第五章 物质的跨膜运输及信号传递

第五章物质的跨膜运输与信号传递细胞质膜不仅仅作为物质出入细胞的障碍，还要具有控制分子和离子通过的能力。换句话说，细胞质膜必须具有选择性地进行物质跨膜运输、调节细胞内外物质和离子的平衡及渗透压平衡的能力。第一节物质的跨膜运输被动运输（passivetransport）主动运输（activetransport）胞吞作用（endocytosis）胞吐作用（exocytosis）一、被动运输概念：被动运输（passivetransport）是通过简单扩散或协助扩散实现物质由高浓度向低浓度方向的跨膜运转。特点：运输方向；跨膜动力；能量消耗；膜转运蛋白。

两种类型：

（1）自由扩散（freediffusion）或称简单扩散（simplediffusion）（2）协助扩散（facilitateddiffusion）或称易化扩散

（一）简单扩散1、概念：又称为自由扩散（freediffusion），是疏水小分子或小的不带电荷的极性分子，不需要能量也不需要膜蛋白参与的跨膜运输方式。2、特点：①沿浓度梯度（或电化学梯度）扩散；②不需要提供能量；③没有膜蛋白的协助。一般说来，气体分子（如O2、CO2、N2）、小的不带电的极性分子(如尿素、乙醇)、脂溶性的分子等易通过质膜，大的不带电的极性分子（如葡萄糖）和各种带电的极性分子都难以通过质膜。简单扩散的限制因素是物质的脂溶性、分子大小和带电性。●脂溶性:脂溶性越强，通过脂双层膜的速率越快。●相对分子质量:

相对分子质量小，脂溶性高的分子才能快速扩散。根据实验结果，推测质膜的通透性孔径不会大于0.5-1.0nm，能够扩散的最小分子是水分子。●物质的带电性:

带电的物质通常同水结合形成一个水合的外壳，这不仅增加了它们的分子体积，同时也大大降低了脂溶性。因此说，所有带电荷的分子(离子)，不管它多小，都不能自由扩散。1、概念：也称促进扩散、易化扩散，是极性分子和无机离子在膜蛋白协助下顺浓度梯度(或电化学梯度)的跨膜运输，不消耗ATP。2、特点：①转运速率高；②存在最大转运速率；③有膜转运蛋白参与，有特异性。膜转运蛋白是指镶嵌在膜上和物质运输有关的跨膜蛋白。分为载体蛋白和通道蛋白。（二）协助扩散简单扩散与协助扩散的比较

载体蛋白（carrierprotein）载体蛋白是在生物膜上普遍存在的多次跨膜蛋白分子。可以和特定的溶质分子结合，通过构象改变介导溶质的主动和被动跨膜运输。载体蛋白促进扩散时同样具有高度的特异性，其上有结合点，只能与某一种物质进行暂时性、可逆的结合和分离。一个特定的载体只运输一种类型的化学物质，甚至一种分子或离子。相同点：①特异性，有特异的结合位点；②有饱和动力曲线；③受抑制剂的影响。不同点：①可改变过程的平衡点；②不对溶质分子作任何共价修饰。和酶的异同点：红细胞质膜载体蛋白促进葡萄糖扩散示意图

通道蛋白（channelprotein）概念：通道蛋白是横跨质膜的亲水性通道，允许适当大小的分子和带电荷的离子顺梯度通过，又称为离子通道。特征：一是离子通道具有选择性；二是离子通道是门控的。通道蛋白具有选择性，所以在细胞膜中有各种不同的通道蛋白。通道蛋白参与的只是被动运输，并且是从高浓度向低浓度运输，所以不消耗能量。通道蛋白（channelprotein）类型：电压门通道（voltage-gatedchannel）配体门通道（ligand-gatedchannel）压力激活通道（stress-activatedchannel）

