TSB模拟生产验证方案(冻干粉针2号车间)

文件名称文件名称TSB验证文件文件编号VP-3193-2009验证类型 工艺验证制定人生产车间制定日期制造部审核人QCQA审核日期批准人质管部部长批准日期目录一、验证对象 1二、验证目的 1三、验证组织机构及人员安排 1四、验证时间安排 2五、验证内容 2概述 2生产工艺流程 3验证方法 5TSB验证风险评估和防范措施 21再验证周期 22六、评价及建议 22PagePagePAGE2of22一、验证对象验证对象为冻干粉针2号车间一楼生产线（10ml）TSB无菌模拟灌装生产过程。二、验证目的GMP三、验证组织机构及人员安排组织职责质量管理部验证文件的批准。总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。验证文件的归档工作。按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。涉及到的仪器仪表的校验。制造部负责对验证文件的审核工作。需要时与相关部门的协调工作。车间负责对验证文件的起草工作。组织生产人员按照验证计划进行实施。验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。验证实施过程中资料和数据进行汇总。物资供应部按照验证物资采购计划进行物资采购组织结构验证领导小组部门 姓名 职务质管部QA

验证职务验证总负责人质管部验证实施小组

QAQC制造部长技术主管设备主管供应部长

验证领导小组组员部门 姓名 职务车间主班长班长

验证职务验证实施小组组长制造部质管部四、验证时间安排

班长工艺员化验员化验员质检员质检员计量员

验证实施小组组员现于2009年月日开始进行连续三批TSB模拟灌装试验，每台冻干机的试验批量为8000（四台冻干机。拟验证时间：2009.7.25～2009.8.25五、验证内容概述235007002008B+SFEDEGARISTERISFCM300D3600/年的生产能力；此次四台冻干机全部参80003200010无菌灌装过程。本方案实施前，车间主要生产用设备、公用设施已进行了验证，此次验证方案的实施将为今后一楼生产线冻干粉针剂生产提供可靠保障。西林瓶胰酪胨大豆肉汤培养基超声水气西林瓶胰酪胨大豆肉汤培养基超声水气称量隧道灭菌配液Page3of22冷却饮用水预处理反渗透电渗析 饮用水预处理反渗透电渗析丁基胶塞清洗灭菌干燥铝盖灭菌干燥冷却PagePagePAGE24of22除菌过滤除菌过滤灌装半加塞灌装半加塞2小时全压塞、出柜灯检灯检100级10000级一般区100级10000级验证方法厂房与设施及主要生产设备的验证文件文件编号 标 V-4245-2009 厂房验证V-4289-2009 百级层流系统验证V-4217-2009 纯化水系统验证V-4288-2009 臭氧消毒系统验证V-4219-2009 注射用水系统验证V-4256-2009 300L配制罐验证V-4264-2009 FFV8024V-4263-2009 DHT40125V-4258-2009 FOF5/1AV-4266-2009 FCM300D-1V-4267-2009 FCM300D-2V-4268-2009 FCM300D-3V-4269-2009 FCM300D-4V-4259-2009 XG1.GWA-1.0B（33-01-04）V-4260-2009 XG1.GWA-1.0B（33-01-05）V-4261-2009 XG1.GWE-0.6（33-01-10）V-4257-2009 CF1300生产用检验仪器:序号仪器名称用途仪器编号合格期限1电子台秤(原辅料称量)原辅料称量NO:11271027262009.3.11～2010.3.102PH计（配制工段）配制液pH值调节NO:12263370042008.11.4～2009.11.33PH计（车间化验室）中间体检测NO:12263970062008.11.4～2009.11.34培养箱培养基培养NO:5070112008.11.4～2009.11.3上述相关验证为产品的工艺验证、产品的无菌生产提供了可靠保证。相关标准操作规程编 号 名 称3-20030-01配制岗位操作规程3-20031-01西林瓶清洗、灭菌岗位操作规程3-20032-01丁基胶塞处理岗位操作规程3-20033-01灌装、半加塞岗位操作规程3-20034-01冷冻干燥岗位操作规程3-20035-01轧盖岗位操作规程3-20038-01配制系统清洁、灭菌规程3-20039-013-20040-01FAU8000/DHT40125规程FOF5/1A型全自动胶塞清洗机清洁、灭菌规程3-20041-01灌装、半加塞系统清洁、灭菌规程3-20042-01FCM300D型冷冻干燥机清洁、灭菌规程3-20043-01RVB4090轧盖机清洁、消毒规程3-20015-01灭菌柜清洁、消毒规程3-20016-01无菌区清洁、消毒规程3-20017-01无菌消毒剂配制操作规程3-20018-01过滤器完整性检测操作规程3-20020-01灌装生产联动线出现故障（或停电）时采取的应急措施3-20021-02无菌培养基模拟分装试验操作规程3-20022-01冻干粉针2号车间人员净化程序3-20023-0123-20024-01冻干粉针2号车间洁净区定员管理规程3-20025-01冻干粉针2号车间注射用水换热器管理规程3-20027-01冻干粉针2号车间厕所管理规程3-20028-01联锁门管理规程TSBTSB灌装验证的人员名单一起附入验证报告中；行检测；员的工作服及手套表面的微生物进行检测；（洁净级别不同的房间静压差（区）检测项目批号检测结果检测人复核人检测项目批号检测结果检测人复核人灌装间沉降菌检测结果检测项目检测项目批号被取样人检测结果检测人复核人操作人员手套检测项目检测项目批号被取样人检测结果检测人复核人操作人员无菌服检测项目检测项目批号检测结果检测人静压差测试结果检测结果见附件一处理后丁基胶塞、西林瓶细菌内毒素检查1600024000280005A1、A2A3A4100mlA100ml灭菌注射用水，盖紧瓶塞按细菌内毒素检查法（5-02043）进行检查。分别在灌装开始、灌装完16000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000瓶、灌5B1、B2、B3、B4B5，5ml毒素检查法（5-02043）进行检查。合格标准：内毒素小于0.25EU/ml结果取样时间结果取样时间取样人检测结果检测人复核人样品编号A1丁A2基A3胶A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5批号： 检测项目：结果结果取样时间取样人检测结果检测人复核人样品编号A1丁A2基A3胶A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5结果取样时间结果取样时间取样人检测结果检测人复核人样品编号A1丁A2基A3胶A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5检测结果见附件二处理后丁基胶塞、西林瓶无菌检查1600024000280005C1C2C3、C4100mlA100ml灭菌注射用水，盖紧瓶塞按无菌检查法（5-02047）进行检查。1600024000280005D1D2D3D4D5，5ml（5-02047）进行检查。结果取样时间取样人检测结果结果取样时间取样人检测结果检测人复核人样品编号C1丁C2基C3胶C4塞C5D1西D2林D3瓶D4D5结果取样时间结果取样时间取样人检测结果检测人复核人样品编号C1丁C2基C3胶C4塞C5西D1林D2瓶D3D4D5D4D5结果取样时间结果取样时间取样人检测结果检测人复核人样品编号C1丁C2基C3胶C4塞C5D1西D2林D3瓶D4D5检测报告见附件三胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB）TSB32.3g1L140L，TSB4522g（40000，充分搅拌溶解，用蠕动泵通过平板过滤器打入配料罐中灭菌（121℃，40minTSBTSB（从第一盘开始计数，第一盘放入第一台冻干机，第二盘放9进行冷冻干燥的模拟试验。试验中，模拟三次抽真空、破真空的过程（25℃，750mbar-950mbar25℃2，压塞，出箱、轧盖。培养基微生物生长性能试验

