巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移

巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移第一页，共三十页，2022年，8月28日什么是巨噬细胞？骨髓单核系干细胞分化不成熟的单核细胞通过血液到达固定组织驻留型巨噬细胞（Macrophages）

在局部微环境下获得特殊表现型特征第二页，共三十页，2022年，8月28日分化过程3

骨

髓

血

液

组

织

多能干细胞

髓样干细胞

单核母细胞

前单核细胞

单核细胞

巨噬细胞

结缔组织：组织细胞

肺：肺泡巨噬细胞

肝：枯否细胞

脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞

浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞

神经组织：小胶质细胞

骨：破骨细胞

关节：滑膜A型细胞

第三页，共三十页，2022年，8月28日通常我们认为巨噬细胞（Macrophages）能够吞没、破坏受损伤组织，有助于启动康复过程。在损伤位点发挥关键作用。1、吞噬杀伤作用。吞噬杀伤多种微生物，清除体内衰老损伤细胞。2、呈递抗原，启动免疫应答。4、抗肿瘤。杀伤肿瘤细胞。3、免疫调节。分泌多种免疫因子。第四页，共三十页，2022年，8月28日虽然最初的假说认为，巨噬细胞参与抗肿瘤免疫。但是，越来越多的临床和实验数据表明，大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强肿瘤的恶性进展。为什么TAM有如此极端的性质？第五页，共三十页，2022年，8月28日巨噬细胞（TAM）有显著的表现异质性换句话说

TAM在不同的微环境下表现出不同的表现型。活化的M1型巨噬细胞选择性活化的M2型巨噬细胞杀伤肿瘤促进肿瘤发展第六页，共三十页，2022年，8月28日Th1(T辅助细胞)

产生：细胞因子如干扰素γ和肿瘤坏死因子αTh2（T辅助细胞）

产生：IL-4，IL-6，IL-13等M1型巨噬细胞M2型巨噬细胞诱导巨噬细胞（TAM）由几个不同的但共享这两种类型的功能种群组成第七页，共三十页，2022年，8月28日巨噬细胞&癌症临床研究给出了巨噬细胞促进肿瘤发生的强烈证明。巨噬细胞（TAM）的密度与患者预后性差有关。同理，丰富的巨噬细胞转录也会导致预后性差，存活率低。第八页，共三十页，2022年，8月28日CSF-1粒细胞-巨噬细胞-CSFIL-3趋化因子（如CCL-2）

调节巨噬细胞分化、生长、趋化第九页，共三十页，2022年，8月28日因此CSF-1过分表达

CCL-2过度表达

乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等预后差。乳腺癌、大肠癌、甲状腺癌不良预后。导致而且，在一些情况下，不仅巨噬细胞表达这些生长因子、趋化因子的受体，肿瘤细胞也表达这些生长因子、趋化因子的受体。————这将导致恶性表型的增加！第十页，共三十页，2022年，8月28日虽然实验和临床数据很大程度上支持以上结论，即巨噬细胞促进恶性肿瘤。但是，也有实验证明某些部位，例如骨髓中，巨噬细胞是抑制肿瘤细胞的。而且，相关文献也表明巨噬细胞（TAM）在前列腺癌、肺癌、脑肿瘤中作用尚有争议。第十一页，共三十页，2022年，8月28日炎症诱导的诱变肿瘤细胞上皮细胞粒细胞巨噬细胞细胞毒性T细胞自发或遗传突变基底膜NO诱导血管扩张以及血流量增加第十二页，共三十页，2022年，8月28日上皮内瘤变巨噬细胞单核细胞被血液中趋化因子召集，如CSF-1,CCL-2.这些单核细胞在肿瘤中发展成为巨噬细胞（TAM）第十三页，共三十页，2022年，8月28日早期癌症血管内皮生长因子入侵的肿瘤细胞巨噬细胞（TAM）提供VEGF和其他血管生成分子，导致血管生成（如图所示）.而且生长因子和蛋白酶促进肿瘤细胞从制约基底膜上逃逸。巨噬细胞抑制对入侵肿瘤细胞的细胞毒性T细胞的反应（一种免疫应答反应）第十四页，共三十页，2022年，8月28日晚期癌症坏死区域（低氧）触发运动性侵袭性周细胞成纤维细胞表皮生长因子T辅助细胞入侵的微环境第十五页，共三十页，2022年，8月28日由上图可见巨噬细胞和入侵性肿瘤细胞都表达

