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文档简介

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第一章绪论3目录临床药理学的概念、发展概况、研究内容和职能临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容临床药理试验设计的主要原理及方法临床试验的伦理学要求4药理学科的分支,研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。以药理学与临床医学为基础,阐述药物代谢动力学(药动学)、药物效应动力学(药效学)、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律。临床药理学(clinicalpharmacology)5

促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推动医学与药理学发展目标6对新药的有效性与安全性做出科学评价通过治疗药物监测,调整给药方案,安全有效地使用药物监测上市后药品不良反应,保障用药安全临床合理使用药物,改善治疗主要任务7药物效应动力学(药效学)药物代谢动力学(药动学)作用、作用机制吸收、分布代谢、排泄药物机体8靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋(exicitation)抑制(inhibition)9国内外发展概况现代医学模式对临床药理学的影响循证医学转化医学第1节临床药理学发展概况1020世纪30年代,提出临床药理学概念1947年,美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年,JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年,瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修国外临床药理学的发展简介111967年,意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年,美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展建立了临床药理专业组机构建设及国际会议121980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议13建立研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地我国临床药理学的发展简介141980年,卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1984年,卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来,在北京、上海、安徽、江苏等先后建立了临床药理研究或教学机构1.建立研究机构151982年,在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”,现已成为中国药理学会二级分会,即中国药理学会临床药理专业委员会2.建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动16出版著作:《临床药理学》(徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)卫生部高等医药院校选修教材《临床药理学》(徐叔云主编)2.建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动171985年,经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊1979年以来,先后举行了十多次全国性的临床药理学术研讨会2.建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动18卫生部自1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地国家药品监督管理局组建后,逐步修订完善原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则,组建了药品审评专家库3.建立药物临床研究基地19国家药物临床研究基地的建立,汇集了药理学、临床医学、药学、化学、生物统计等相关学科的专业人员到临床药理的研究中来,形成了一支相当活跃的专业队伍3.建立药物临床研究基地20

循证医学(evidence-basedmedicine)转化医学(translationalmedicine)现代医学模式对临床药理学的影响21以往评价药物的治疗效果多以经验和推论为基础,即根据某一药物对某些临床指标的作用来推断其对疾病的疗效。

循证医学(evidence-basedmedicine)22例如硝苯地平,过去经临床观察能有效降低血压,又无明显的肝肾毒性,大多数患者也能耐受,因而被认为是一种安全有效的降压药,从而被广泛用于临床,甚至被推广用于治疗不稳定性心绞痛和急性心肌梗死等。但近年经过循证医学的对照研究表明,该药可能增加心肌梗死和死亡的危险,而且用药剂量越大,其危险也越大。因而一种广泛应用了20多年的药物,最终被发现可能存在安全问题。23循证医学是遵循科学证据的医学“慎重、准确而明智地使用目前所能获得的最佳证据,同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验,考虑患者的价值和愿望,将三者统一起来,制定出患者的治疗方案。”24循证医学(evidence-basedmedicine)循证医学主要方法之一是对随机对照试验(RCT)的结果进行系统评价,经过荟萃分析(meta-analysis),将安全、有效和适用的方法筛选出来。25循证医学(evidence-basedmedicine)循证医学是评价临床药物疗效科学、公正的方法。通过循证医学研究,可使得临床医生对患者进行药物治疗时坚持科学态度,有证可循,从而充分保证临床用药方案更加高效、安全、经济、合理。26循证医学(evidence-basedmedicine)长期以来,医学研究中存在基础研究和临床研究严重脱节的现象。例如,在美国从1971年到现在用于肿瘤防治方面的研究经费已达2000多亿美元,但癌症死亡率几乎没有降低。尽管各国政府每年批拨大量经费用于医学研究,但居民的健康和疾病防治仍然不尽如人意。原因之一是很多基础研究脱离临床实际,其成果在短期内很难在临床应用。转化医学(translationalmedicine)

27国际医学界近年兴起一种崭新的医学研究模式。是循证医学的延伸,在基础和临床研究之间架起桥梁,极大地促进了医学的发展。转化医学(translationalmedicine)

28目的:促进基础医学研究的成果向临床实际应用的转化,同时根据临床医学的要求提出前瞻性的应用基础研究方向,其基本特征是多学科交叉合作。转化医学(translationalmedicine)

29转化医学理念的提出为临床药理学的发展提供了新的契机,能够打破传统药理学研究中基础研究和临床应用之间的鸿沟,为新药研发及研究新的药物治疗方法开辟新途径。转化医学(translationalmedicine)30一方面,我们需要将药理学基础研究获得的知识和成果转化为临床上的治疗新方法,即实现“从实验台到病床(benchtobedside)”的转化;另一方面,再从药物在临床应用中发现新问题,回到实验室,为基础研究提供新的研究思路。转化医学(translationalmedicine)31第2节临床药理学研究的内容药效学研究药动学研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究32定义:研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效应,以及药物的作用机制。简言之,即研究药物对机体的影响。1.药效学(pharmacodynamics)研究33确定人体的治疗剂量,在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用。研究剂量、疗程、不同给药途径与疗效之间的关系,指导临床合理用药。药效学研究目的34