冻干机板层放置示意图批号取样时间编号接种菌培养温度接种数（瓶）长菌瓶数（瓶）结论E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢杆菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢杆菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢杆菌30℃-35℃10TSB（胰酪胨大豆肉汤培养基20批号取样时间编号接种菌培养温度接种数（瓶）长菌瓶数（瓶）结论E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢杆菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢杆菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢杆菌30℃-35℃10取样人检测人: 复核人 检测报告见附件四培养基无菌性试验批号取样时间编号G1培养温度30℃-35℃灌装瓶数（瓶）长菌瓶数（瓶）10结论H123℃-28℃10G130℃-35℃10H123℃-28℃10203.5ml10（G1）批号取样时间编号G1培养温度30℃-35℃灌装瓶数（瓶）长菌瓶数（瓶）10结论H123℃-28℃10G130℃-35℃10H123℃-28℃10G1G130℃-35℃10H123℃-28℃10取样人检测人: 复核人 检测报告见附件四阴性对照灌装过程中，装完16000瓶、灌装完20000瓶、灌装完24000瓶、灌装完28000201023-28℃14（G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G101030-35℃的温度下培养14（H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10，应无任何微生物G7-G10H7-H10取样时间编取样时间编号取样数 培养温（瓶）长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃批号：取样时间编号取样时间编号G7H7取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编号G8H8取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号G9H9取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号G10H10取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样人 取样时间编取样时间编号取样数（瓶）培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃批号：取样时间取样时间编号G7H7取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编号G8H8取样时间编号G8H8取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号取样数（瓶）培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论G9G9H9101023℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号G10H10取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样人 取样时间检测人复核人取样时间检测人复核人结论编取样数培养温度长菌瓶号（瓶）数（瓶）G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃取样时间编号G7取样时间编号G7H7取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号G8H8取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号G9H9取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样时间编取样时间编号G10H10取样数（瓶）1010培养温度长菌瓶数（瓶）检测人复核人结论23℃-28℃30℃-35℃取样人 检测报告见附件五.无菌灌装挑战试验过程模拟操作操作过程中增加一新进人员：本次TSB5名，记录验证（30.5小时进入人员姓名统计见附件六进入灌装间时间出灌装间时间进入灌装间时间出灌装间时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 进入灌装间时间出灌装间时间进入灌装间时间出灌装间时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 进入灌装间时间出灌装间时间进入灌装间时间出灌装间时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 251500瓶做好盘次统计，放于冻干箱中，检查是否长菌。批批号打开防护门时间关闭防护门时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 批号擦拭时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结批号擦拭时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 批号手工加塞时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人批号手工加塞时间盘次染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 QA需在现场进行监控，设备停30分钟，结束后按照正批号停机开始时间盘次灌装开始时间批号停机开始时间盘次灌装开始时间染菌瓶数（瓶）统计人结论检测人复核人 检测结果见附件七..模拟灌装试验中相关注意事项TSB800010（300050瓶分钟。培养基灌装结束后，放于车间培养室内进行培养（23-287天，然后30-357天TSB的培养箱的温度进行检查一次，及时记录；并在14天由质检员、化验室检查员以及车间人员一起对TSB进行检查，每瓶培养基在灯检仪下仔细目测，透明、澄清、无混浊的培养基判为无微生物生长，培养基混无菌灌装试验过程模拟操作查及统计。取消配制和灌装工段工器