抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(最全版)

抗肿瘤坏死因子-a单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(最全版)炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)。治疗炎症性肠病的抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单克隆抗体(infliximab,IFX),全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体(adalimumab,ADA);聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段(fragmentofantigenbinding,Fab)赛妥珠单克隆抗体(certolizumabpegol,CZP)。目前，仅英夫利西单克隆抗体于2007年经我国国家食品药品监督管理局(StateFoodandDrugAdministration,SFDA)正式批准应用于克罗恩病治疗，阿达木单克隆抗体尚处于国家食品药品监督管理局申请审批阶段。鉴于近十年的经验积累和国内外的研究结果，2011年制订的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(2011年)》［1］已不能满足当前的临床需求。因此，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组于2016年11月组织专家就原推荐方案进行证据补充、修订、讨论、投票后，提出抗肿瘤坏死因子单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识2017年补充修订版。一、适应证(一)非狭窄非穿透型克罗恩病中至重度的活动性克罗恩病，对糖皮质激素(以下简称激素)治疗无效或激素依赖者和(或)免疫抑制剂(如硫唑嘌呤等)治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗(存在禁忌证或严重不良反应)者。对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的克罗恩病患者，可早期应用抗肿瘤坏死因子药物。预后不良的高危因素包括：(1)伴肛周病变；(2)病变范围广泛，小肠受累长度＞100cm；(3)伴食管、胃、十二指肠病变;(4)发病年龄＜40岁；(5)首次发病即需要激素治疗［2］。下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指征：(1)考虑因疾病活动并发的消化道出血；(2)广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡［3］；(3)肠外表现突出(如关节、皮肤损害)者［4,5］；(4)有妊娠意愿的育龄期患者；(5)接受过激素治疗而复发频繁(每年之2次复发)；(6)病程＜2年［2］；⑺存在炎性非纤维性肠道狭窄性病变。(二)瘘管型克罗恩病克罗恩病合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗(包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗后，建议早期应用抗肿瘤坏死因子药物［5］。(三)儿童及青少年克罗恩病上述适应证同样适用于6~17岁的儿童和青少年克罗恩病患者。此外，儿童和青少年克罗恩病患者具有如下危险因素，建议早期使用。(1)经足量激素和(或)全肠内营养诱导，病情仍持续活动；(2)明显生长迟缓，身高Z评分＞－2.5；(3)合并严重骨质疏松症。对于6岁以下发病的极早发性克罗恩病患儿，建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的克罗恩病样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗肿瘤坏死因子药物治疗。使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。(四)肠切除术后克罗恩病抗肿瘤坏死因子药物的早期干预有助于预防克罗恩病术后内镜和临床复发［6］。克罗恩病肠切除术后早期复发的危险因素包括［6］：(1)吸烟；(2)肠道切除手术史；(3)穿透型克罗恩病；(4)伴肛周病变；(5)肠切除组织病理可见肉芽肿；(6)肠切除术后仍存在活动性肠道病变。(五)溃疡性结肠炎抗肿瘤坏死因子药物适用于以下几种溃疡性结肠炎患者的治疗。(1)静脉激素抵抗的重度活动性溃疡性结肠炎；(2)激素依赖活动性溃疡性结肠炎免疫抑制剂无效或不耐受(存在禁忌证或严重不良反应)者；(3)活动性溃疡性结肠炎伴突出肠外表现(如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等)者。65岁以上老年溃疡性结肠炎患者应用抗肿瘤坏死因子药物可能增加合并感染的风险，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗肿瘤坏死因子药物应用的效益－风险比及费用－效益比，依据国际有关共识意见［2,5,6］并结合我国应用经验［4,7,8］和实际情况而制定。二、禁忌证抗肿瘤坏死因子药物治疗前应排除以下禁忌证：(1)过敏，对讦“其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏；对阿达木单克隆抗体或其制剂中其他成分过敏；(2)感染，活动性结核病或其他活动性感染［包括败血症、腹腔和(或)腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等克罗恩病并发症，机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等］；(3)中重度心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级m/IV级)；(4)神经系统脱髓鞘病变；(5)近3个月内接受过活疫苗接种。