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma时量(效)曲线:药物的血浆浓度(或药效)随时间的推移而发生变化的曲线。time35最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间0369121518212436药动学:研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之,即研究机体对药物的处理。通常应用数学模型定量描述。2.药动学(pharmacokinetics)研究3738用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度,是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。生物利用度39分类:绝对生物利用度:被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度:被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比生物利用度4041定义:在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状,并进行生化检查,出现反应时,应分析其发生原因,提出可能的防治措施。3.毒理学(toxicology)研究42评价新药的疗效和毒性,均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期4.临床试验(clinicaltrial)4344新药研发流程图44Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据;Ⅱ期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价,推荐临床给药剂量;45Ⅲ期临床试验:扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性;Ⅳ期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。46定义:指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时,所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱,作用时间延长或缩短,从而导致有益的治疗作用,或者是产生有害的不良反应。5.药物相互作用(druginteraction)研究47注意:一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。5.药物相互作用(druginteraction)研究48强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药物相互作用49影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA50联合用药种类数量和药物不良反应发生率联合用药数(种)不良反应发生率(%)2~546~101011~152816~205451新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监测承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务第3节临床药理学的职能52历史发展20世纪80年代以来,西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice,GCP)1991年以来,美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题,每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceofharmonization,ICH)1993年WHO公布药物临床试验管理规范1.新药的临床研究与评价53我国1992年开始起草GCP,经7次修订,1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定,同年5月1日发布实施。54《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必须获得国家药品监督管理局批准,由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点55新药的临床研究必须遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意:最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性,并应正确地应用合适的统计方法。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点56Applytoallphases5758评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物和非处方药物的重要依据2.市场药物的再评价59根据上市药物已存在的问题,设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究,对再评价品种的安全有效性进行评价市场药物的再评价工作分类60要合理、安全、有效地用药,首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions,ADRs)谱有明确的认识由于新药临床前各种因素的制约,对其ADRs谱的认识非常局限,必须通过药物的上市后监察,完成对一个新药的全面评价3.药物不良反应监测6120世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度全球形成药物不良反应监察的国际网络,该中心不仅收集各成员国的ADRs报告,还定期通报药物安全信息药物不良反应监测历史发展62近六十年发生的药物毒性的严重事件年代药品中毒事件1935—1937用二硝基酚减肥,引发白内障、骨髓抑制,死亡177人(美)1937磺胺醑剂(二甘醇)口服死170人(美)1937—1939用孕激素保胎,治先兆流产,女婴600多例生殖器官男性化(美)1954—1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮,死亡100人(法)1959—1961反应停(Thalidomide)灾难,畸胎出生2000~10000人,(德、西欧)1966—1972氯碘喹啉治阿米巴病,出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年),氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制,阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血,氯霉素应用多年发现髓抑制。63我国自1989年成立卫生部药品不良反应监测中心,试点进行药物不良反应监察,取得了丰富的经验1997年10月正式加入该组织,承担起药物安全性监测的国际义务64在医学生临床教学阶段,接受正规的临床药理学系统教育,掌握理论与研究方法。加强临床医生的临床药理学培训。4.承担临床药理教学与培训工作65安徽医科大学经过多年的努力,在全国率先开设了临床药理本科专业,已有临床药理专业的学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训,促进了我国临床药理学水平的提高。66承担新药的临床药理研究任务开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊,指导临床合理用药5.开展临床药理服务67概念第4节新药的临床药理学评价新药指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂,亦按新药管理。68新药临床前研究包括制备工艺(中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制)、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药动学等研究新药研究的内容包括临床前研究和临床研究69新药研究的内容包括临床前研究和临床研究新药临床研究指临床前一系列规定的研究内容完成后,向卫生行政部门申请并获得批准的以人(病人或健康志愿者)作为受试对象,在一定条件的控制下,科学考察和评价新药对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性及安全性进行评价的过程,它和临床前的基础研究及上市常规应用后的监测一起构成了新药研发的全过程。70只有通过临床药理研究阶段,才能确定新药是否安全有效发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应是药政管理部门批准新药的最终依据临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段71Ⅰ期临床试验人体进行新药研究的起始期目的是研究人对新药的耐受程度,了解新药在人体内的药代动力学过程,提出新药安全有效的给药方案我国的新药临床试验分四期72我国的新药临床试验分四期Ⅱ期临床试验随机盲法对照临床试验,由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验目的是确定药物的疗效适应证,了解药物的毒副反应,对该药的有效性安全性作出初步评价73Ⅲ期临床试验Ⅱ期临床试验的延续目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外,还应扩大临床试验单位多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择,一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例各项要求与Ⅱ期基本相似,但一般不要求双盲法74Ⅳ期临床试验也称上市后监察(postmarketingsuneillance)目的在于进一步考查新药的安全有效性,即在新药上市后,临床广泛使用的最初阶段,对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验,以期对新药的临床应用价值做出进一步评价,进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况,指导临床合理用药。75扩大临床试验特殊对象临床试验:针对特殊人群(小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者)的不同情况,设计临床试验方案补充临床试验:重点是适应证的有效性观察或不良反应考察Ⅳ期临床试验的内容76