电位-门控通道(voltage-gatedchannels)这类通道的构型变化依据细胞内外带电离子的状态，主要是通过膜电位的变化使其构型发生改变，从而将"门"打开。（去极化）含羞草的叶片在触摸时发生的叶卷曲就是通过电位-门控通道传递信号的(图)。●配体-门控通道(ligandgatedchannel)这类通道在其细胞内外的特定配体(ligand)与其表面受体结合时发生反应。●胁迫门控通道(stretch-gatedchannel)这种通道的打开受一种力的作用，听觉毛状细胞的离子通道就是一个极好的例子。二、主动运输（activetransport）1、概念：主动运输是指由载体蛋白介导的物质逆浓度梯度（或化学梯度）的由浓度低的一侧向浓度高的一侧的跨膜运输方式。2、特点：①逆梯度运输;②依赖于膜运输蛋白;③需要代谢能;④具有选择性和特异性。主动运输所需能量的来源主要有：

1.ATP直接提供能量

2.ATP间接提供能量

3.光能驱动细胞内普遍存在物质逆浓度梯度运输的现象如人肌细胞，胞内K+含量是胞外30倍，K+依然从胞外向胞内运输相反Na+含量胞外是胞内10倍，Na+依然从胞内向胞外运输

钠钾泵（Na+-K+

-ATP酶）钙泵（Ca2+-ATP酶）质子泵：P-型质子泵、V-型质子泵、H+-ATP酶（或F–型）ABC转换器参与主动运输的载体蛋白常被称为泵(pump)，这是因为它们能利用能量做功。由于它们消耗的代谢能多数来自ATP，所以又称它们为某某ATPase。共有四种类型的运输ATPase，或称运输泵。ATP直接提供能量的主动运输Na+—K+泵α亚基：催化亚基，具有ATP酶活性，胞质面有3个Na+和1个ATP结合位点，胞外有2个K+结合位点和1个乌本苷结合位点（ouabain，可导致酶失活）。β亚基：作用尚不清楚，当α亚基与β亚基分离后，ATPase活性即丧失，为维持活性所必需。每水解1个ATP，将3个Na+由胞内运输至胞外，2个K+由胞外运输至胞内；造成胞外Na+高，胞内K+高现象。Na+—K+泵生理学意义：（1）调节渗透压，调节H2O的流向；（2）物质吸收，胞外Na+胞内10倍，与葡萄糖，氨基酸等的吸收有关；（3）胞内高浓度K+，是核糖体合成蛋白质，糖酵解过程中酶活动的必要条件；（4）膜电位的产生。钙泵（Ca2+-ATP酶）质子泵ABC转换器1、概念：协同运输（cotransport）是指一种物质的运输伴随另一种物质的运输。它是一类靠间接提供能量完成的主动运输方式。2、能量：钠钾泵或质子泵通过消耗ATP产生膜两侧的电化学浓度梯度，驱动协同运输的进行。动物细胞中常常利用膜两侧Na+浓度梯度来驱动，植物细胞和细菌常利用H+浓度梯度来驱动。类型：同向协同（symport）;反向协同（antiport）ATP间接提供能量的主动运输葡萄糖与Na+离子的协同运输

物质的跨膜运输和膜电位膜电位：细胞膜两侧各种带电物质形成的电位差的总和。静息电位（restingpotential）:细胞在静息状态下的膜电位。动作电位（activepotential）:细胞在刺激作用下的膜电位。极化:在静息电位状态下，质膜内为负值，外为正值的现象。去极化:由于离子的跨膜运输使膜的静息电位减小或者消失。反极化:离子的跨膜运输导致瞬间内正外负的动作电位的现象。超极化:离子的跨膜运输导致静息电位超过原来的值。性

质简单扩散促进扩散主动运输参与运输的膜成份脂蛋白蛋白被运输的物质是否需要结合否是是能量来源浓度梯度浓度梯度ATP水解或浓度梯度运输方向顺浓度梯度顺浓度梯度逆浓度梯度特异性无有是运输的分子高浓度时的饱和性无有是■主动与被动运输的比较

