定结果中间精密度：在实验室内条件(tiáojiàn)改变，如不同日、不同分析者、不同仪器测定结果重现性：不同实验室之间测定结果，如：方法需标准化试行标准转正式标准。精密度一般以多次测量结果的变异性，标准偏差或变异系数表示。精品资料插入(chārù)3（续2）四、检测限：被分析物能够检测到的最低量,但不一定准确定量(3/N),目测(TLC)。五、定量限：被分析物能够测定的最低量，是样品中含量低物质定量参数(cānshù)尤其对杂质或降解产物测定（10/N）六、线性：在一定范围内检测结果与被分析物的浓度（量）成比例关系，一般用5个浓度测定。若有线性关系可用统计方法估算试验结果，试验资料提供相关系数、Y轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差，另应包括数据、图表等。精品资料七、范围：样品中含有被分析物的量在范围内或范围末端均能得到良好的线性、精密度、准确性。如：含量测定浓度范围80%-120%含量均匀度，浓度范围70-130%溶出度的合理范围，通常应为标示量0-110%，杂质检查应为杂质含量的报告水平至标准规定的120%。八、耐用性：方法的参数在微小变异后分析方法的可靠性。如：HPLC流动相中PH，流动相组份变化，不同批号或不同厂家产品出品柱子温度、流速等变化(biànhuà)。耐用性目的建立一系列的系统适用性参数，以保证任何时候使用确立的方法都是可靠有效的。插入(chārù)3（续3）精品资料分析方法的类型鉴别杂质检查含量分析：溶方度（仅指测定）含量/效价项目定量限度检测准确度-+-

+

精密度

重复性-+-

+

中间精密度-+①-

+①

专属性②+++

+

检测限度--③+

-

定量限度-+-

-

线性-+-

+

范围-+-

+

插入(chārù)3（续4）精品资料备注：-表示通常不需确证的项目+表示通常需确证的项目①假如已论证重现性，可不需再论证中间精密度②缺乏专属性的分析方法，应有其它(qítā)分析方法来补充③有些情况下需要

参考资料：药品注册的国际技术要求（ICH）插入(chārù)3（续5）精品资料质量标准的制订质量标准是经质量研究后，药学系统评价基础上的高度概括，是新药(xīnyào)研究的一颗闪亮结晶。新药(xīnyào)质量标准：1、临床研究用2、生产用3、转为正式的药品质量标准幻灯片11精品资料质量标准的制订(zhìdìng)新药质量标准制订原则：1、确保质量可控性：检测项目的设定应有针对性，全面性（考虑生产/流通）使用各环节的影响因素，如：制剂中的有关物质问题单一光学活性异构体鉴别（手性柱）2、检测方法的确定：应基于准确、灵敏、简便、快速原则，应有方法学验证。3、限度(xiàndù)的确定，在保证安全、有效的前提下，结合实际，宽严适度，保证药品在生产、流通、使用中所必须达到的基本要求。幻灯片11(续)精品资料质量标准制订注意问题1、按中国药典的格式及使用术语进行规范化书写；2、应提供对照品的来源及质量标准，如对照品自制，应由初审药检部门复核并制订质量标准。3、对于采用市售口服或局部用的原料药研究注射剂和眼用制剂，均应考虑将该原料药标准提高（增设杂质检测项目，如：有机溶剂，提高杂质限度）并提供精制方法，供注射用原料药标准应附在制剂标准之后。4、标准的逐步完善：质量标准是一个动态的过程，在不断的试验与数据的积累(jīlěi)基础上，不断地进行完善、提高。幻灯片11.1精品资料质量标准的起草说明

1、起草说明是质量标准的注释；2、密切结合质量研究的结果(jiēguǒ)；3、结合生产样品的实测情况；4、稳定性考察结果(jiēguǒ)。制订项目和限度注意参照中国药典格式，语言精练、到位。