志愿书签署合格的研究人员道德委员会批准

临床问题统计学设计有效解决按计划草案执行药物质量检验证明

不良反应报告质量保证资料收集与核实

准确的总结

可靠的统计分析研究草案开发计划上市销售申请试验监督I-Ⅲ期试验记录准确研究报告书7778发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床试验平均约15年79

投资高周期长风险高利润高竞争激烈新药研发特点80

新药(化合物)的开发过程产品监督临床试验(人体)临床前试验(动物)合成检验与筛选研究阶段产品介绍注册年12-55-1010-20化合物10,000–30,000化合物1211109876543210Source:PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期I期81临床试验中影响试验结果的因素疾病本身的变异性同时患有其他疾病或应用其他药物病人和研究者的偏因,即主观性因此,临床药理学试验中必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。临床试验方法学82设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件1.对照83疾病的自愈倾向--感冒、哮喘等对照的必要性--没有比较就没有鉴别100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察:体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论:该药能有效治疗感冒,改善鼻塞流涕状况?84感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降,症状缓解不服用药物A1W后体温下降,症状缓解随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析:设计:结论:85安慰剂:没有药理活性的物质(如乳糖、淀粉等)制成与试验药剂型、大小、颜色、重量、气味及口味相同的制剂,作为临床对照试验中的阴性对照物。安慰剂(placebocontrol)86安慰剂对照作用:(1)最大限度地减少受试者和研究者由于心理因素所形成的偏倚,控制安慰作用;(2)消除疾病自然进展的影响,分离出由于试验药物所引起的真正的不良反应,从而直接量度在试验药和安慰剂之间的差别。安慰剂(placebocontrol)87注意:(1)如果已有有效药物能给受试者带来益处,这时再用安慰剂对照就存在伦理问题,一般不宜采用。(2)不能用于危、重、急性病人;不能因为使用安慰剂对照而延误病情。8889阳性药物对照:指采用已知的有效药物作为试验药的对照。阳性对照药应选已知的对所研究的适应症最为有效安全的药物。阳性药物对照(activecontrol)90阳性药物试验应该是随机双盲的。阳性对照药物使用的剂量和给药方案必须是该药的最优剂量和最优方案,否则可能导致错误的结论。阳性药物对照(activecontrol)91剂量-反应对照:试验药设计为几个剂量,将受试者随机分入一个剂量组。临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容。剂量反应对照(dose-responsecontrol)92剂量反应对照也可以包括安慰剂对照(即零剂量)或一个/多个剂量组的阳性对照药对照。剂量-反应对照能为最优剂量提供信息,也比安慰剂对照更符合伦理性。剂量反应对照(dose-responsecontrol)93空白对照:临床试验中选定的对照组未加以任何对照药物称为空白对照。其作用及优缺点和安慰剂对照很近似,但不同在于空白对照并未给予任何药物,因此是不盲的,从而可能影响试验结果的正确评价。空白对照(no-treatmentcontrol)94适于:(1)试验药的不良反应非常特殊,以至于无法使研究者处于盲态。(2)处理手段特殊,安慰剂盲法试验执行困难,如实验组为放射治疗或外科手术灯。空白对照(no-treatmentcontrol)95外部对照:也称为历史对照(historicalcontrol),是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药进行对照比较。适用:当所研究的疾病是严重的或特别稀有的,目前还没有满意的治疗药物。缺点:可比性差,应用有限。外部对照(externalcontrol)96目的:将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意:随机并非随意,但有时绝对随机并非能满足设计需要。2.随机97最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码,将病人按出现的数码顺序分配到各组。单纯随机抽样

98又称分层随机。其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。均衡随机99主要特点:可使主要因素得到均衡处理,次要因素随机处理,增加了可比性,减少了主观性。具体方法:先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理,其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录,不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。均衡顺序随机100Randomization101Stratification102盲法指:按试验方案的规定,不让参与研究的受试者、研究者以及其他有关工作人员知道病人所接收到是何种处理(试验药或对照药)。从而避免对试验结果的人为干。3.盲法103单盲:仅受试者不知道接受何种处理。双盲:受试者和研究者都不知道采用何种处理,以避免受试者病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响。3.盲法1043.盲法现在一般双盲临床试验泛指参与研究的所有人(受试者、研究者、监查员、数据管理人员、统计分析人员)均不知道病人采用了何种处理。

临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。105盲法在双盲临床试验中要自始至终贯穿试验。从病人入组、研究者对疗效的观察及评价、记录病例报告表、监查员的检查,数据的计算机输入及管理,直至统计分析都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。3.盲法106双盲试验需要严格遵守操作规范,防止盲底编码的扩散。试验过程中,一旦破盲,试验将被视为无效,需重新实施新的试验。3.盲法107第5节临床试验的伦理学要求确保试验资料的科学性和可靠性能。必须对受试者的个人权益给予充分保障。108《纽伦堡法典》:国际上关于人体试验第一份正式文件。《赫尔辛基宣言》:1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过,指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范。109《赫尔辛基宣言》强调指出:“开始每一项在人体中进行的生物医学研究之前,均须仔细评估受试者可能预期的风险和利益。对受试者利益的关注应高于出自科学与社会意义的考虑”。110我国SFDA颁布的GCP规定所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》,即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。111根据宣言原则,临床研究人员必须做到:坚持符合医学目的的科学研究保护受试者的权益知情同意的原则贯穿整个临床试验发挥伦理委员会的重要作用提高临床试验人员的数字112正确诊断理想疗效合理方案113本章幻灯作者:李俊黄晓晖(安徽医科大学药学院)临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二章临床药物代谢动力学117目录第1节概述第2节药物的体内过程第3节药动学的基本原理118临床药物代谢动力学的概念