三、用药前筛查抗肿瘤坏死因子治疗前需完善活动性感染的筛查，尤其需注意结核分枝杆菌和慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染(一)结核分枝杆菌感染抗肿瘤坏死因子治疗期间患者新发结核感染、潜伏结核感染再激活的风险增加。因此，应用抗肿瘤坏死因子药物前需详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行筛查。检查应包括胸部影像学(推荐胸部CT)和结核菌素试验，有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验(Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay,T-SPOT.TB)。诊断为潜伏结核感染的患者，在抗肿瘤坏死因子治疗前建议给予1~2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗肿瘤坏死因子治疗时继续用该抗结核方案治疗6~9个月。既往陈旧性结核患者在抗肿瘤坏死因子治疗期间是否预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。在抗肿瘤坏死因子治疗期间，应至少每年评估结核风险［9］，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗肿瘤坏死因子药物，并予规范抗结核治疗。(二)慢性HBV感染参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［10］关于慢性HBV感染者使用免疫抑制剂的处理意见，抗肿瘤坏死因子治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc,并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBVDNA。高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBVDNA水平高低，均需预防性使用核苷类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗肿瘤坏死因子治疗前2周开始，持续至抗肿瘤坏死因子药物停用后至少6个月。并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。对潜在HBV携带（HBsAg阴性，抗-HBc阳性）的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗肿瘤坏死因子药物治疗过程中定期（每3个月）监测HBV血清学指标和HBVDNA，若出现病毒再激活需抗病毒治疗［9］。如HBV血清学标志物均阴性（抗-HBs和抗-HBc阴性），推荐于抗肿瘤坏死因子治疗前接种HBV疫苗。四、使用方法（一）诱导和维持缓解的剂量和疗程1．英夫利西单克隆抗体：在第0、2、6周以5mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体重增长而相应调整。长期规律使用英夫利西单克隆抗体可有效维持缓解。若根据症状变化不定期间歇给药，可致疗效下降、不良反应增加。因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。判断英夫利西单克隆抗体原发无应答的时间应不早于初次使用后的第14周［11］。原发无应答的预测因素，包括病程长、疾病表现复杂（如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等）、低体重指数、低白蛋白血症等［11］。2．阿达木单克隆抗体：建议初始（第1天）剂量为160mg［1d内皮下注射40mgx4支，或连续2d皮下注射（40mgx2支）/d］。第2次用药为初次用药2周后（第15天），给予阿达木单克隆抗体80mg。第2次用药2周后（第29天），开始隔周40mg维持治疗。对于溃疡性结肠炎患者，仅在治疗8周时（第57天）达到临床缓解的患者中继续维持用药。目前阿达木单克隆抗体尚处于我国国家食品药品监督管理局审批中，使用方法仅供参考。（二）药物联合治疗1．与激素联用：在使用抗肿瘤坏死因子药物前正在接受激素治疗者，在开始抗肿瘤坏死因子治疗时应继续原治疗。在获得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。2．与免疫抑制剂联用：英夫利西单克隆抗体治疗早期（前6个月）联合使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险，老年患者及年轻患者（＜25岁）应用联合治疗需谨慎［2］。选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。（三）继发失效的处理和优化治疗方案继发失效指患者对英夫利西单克隆抗体存在初始应答，之后随时间推移，应答反应逐渐减弱。临床上表现为克罗恩病疾病活动指数（Crohn'sdiseaseactivityindex,CDAI）升高＞70分且总分＞175分，或克罗恩病疾病活动指数升高之35%,或由于疾病活动需要更换新的治疗方案［11］。英夫利西单克隆抗体治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗肿瘤坏死因子药物。有条件的医疗单位可根据药物浓度（即英夫利西单克隆抗体谷浓度和抗英夫利西单克隆抗体抗体水平）监测结果进行个体化优化治疗。