表

不同运输机制的主要特性三、膜泡运输膜泡运输完成大分子和颗粒性物质的跨膜运输，因质膜形成囊泡而得名，又称批量运输（bulktransport）。根据物质的运输方向分为：

胞吞作用（endocytosis）胞吐作用（exocytosis）（一）胞吞作用概念：胞吞作用通过细胞膜内陷形成囊泡（胞吞泡），将外界物质裹进并输入细胞的过程。类型：胞饮作用（pinocytosis）吞噬作用（phagocytosis）

胞饮作用特点：胞吞物为液体;形成的胞吞泡小（直径小于150nm）；连续发生的过程；网格蛋白和结合素蛋白。有被小泡胞吞泡的形成：配体和受体结合网格蛋白聚集有被小窝去被的囊泡和胞内体融合胞饮作用（pinocytosis）吞噬作用特点：胞吞物为大分子和颗粒物质；形成的胞吞泡大（直径大于250nm）；信号触发过程；微丝和结合蛋白。作用：防御侵染和垃圾清除工。吞噬作用（phagocytosis）胞饮作用和吞噬作用的区别特征物质胞吞泡的大小转运方式胞吞泡形成机制胞饮作用溶液小于150nm连续的过程网格蛋白和接合素蛋白吞噬作用大颗粒大于250nm受体介导的信微丝和结合蛋白号触发过程

（1）网格蛋白衣被小泡是最早发现的衣被小泡，介导高尔基体到内体、溶酶体、植物液泡的运输，以及质膜到内膜区隔的膜泡运输。（2）COPI衣被小泡负责回收、转运内质网逃逸蛋白返回内质网。起初发现于高尔基体碎片，在含有ATP的溶液中温育时，能形成非笼形蛋白包被的小泡。（3）COPII主要介导从内质网到高尔基体的物质运输。最早发现于酵母ER在ATP存在的细胞质液中温育时，ER膜上能形成类似于COPI的衣被小泡，酵母COPII衣被蛋白的变异体，会在内质网中积累蛋白质。（二）受体介导的胞吞作用网格蛋白聚集有被小窝去被的囊泡和胞内体融合有被小泡胞内体：是动物细胞内由膜包围的细胞器，其作用是传输由胞吞作用摄入的物质到溶酶体中被降解。溶酶体受体介导的胞吞作用：大致分为四个基本过程∶①配体与膜受体结合形成一个有被小窝；②小窝逐渐向内凹陷，然后同质膜脱离形成一个有被小泡;③有被小泡的外被很快解聚,形成无被小泡,即初级内体;④初级内体与溶酶体融合,吞噬的物质被溶酶体的酶水解。

不同类型受体的胞内体的分选途径：（1）返回原来的质膜结构域，重新发挥受体的作用；（2）进入溶酶体中被消化掉，称为受体下行调节；（3）被运至质膜的不同结构域，称为跨细胞的转运。（三）胞吐作用胞吐作用是指真核细胞中含有待分泌物的包被小泡与质膜融合,从而将内含物排出胞外的过程。在组成型分泌活动中,胞吐作用是自发进行的,但是在调节型的细胞中,胞吐作用必需有信号的触发。胞吐作用的结果一方面将分泌物释放到细胞外,另一方面小泡的膜融入质膜,使质膜得以补充。●组成型分泌途径(constitutivesecretorypathway)这种分泌途径中运输小泡持续不断地从高尔基体运送到细胞质膜，并立即进行膜的融合，将分泌小泡中的蛋白质释放到细胞外,此过程不需要任何信号的触发,它存在于所有类型的细胞中。组成型分泌途径除了给细胞外提供酶、生长因子和细胞外基质成分外，也为细胞质膜提供膜整合蛋白和膜脂。●调节型分泌途径(regulatedsecretorypathway)又称诱导型,见于某些特化的细胞,如内分泌细胞。调节型分泌小泡通过出芽离开反面高尔基网络并聚集在细胞质膜附近,当细胞受到细胞外信号刺激时,就会与细胞质膜融合将内含物释放到细胞外。如血糖的增加,细胞会发出信号释放胰岛素。调节型途径中形成的小泡称为分泌泡。调节型分泌有两个特点:一是具有选择性;第二个特点是具有浓缩作用,可使被运输的物质浓度提高200倍。