(clinicalpharmacokinetics)

应用动力学原理与数学模型,定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化的动态规律,研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。第1节概述119临床药物代谢动力学应用动力学原理和数学模型阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的动态规律。吸收、分布、代谢、排泄以数学模型与公式定量描述120第2节药物的体内过程

一、吸收吸收的概念药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。不同给药途径吸收快慢依次为:气雾吸入>腹腔注射>吸入给药>舌下给药>肌内注射>皮下注射>口服>直肠给药>皮肤给药。121

(一)消化道内吸收

口服给药(peros,po)

影响药物经胃肠道吸收的因素药物方面:药物的理化性质(脂溶性、解离度等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂种类等)机体方面胃肠内pH胃排空速度和肠蠕动胃肠内容物首关效应122首关效应(first-passeffect)概念:指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶代谢,致使进入体循环的药物量减少的现象。首关效应的特点:首关效应主要决定于肠黏膜及肝脏的酶活性,所以这种现象是剂量依赖性的。降低首关效应的方法:改变给药途径(如舌下、直肠给药)CinCout代谢硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应123舌下给药(sublingual)直肠给药(perrectum)直肠给药与首关效应的关系部分药物可避开肝脏的首关效应124(二)消化道外吸收从皮肤黏膜吸收从注射部位吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收125二、分布分布(distribution)指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。血浆蛋白结合率126药物与血浆蛋白结合的特点1.结合机制为范德华力、氢键或离子键结合,结合为疏松、可逆的,结合率因药而异。

2.游离型(free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡4.只有游离型药物才有药理学活性

3.只有游离型药物才能透过细胞膜5.有饱和现象6.有竞争性抑制现象(药物相互作用)平衡透析法127药物与血浆蛋白结合的临床意义竞争血浆蛋白结合位点置换作用置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义:华法令蛋白结合率为97%,游离型3%;用蛋白结合率99.8%的药物置换华法令,若置换出3%华法令的抗凝作用,则加倍置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大。128

与药物结合的血浆蛋白种类白蛋白(albumin)特点1.主要与酸性药物结合2.占血浆蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白(a1acidglycoprotein,AGP)主要与碱性药物结合,分子量44100脂蛋白(lipoprotein)主要与脂溶性药物结合129体液pH值和解离度器官血流量与膜的通透性器官血流量膜的通透性与药物的分布速度成正比130药物与组织的亲和力药物在组织中分布的选择性取决于药物对组织细胞中某成分的亲合力细胞膜屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)BBB的作用:防护功能,阻止大分子、水溶性或解离型药物通过胎盘屏障(placentalbarrier)血-眼屏障(blood-eye-barrier)131药物转运体奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血药浓度升高(B)132

三、代谢

代谢(metabolism)是指药物在体内发生的化学结构的改变,也被称为生物转化(biotransformation)。133生物转化的方式与步骤I相II相氧化还原水解结合羟化,脱硫氧化,环氧化等硝基还原,偶氮化合物还原酯键,酰胺键水解,蛋白酶水解特点:1.需要能量2.体内提供结合物质3.结合后一般极性增高意义:1.解毒2.易于排泄结合物:葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽等134生物转化的部位及其催化酶肝内代谢催化酶专一性酶特点:专一性强,选择性高AChE,单胺氧化酶(MAO)非专一性酶肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统(肝药酶)135细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)代谢酶性质:血红素铁蛋白质,分子量约50000还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体,在450nm有最大吸收峰在肝微粒体内含量丰富遗传多态性(polymorphism)自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象136基因超家族细胞色素P450的表示法根据基因编码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类

CYP3A4基因家族亚家族酶个体(基因号码)人肝脏中常见细胞色素P450的比例CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6137(1)遗传因素(2)环境因素

①酶的诱导

②酶的抑制概念:促进或抑制肝药酶的活性,促进或减慢自身或其他药物的代谢速率2.有种属差异性1.有一定的特异性特点:药物诱导原形药代谢物药物抑制原形药代谢物药效增强药效减弱药效增强

影响生物转化的因素138(3)生理因素与营养状态

遗传因素(种属、种族、个体差异)异烟肼的慢乙酰化表型美国人50%,亚洲人5%~10%环境因素昼夜节律性夜间肝药酶活性高,白天肝药酶活性低139(3)生理因素与营养状态食物与营养状态药物因素光学异构体、给药量等年龄与性别新生儿,老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感140(4)病理因素疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸结合反应和硫酸结合反应受阻,有研究发现肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长33%。