英夫利西单克隆抗体谷浓度低而抗英夫利西单克隆抗体抗体水平高，建议英夫利西单克隆抗体联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗；英夫利西单克隆抗体谷浓度低且抗英夫利西单克隆抗体抗体水平低，建议强化英夫利西单克隆抗体剂量；英夫利西单克隆抗体谷浓度高而抗英夫利西单克隆抗体抗体水平低，建议跨类别转换治疗。鉴于国内尚缺乏统一的药物浓度检测方法和结果的指导意见，检测结果的判读需与临床实际情况相结合。（四）停药和复发风险目前，尚缺乏足够证据给出何时停用英夫利西单克隆抗体的推荐意见。对英夫利西单克隆抗体维持治疗达1年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、C-反应蛋白正常者，可考虑停用英夫利西单克隆抗体，继以免疫抑制剂维持治疗。停药后复发患者重新给予英夫利西单克隆抗体治疗，80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反应发生率可能增高［12］。（五）临床观察1．疗效评估：评估指标主要包括克罗恩病AI（简化克罗恩病AI或最佳克罗恩病AI）和肛周克罗恩病疾病活动指数（perianalCrohn'sdiseaseactivityindex,PCDAI），内镜下病变及其范围［克罗恩病内镜严重程度指数（Crohn'sdiseaseendoscopicindexofseverity,CDEIS）或简化的克罗恩病内镜下评分（simpleendoscopicscoreforCD,SES-CD）］、黏膜愈合情况（活动性溃疡完全消失）和血清炎性反应指标（C-反应蛋白和红细胞沉降率）。溃疡性结肠炎可应用改良的Mayo评分系统，评价临床活动程度、内镜下活动度评分和黏膜愈合情况。2．不良反应观察：详见下文。3．随访项目：每次给药前记录患者的症状和体征、血常规、肝功能、C-反应蛋白、红细胞沉降率。结肠镜检查宜在英夫利西单克隆抗体诱导缓解第3次给药后4周进行，并在维持治疗疗程中每年进行1次（可视病情提前或延后）。治疗过程中至少每年进行结核风险评估（如T细胞酶联免疫斑点试验、胸部影像学检查等），高危患者可酌情缩短风险评估间隔。五、不良反应（一）药物输注反应英夫利西单克隆抗体的药物输注反应发生率为3%~10%，其中严重反应发生率为0.1%~1.0%。目前认为，抗英夫利西单克隆抗体的产生与药物输注反应密切相关。输注反应发生在药物输注期间和停止输注2h内。输注速度不宜过快。对曾经发生过英夫利西单克隆抗体输注反应者在给药前30min先予抗组胺药和（或）激素可预防输注反应。对发生输注反应者暂停给药，视反应程度给予处理，反应完全缓解后可继续输注，但需减慢输注速度。多数患者经上述处理后可完成药物输注。（二）迟发型变态反应（血清病样反应）迟发型变态反应发生率为1%〜2%，多发生在给药后3〜14d，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。症状多可自行消退，必要时可予短期激素治疗。对曾发生过迟发型变态反应者，再次给药时应于给药前30min和给药后予激素口服。经上述处理后仍再发者应停药。（三）自身抗体及药物性红斑狼疮综合报道显示有高达40%的接受治疗者出现血清抗核抗体、15%出现抗双链DNA抗体。药物性红斑狼疮的发生率约为1%，一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、面部蝶形红斑等，罕有肾或中枢神经系统受累表现，一般在停药后迅速缓解。产生自身抗体者无需停药。若出现药物性红斑狼疮则应停药。（四）感染机会性感染可涉及全身，最多见的是呼吸系统和泌尿系统感染。病原学包括病毒、细菌、真菌等。英夫利西单克隆抗体治疗中的严重感染更多见于同时联合使用激素者。用药前需严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3~6个月后再继续英夫利西单克隆抗体治疗。应高度警惕抗肿瘤坏死因子治疗后结核分枝杆菌感染的发生。(五)恶性肿瘤抗肿瘤坏死因子与巯嘌呤类药物联用可增加淋巴增殖性疾病发生的风险。抗肿瘤坏死因子药物增加黑色素瘤发生的风险。目前尚无证据显示单用抗肿瘤坏死因子药物增加淋巴增殖性疾病或实体肿瘤的发生风险，但并不排除这种可能。抗肿瘤坏死因子药物治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤(包括现症和既往史)，治疗期间需注意监测。(六)皮肤反应抗肿瘤坏死因子治疗中可出现皮肤不良反应，如湿疹、银屑病反应等。若局部外用药物治疗效果不理想，需考虑停药，停药后多缓解。(七)神经系统受损抗肿瘤坏死因子治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变，如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化和格林巴利综合征等，应立即停药，与相关专科医师共同讨论给予治疗。(八)肝功能异常抗肿瘤坏死因子药物可致药物诱导性肝损伤、自身免疫性肝炎等，出现下列情况需考虑停药：(1)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞8倍参考值上®(upperlimitofnormalvalue,ULN);(2)谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞5倍ULN，持续2周；⑶血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3倍ULN，且总胆红素＞2倍ULN或国际标准化比率(INR)＞5；(4)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3倍ULN,伴疲劳和消化道症状等逐渐加重，和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。（九）血液系统异常1%~5.7%患者可出现白细胞减少，0.5%~1.9%出现血小板减少，需请血液专科医师会诊评估停药