质量标准三期的侧重点：一期保证安全二期保证安全、有效三期安全有效（稳定、可控）幻灯片11.2精品资料原料药（各项三批样品测定结果(jiēguǒ)）1．性状①外观②色、臭、味③溶解度④物理常数、熔点、比旋度、吸收系数、其它2．鉴别化学法（原理、反应式）色谱法（图谱）光谱法（图谱）申报资料10质量研究(yánjiū)工作的试验资料及文献资料（编写）插入4精品资料插入(chārù)4（续1）原料药（各项三批样品(yàngpǐn)测结果）3．检查无机杂质检查（中国药典附录规定）有机杂质检查（有关物质检查）包括方法学研究

残留溶剂检查按ICH规定（InternationalConferenceonHarmonisationofTechni-calRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalforHumanUse）异构体无效晶型粒度溶液的颜色、澄清度干燥湿度或水分安全试验（异常毒性、热源、降压物质、无菌等）其它精品资料插入(chārù)4（续2）原料药（各项三批样品(yàngpǐn)测结果）4．含量测定（或效价测定）方法的筛选、溶量法、光谱法、色谱法方法学研究

试验负责者、参加者试验日期原始资料保存处、联系人、电话、网址试验单位盖章精品资料制剂（据各项三批样品测定(cèdìng)结果）1．原料药来源2．含量（或效价）限度3．性状4．鉴别5．检查①pH值②颜色③含量均匀度④溶出度检查（包括方法学研究）⑤有关物质（包括方法学研究）⑥不溶性微粒⑦安全性试验（热源、刺激性试验、过敏性试验等）⑧其它应符合___剂项下有关的各项规定插入(chārù)4（续3）精品资料插入(chārù)4（续4）制剂（据各项三批样品测定(cèdìng)结果）6．含量测定（或效价测定）①方法的筛选、方法学的研究②测定结果及其图谱试验负责者、参加者试验日期原始资料保存处、联系人、电话、网址试验单位盖章精品资料稳定性研究目的：原料药和制剂在温度、湿度、光照等的影响条件下，随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供依据，同时确定药品的有效期。方法：影响因素(yīnsù)试验；加速试验长期稳定性试验幻灯片12精品资料影响因素试验加速试验长期试验样品及包装状态原料药1批露置原料药/制剂3批市售包装原料药/制剂3批市售包装考察条件激烈条件10天高温60℃→40℃，高湿（25℃）90±5%RH→75±5%RH，强光4500±500LX超常条件6个月40±2℃/75±5%RH→30±2℃/60±5%RH→25±2℃/60±10%RH正常条件12个月以上25±2℃/60±10%RH→6±2℃试验目的指导包装/贮存条件选择，指导制剂处方与工艺选择，指导加速及长期试验条件选择指导长期试验条件选择，预测药物稳定性制订有效期幻灯片12.1精品资料稳定性研究中注意问题1、制剂影响因素试验归入资料8中，因存在辅料/工艺的影响，试验目的是评价处方与工艺、剂型选择的合理性，指导包装/贮存条件的选择，指导加速及长期试验条件的选择（考察对包装条件露置与否，灵活处理）。2、当剂型在接近或超过40℃时，本身即被破坏(pòhuài)，如栓剂。某些乳剂、混悬剂，可直接选30±2℃/60±5%RH进行加速试验，对于半透性包装的制剂，可选用20±2%RH。3、注意影响因素之间的交叉影响，如光照时热、湿的影响，加热时湿的影响。4、申报临床研究时，加速及长期试验应有6个月的试验结果，申报生产时，长期试验应有12个月的试验结果。幻灯片12.2精品资料稳定性试验中考察项目及测定方法

1、物理稳定性：片剂硬度，崩解度改变，包衣脱落，混悬剂粒度(lìdù)的改变，乳剂分层。2、微生物稳定性：由细菌、霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性改变，霉变，腐败变质（灭菌工艺不当，防腐/抑菌剂不合适）