CXCR4（CXCL12的受体）。CXCL12触发两者运动侵袭性。在CSF-1诱导下——巨噬细胞（TAM）产生EGF（表皮生长因子）——诱导促进肿瘤细胞迁移侵袭相关基因表达上调，增强肿瘤细胞定向移动能力和侵袭活动。第十六页，共三十页，2022年，8月28日癌症中巨噬细胞的启动和促进人们日益认识到炎症是许多癌症的根本原因。有许多直接因果关系的实验证明。IL-10借助STAT3发挥抗炎特性巨噬细胞TNFα、IL-6表达丰富当STAT3（一个转录因子）在髓系细胞消融，引起炎症，而且导致慢性结肠炎和侵入性结肠炎。第十七页，共三十页，2022年，8月28日髓系细胞的炎症状态被工作相互对立的转录因子NFκB和STAT3控制在于癌症发生相关的炎症反映中，NFκB信号发出是炎症表现型必不可少的。而IκB激酶α的消融可抑制上述活动，从而降低炎症反应和抑制肿瘤发展。活化的NF-κB在炎症反应中促进正常细胞恶性转换第十八页，共三十页，2022年，8月28日总之，许多实验数据都强烈支持炎症在癌症的发生和促进中的作用。巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细胞。第十九页，共三十页，2022年，8月28日在原发肿瘤中的巨噬细胞功能实验证明，在乳腺癌中，大量巨噬细胞被召集到良性肿瘤中，促进了其恶性发展。在人类子宫内膜癌也有类似模式。当肿瘤进展为恶性时，巨噬细胞的表型就会从“炎症”式类型转变为能在发展中促进组织形成的类似巨噬细胞第二十页，共三十页，2022年，8月28日肿瘤的侵袭和迁移肿瘤细胞迁移和入侵需要巨噬细胞，他是打开肿瘤细胞逃脱门的钥匙。肿瘤细胞巨噬细胞产生CSF-1，刺激巨噬细胞,受CSF-1刺激，产生表皮生长因子，促进肿瘤细胞迁移第二十一页，共三十页，2022年，8月28日巨噬细胞对血管提供诱人的信号，导致肿瘤细胞迁移下来的胶原纤维走向血管，肿瘤细胞进入血管在巨噬细胞的帮助下逃脱。

巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重要作用。第二十二页，共三十页，2022年，8月28日第二十三页，共三十页，2022年，8月28日血管生成在大多数肿瘤血管密度从良性到恶性过度是一个显著地增强。巨噬细胞是这个过程的主要贡献者。而且在肿瘤进展到晚期阶段，巨噬细胞在血管重塑中发挥重要作用。第二十四页，共三十页，2022年，8月28日血管为肿瘤提供养分，也是肿瘤扩散的途径之一。第二十五页，共三十页，2022年，8月28日由于肿瘤快速生长，现有血管不能为之提供足够养分，造成肿瘤内部低氧环境。这是血管生成的主要驱动力。巨噬细胞聚集着缺氧的肿瘤领域体，特别是坏死组织。巨噬细胞产生血管内皮生长因子（VEGF）。当其过度表达，促进大量血管生成，也加速过渡到恶性肿瘤。第二十六页，共三十页，2022年，8月28日第二十七页，共三十页，2022年，8月28日巨噬细胞不仅产生VEGF,也通过产生MMP9（血管生成调节酶）促使周边额外部位产生释放血管内皮生长因子，促进血管生成。而且血管内皮生长因子（VEGF）的刺激不仅促使血管生成，也同时侵润血管肿瘤细胞。第二十八页，共三十页，2