141肝外代谢胃肠道小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏CYP3A4的50%肾脏在肾脏可进行I,II相生物转化肺脏脑脑内CYP含量是肝脏CYP的3%~10%皮肤142生物转化的意义灭活(inactivation):转化为活性低或无活性代谢产物活化(activation):转化为有活性代谢产物毒性:转化为有毒性代谢产物转向:将活性药物转化为其他活性物质多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大,水溶性增强,易排泄143四、排泄(excretion)概念:药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程称排泄。药物消除(Elimination):排泄+生物转化肾排泄144

肾小球滤过

人肾血流量:1700~1800L,占心输出量的24%

每日肾小球滤过量:1700~1800L的30%=510~540L

游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过

影响药物从肾小球滤过的因素

1.肾小球滤过率

2.药物与血浆蛋白结合程度

3.分子量

分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过

肾小球滤过率

仅从肾小球滤过,不与血浆蛋白结合,分子量小的inulin可用来测肾小球滤过率145肾小管分泌

肾小管分泌的特点

1)主要在近端肾小管进行

2)是主动转运过程。

载体(+),饱和现象(+)

转运体介导的分泌

丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体(OAT)的分泌,使青霉素分泌减少,血中浓度升高、疗效增强。146肾小管再吸收

影响药物从肾小管再吸收的因素

1)药物的理化性质

(1)极性水溶性药物再吸收少,易排泄

(2)解离度解离型药物不容易通过生物膜,再吸收少

(3)分子量分子量大药物不容易通过生物膜,再吸收少

2)机体生理学的改变

(1)尿量尿量

(2)尿pH决定药物的解离度

梯度再吸收排泄

147弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?148

胆汁排泄149影响药物从胆汁排泄的因素药物的分子量人:>500;大鼠:>325;狗:>350;猴:>500

药物的极性极性药物易从胆汁排泄150胆汁排泄与肝肠循环肝肠循环(hepato-enteralcirculation)药物入血肝脏胆汁十二指肠小肠粪排泄肝肠循环的临床意义延长药物的作用时间前提:药物从胆汁的排出量多151问题:1.肝肠循环明显的药物,口服后其血药浓度曲线特征?

2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环?152乳汁排泄(pH7.0)153其他途径排泄肠道排泄唾液排泄粪便排泄肺排泄汗腺排泄泪液排泄排泄途径尿液胆汁粪便肺脏汗腺乳汁154药物的体内过程155第3节药动学的基本原理

一、药动学房室模型开放性一室模型X1V1tLogCk药物K/2.303积分后logCt=logC0-ke2.303t取对数C0K:消除速率常数t156

开放性二室模型中央室Ke(k10)药物周边室k12k21中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺,脾、肾周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等假定:药物仅从中央室消除157药动学的房室模型158概念:药物转运速度与药物量或浓度的关系概念:药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比LogC算术多数药物属一级动力学过程,因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运ttK/2.303积分后二、消除速率过程

线性动力学一级动力学过程(线性动力学过程)(定比转运)159概念:药物转运速度与药物量或浓度的关系一级动力学过程的特点1.单位时间内转运率不变,药物转运呈指数衰减。2.清除率,速率常数,分布容积,半衰期恒定,不因剂量而改变。3.AUC与所给剂量成正比。LogCt二、消除速率过程

线性动力学一级动力学过程(线性动力学过程)(定比转运)160零级动力学过程(zero-orderkineticsprocess)(定量转运过程)概念:单位时间内体内药物按恒定的量消除,药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位药量或浓度的零次方成正比。LogC算术tt非线性动力学161零级动力学过程的特点1.转运速度与剂量或浓度无关,药物按恒量转运。2.清除率,速率常数,分布容积,半衰期不恒定,因剂量而改变。3.AUC与所给剂量不成正比。原因:代谢酶,转运载体,蛋白结合等饱和过程零级动力学过程的代表药物酒精,阿斯匹林,苯妥英钠等非线性动力学162

算术纵座标对数纵座标按一级和零级动力学过程消除药物的血浆药物浓度曲线163米-曼氏速率过程(Michaelis-Mentenrateprocess)特点:混合型动力学过程(1级+0级)药物消除速率米-曼氏速率常数Vmax:最大速率常数低浓度时:一级过程,C<<Km

高浓度时:0级过程,C>>Km

积分后Ct=C0-e()t积分后164米-曼氏速率过程与血浆药物浓度变化165低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级混合速率动力学苯妥英钠剂量苯妥英钠血清浓度166药物代谢动力学的主要参数获得过程给药采生物样品测定药物浓度药时曲线动力学参数房室模型消除速率类型三、主要的药动学参数及其临床意义167半衰期(half-life,t1/2)概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间意义:表述药物在体内消除快慢的速度k:消除速率常数给药后5个半衰期,几乎血浆中全部药物(96.875%)被消除临床意义:1.有助于设计最佳给药间隔2.预计停药后药物从体内消除的时间3.预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k168表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念:是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积。为假想的容积,并不代表真正的生理性容积。

Vd=投与药物量静注后的初浓度tCC0=X/C0X单位C0mg/kgmg/LVdL/kg举例:血浆浓度=0.1mg/ml甲状腺浓度=100mg/g(ml)与血浆浓度相等时甲状腺要有1000ml容积169血药浓度-时间曲线下的面积

areaundertheconcentration-timecurve,AUCtimeCpAUC的意义与吸收后进入体循环的药量成正比,反映进入体循环药物的相对量2.AUC=1.梯形法计算计算方法0Cdt∞170生物利用度(bioavailability,F)概念:药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的

程度和速度意义:评价药物制剂质量的重要指标。F(%)=AUCevAUCiv×100绝对生物利用度F(%)=AUC受试制剂AUC标准制剂×

100相对生物利用度吸收相对数量用AUC来计算吸收速度用达峰时间来计算tcCmaxtmax171药物生物利用度计算的模式图

172总体清除率(totalbodyclearance,TBCL)概念:单位时间内有多少毫升血中所含的药物被机体清除。意义:表示机体清除药物的速率。CLtot=Vd

×ke

=DAUCVd:表观分布容积(L/kg)Ke:消除速率常数(min-1)D:给药剂量(体内药物量)CLtot:L/min/kg(Totalclearance,CLtot),(Plasmaclearance,CLp)

总体清除率=体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积173稳态血药浓度(steady-stateplasmaconcentration,Css)与平均稳态血药浓度坪值(plateau)靶浓度(targetconcentration)Peaklevel峰浓度Troughlevel谷浓度平均稳态血药浓度174负荷量(loadingdose)血药浓度100200300802460002468100200300时间(半衰期)10020030002460ABC8MTCMEC三种不同给药方案对稳态浓度的影响A.缩短给药时间B.增加给药剂量C.负荷量给药缩短给药时间和增加给药剂量都不能加速到达稳态的时间给药方式与到达稳态浓度时间的关系175四、生理药动学模型生理药动学模型(Q表示血流速率)生理药动学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel),是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。生理药动学模型概述176利用生理学药物代谢动力学模型,药物的肝清除率用下式表示:

CLH=Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)

(式1)Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率(intrinsicclearance)CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。

定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值

当fu×CLint>>Q时,根据式1,

CLH=Q

即药物的肝清除率与肝血流速度相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物(flow-limiteddrug)

当fu×CLint<<Q时,根据式1,CLH=fu×CLint

符合这种条件的药物被称为肝代谢能力限速药物(capacity-limiteddrug)

利用生理药动学模型计算肝清除率177肝血流速度、药物的肝摄取比与药物肝清除率的关系

178生理药动学模型的临床意义肝血流对肝清除率的影响(实线代表正常时,虚线代表肝血流速度减少时。条件:假设肝内在清除率不变。)利多卡因华法林179五、统计矩理论统计矩的概念统计矩(statisticalmoment)属于概率统计范畴,

系以矩(moment)来表示随机变量的某种分布特征。非室分析(non-compartmentanalysis)非室分析与前述室分析比较具有以下优点:①不依赖房室模型,克服了室分析时判断模型的随意性,只要药物在体内的过程符合线性过程即可;②计算简单,不需要大型计算机计算。180统计矩参数及其在药动学中的意义零阶矩将血药浓度-时间曲线下时间从零到无穷大的面积(AUC∞)定义为零阶矩S0。

S0=与室分析中AUC的概念相同,S0是反映药物进入体内量的函数。181一阶矩药物体内平均驻留时间(MeanResidenceTime,MRT)为统计矩中的一阶矩。

AUMC(areaunderthemomentcurve)为血药浓度与时间乘积对取样时间作图所得的曲线下面积。药物分子的体内停留时间长短不一,MRT反映其平均水平。与AUC不同,MRT是一个反映药物进入体内速度的函数。182用统计矩计算药动学参数

1.半衰期

2.表观分布容积183药动学的研究内容总结1841.影响口服药物从消化道吸收的因素有哪些?试举例说明。2.利用生理药动学模型,分别计算肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物的肝清除率。3.简述线性速率过程和非线性速率过程,一级动力学和零级动力学各有哪些特点?4.主要的药动学参数有哪些?试述其临床意义。复习思考题185本章幻灯作者:刘克辛(大连医科大学药学院)临床药理学临床药理学第5版主编李俊第三章治疗药物监测和给药个体化189治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)是在药动学原理的指导下,应用灵敏快速的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性间的关系,进而设计或调整给药方案临床上同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效,而达到同样疗效所需要的药物剂量在患者个体间也存在明显的差异血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性第1节治疗药物监测190血药浓度与药效的关系191在临床上,并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时,就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。TDM的临床指征192注意:并不是所有的情况下都要进行TDM即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测TDM有其临床指征,具体的指征因药因人而异决定是否进行TDM的原则193病人使用了适合其病症的最佳药物但疗效不佳或出现毒副反应药效不易于判断血药浓度-药效间的关系与病情相吻合以下情况需作TDM194药动学参数因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测疗程较长,病人在治疗期间可受益于TDM血药浓度测定的结果可显著改变临床决策以下情况需作TDM195血药浓度与药效学关系密切者治疗指数低、毒性反应强者地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等需进行TDM的药物196有效治疗浓度明确者具非线性动力学特性者苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等毒性反应与疾病症状难区分者(如地高辛)需进行TDM的药物197防治慢性疾病难以判断疗效者茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等治疗失败会带来严重后果者患有心、肝、肾和胃肠道疾患,明显影响药物体内过程者必须确定用药依从性者需进行TDM的药物198强心苷类抗心律失常药抗癫痫药三环类抗抑郁药抗燥狂药抗哮喘药氨基苷类抗生素等抗肿瘤药免疫抑制剂抗风湿药需进行TDM的药物199提出申请取样测定数据处理结果的解释DMT流程200MECMTCCmax201Css-minCss-maxCss202调整前后均应在Css采血一般在稳态后给药前(偏谷浓度)怀疑剂量偏低:Css-min采血怀疑出现毒性反应:Css-max采血t1/2长、缓释制剂两次给药间隔任何时候均可采血取样时间203光谱法费用低廉、易于推广,但灵敏度低、专一性较差色谱法分离度好、灵敏度高、专属性强,但样品处理较为复杂,耗时较长;气质联用(GC/MS)和液质联用(LC/MS)则兼有色谱的分离能力强和质谱灵敏度高的优势常用血药浓度检测方法204免疫法灵敏度高,所需样品量少、操作方便,但仅限于检测具有完全抗原或半抗原性质的药物其中放免法具有放射性污染等毛细管电泳法操作简单、精确度高、分析速度快,可同时检测生物样品中多种药物、代谢物和手性药物的浓度205原型药物游离药物活性或毒性代谢产物对映体检测内容206血药浓度是否在安全窗范围内与给药方案和给药量的关系患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响结果分析207一些药物的安全有效血清药物浓度范围名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒苷14~30μg/L普鲁卡因胺4~8mg/L地高辛0.9~2μg/L普萘洛尔20~50μg/L苯妥英钠10~20mg/L安定0.5~2.5μg/L扑米酮10~20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10~20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3~8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30~50mL/l奎尼丁2~5mg/L利多卡因1.5~4mg/L磺胺嘧啶80~150mg/L去甲替林50~140μg/L磺胺异噁唑90~100mg/L茶碱10~20mg/L水杨酸盐150~300mg/L甲苯磺丁脲53~96mg/L丙咪嗪50~160μg/L

208借助TDM手段,通过测定体液中的药物浓度,计算出药动学参数,然后设计出针对患者个人的给药方案,包括:①给药剂量和剂型②给药间隔③预期达到的血药浓度④药物过量中毒的救治方法等个体化给药方案设计第2节给药个体化209以治疗窗作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据。影响因素:患者的年龄、体重与身高合并用药剂量、服药时间和采血时间病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病人的依从性……影响血药浓度的因素210给药个体化的步骤治疗决策处方初剂量设计调剂投药观察血药浓度监测药动学处理调整给药方案医师/临床药师医师/临床药师医师/临床药师药师护师/药师医师/临床药师/护师临床药师/检验师临床药师/医师医师/临床药师211给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内维持剂量(DM):反复用药体内药物蓄积达到稳态浓度后,摄入量等于消除量,此时摄入量即为DM负荷剂量(DL):要迅速达到治疗有效浓度,必须增加初始用药剂量,为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和根据血药浓度制定与调整给药方案212τ的确定--根据半衰期一般按t1/2半衰期特短:τ>t1/2

峰谷差异较大,需注意毒性反应后效应(如普萘洛尔、麦角胺)与抗菌后效应半衰期特长:将总剂量分次服用,qd为宜给药方案设计-确定给药间隔213τ的确定--根据治疗窗例如:血药浓度范围为10~20μg/ml,τ应≤半衰期血药浓度范围为2~20μg/ml,τ应≈3个半衰期给药方案设计-确定给药间隔214首剂加倍:大多数抗菌药物或τ≈t1/2的药物静滴前静推第一个t1/2

给药量的1.44倍其他方法:Dl=Vd×预期血药浓度(初次用药)Dl=Vd×预期血药浓度-原有血药浓度(正在用药)

Vd为群体表观分布容积

给药方案设计-设计负荷剂量215峰-谷浓度法稳态一点法重复一点法Bayesian反馈法利用血药浓度调整给药方案216给药方案调整:峰-谷浓度法测定血药浓度结果与预期达到血药浓度比较峰浓度谷浓度建议调整方案

剂量给药间隔预期预期不变不变高高减少或不变延长低高增加延长低低增加或不变缩短高低减少缩短高预期减少不变低预期增加不变预期高不变或增加延长预期低不变或减少缩短217以群体药动学参数为基础,取群体中个体病人1~4(2)点血药浓度进行参数估计,以此设计给药方案每个体均取较早和较晚各一个点省时、经济、准确在样本数足够大时,个体参数可反馈和修改群体参数给药方案调整:NONMEN-Bayes法

218给药方案设计:NONMEN-Bayes法

零散数据群体数据库NONMEN程序群体药动学参数Bayes参数估计个体药动学参数个体给药方案设计219条件:血药浓度与剂量成线性关系采血时间:达Css后,给药前(偏谷浓度)方法:根据目标浓度与实测浓度之比,调整给药方案

D´=D×茶碱治疗哮喘,若100mg,q8h(t1/2=7.7h),两天后测偏谷浓度为4.2μg/ml,应调整为190(200)mg,q8h给药方案调整-稳态一点法

C´CD´校正剂量C´目标浓度220两次给药,每次给药后在消除相同一时间采血一次,准确测血药浓度,求算Ke和Vd给药方案调整-重复一点法Ke

=lnC1C2-C1τVd=De-kτC1C:血药浓度值D:实验剂量τ:给药间隔时间如:D为100mg,τ为6h,C1和C2分别为1.65和2.5μg/ml,求得Ke为0.111/h,Vd为31.14L221肾衰者药物的Ke和t1/2增大,易蓄积中毒Ke的修正

K´=K〔(Clcr肾衰/Clcr正常-1)×药尿排泄分数〕Clcr(肌酐清除率)的测定收集患者24h尿测定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年龄)×体重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)Clcr,f=Clcr,m×0.9或=Clcr,m-Clcr,m×15%给药方案调整-肾衰时的调整222血药浓度=游离型+结合型弱酸性药物与白蛋白结合,弱碱性药物与α1-酸性糖蛋白(AGP)结合与AGP结合的常用药物利多卡因、奎尼丁、β阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、红霉素、美散痛等给药方案调整-考虑血浆蛋白结合223应测定游离药物浓度疾病状态影响AGP数量,影响游离药物浓度合用药物竞争蛋白结合,升高游离药物浓度用平衡透析法或超滤法分离结合型与游离型药物给药方案调整-考虑血浆蛋白结合224群体药动学分析的依据群体典型值,其中群体值指药动学参数的平均值,典型值为有代表性的、能表征群体特征(或某一亚群特征)的参数固定效应(确定性变异),指个体的生理和病理因素)对药物体内过程的影响随机效应,包括个体间变异和个体自身变异

群体药动学的方法学第3节群体药动学225数据的收集与整理动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成人口学数据即影响因素数据,如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等群体药动学的方法学226模型建立基础药动学模型:即传统的药动学模型,如房室模型、非线性模型和生理模型等。固定效应模型:用于估算固定效应,在群体标准值的基础上,将各种固定效应和固定效应参数考虑进去,对群体典型值进行拟合与量化。随机效应模型:又称统计学模型,用于估算随机效应。

群体药动学的方法学

227数据分析方法单纯聚集法:将所有个体同一时间点的浓度数据先计算其平均值,然后将平均血药浓度-时间数据拟合到适当的动力学模型,从而求得参数二阶段法(两步法):首先根据不同个体的血药浓度-时间数据拟合适当的动力学模型,求出相应个体的药动学参数;再根据上述个体药动学参数的平均值、方差和协方差,估算受试者的群体参数群体药动学的方法学228数据分析方法非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM)程序法群体药动学的方法学

229治疗药物监测优化个体化给药方案通过反馈修正,可快速、准确地获得个体药动学参数尤其适用于老年人、新生儿、儿童、孕妇和危重病情等特殊患者的给药个体化

群体药动学在治疗药物监测中的应用230本章幻灯作者:李庆平(南京医科大学)临床药理学临床药理学第5版主编李俊第四章临床药效学234目录第1节药物对机体的作用第2节药物作用“量”的规律第3节药物特异性作用机制第4节生物标志物第5节影响药物作用的因素第6节合理用药的原则235兴奋(excitation)

抑制(inhibition)

衰竭(failure)

选择性(selectivity)

两重性(dualism):治疗作用(therapeuticaction);不良反应(untowardreaction)

第1节

药物对机体的作用

236量效关系(dose-effectrelationship)量效曲线(dose-effectcurve)量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse)第2节药物作用“量”的规律237最小有效量(minimaleffectivedose):阈剂量(thresholddose)最大效应(maximaleffect)效能(efficacy)效价强度(potency)(一)量反应的量效曲线2381.半数有效量(medianeffectivedose,ED50)

半数中毒量(mediantoxicdose,TD50)半数致死量(medianlethaldose,LD50)2.治疗指数(therapeuticindex,TI):LD50/ED50,TI越大,越安全(二)质反应的量效曲线239时效曲线(time-effectcurve)

起效时间:潜伏期最大效应时间疗效维持时间作用残留时间二、时效关系与时效曲线

240非特异性作用特异性作用一、受体的基本性质受体(receptor)

配体(

ligand)

结合力第3节药物特异性作用机制

241灵敏性(sensitivity)特异性(specificity)饱合性(saturability)可逆性(reversibility)多样性(multiple-variation)(一)受体特性242离子通道受体G蛋白耦联受体

酶活性受体

核内受体(二)受体类型243亲和力(affinity)内在活性(intrinsicactivity)

1.受体激动药(agonist)

2.受体拮抗药(antagonist)(1)竞争性拮抗药(competitiveantagonist)

(2)非竞争性拮抗药(non-competitiveantagonist)

二、作用于受体的药物2443.部分激动药(partialagonist)

4.反向激动药(reverseagonist)受体构型变化,引起与原来激动药相反的效应。

245二、作用于受体的药物储备受体与沉默受体占领学说(occupationtheory)

储备受体(sparereceptor)

沉默受体(silentreceptor)

受体特异

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