外排途径膜流囊泡与靶膜的识别与融合第二节细胞通讯与信号传递多细胞生物是一个繁忙而有序的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢，还有赖于细胞通讯与信号传递，从而以不同的方式协调他们的行为，诸如细胞生长、分裂、死亡、分化及其各种生理功能。一、细胞通讯与细胞识别●细胞通讯（cellcommunication）●细胞识别（cellrecognition）细胞通讯（cellcommunication）概念：是指在多细胞生物的细胞社会中,细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制,并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动,使之成为生命的统一整体对多变的外界环境作出综合反应。●转换●识别●传递●终止

识别转换传递终止细胞通讯的基本特点细胞的通讯与人类社会的通讯有异曲同工之妙:由信号发射细胞发出信号(接触和产生信号分子)，由信号接收细胞(靶细胞)探测信号，其接收的手段是通过接收分子(受体蛋白)，然后通过靶细胞的识别，最后作出应答。(a)电话接收器将电信号转换成声信号;(b)细胞将细胞外信号(分子A)转变成细胞内的信号(分子B)。

细胞通讯的方式与反应●通讯方式

细胞有三种通讯方式：①通过信号分子;②通过相邻细胞间表面分子的粘着或连接;③通过细胞与细胞外基质的粘着。第一种不需要细胞的直接接触，完全靠配体与受体的接触传递信息，后两种都需要通过细胞的接触。所以可将细胞通讯的方式分为两大类:①不依赖于细胞接触的细胞通讯;②依赖于细胞接触的细胞通讯。细胞通讯的方式及引起的某些反应1.信号分子及信号传导

信号分子(signalmolecules)：信号分子是指生物体内的某些化学分子，既非营养物，又非能源物质和结构物质，而且也不是酶，它们主要是用来在细胞间和细胞内传递信息。如激素、神经递质、生长因子等统称为信号分子,它们的惟一功能是同细胞受体结合,传递细胞信息。多细胞生物中有几百种不同的信号分子在细胞间传递信息，这些信号分子中有蛋白质、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、胆固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的气体分子等。根据信号分子的溶解性：分为水溶性信息和脂溶性信息；前者作用于细胞表面受体，后者要穿过细胞质膜作用于胞质溶胶或细胞核中的受体。信号分子本身并不直接作为信息：只是提供一个正确的构型及与受体结合的能力钥匙—锁：信号分子相当于钥匙，只要有正确的形状和缺齿就可以插进锁中并将锁打开。锁开启后干什么，由开锁者决定。细胞通讯的信息多数是通过信号分子来传递的。信号分子是同细胞受体结合并传递信息的分子。信号分子的基本功能只是提供一个正确的构型及与受体结合的能力。■信号分子的类型及信号传导方式有三种类型的信号分子。●激素(hormone)激素是由内分泌细胞(如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂体)合成的化学信号分子，一种内分泌细胞基本上只分泌一种激素，参与细胞通讯的激素有三种类型：蛋白与肽类激素、类固醇激素、氨基酸衍生物激素。通过激素传递信息是最广泛的一种信号传导方式，这种通讯方式的距离最远，覆盖整个生物体。在动物中，产生激素的细胞是内分泌细胞，所以将这种通讯称为内分泌信号(endocrinesignaling)。●局部介质(localmediators)是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号传导称为旁分泌信号(paracrinesignaling)，以便与自分泌信号相区别。有时这种信号分子也作用于分泌细胞本身，如前列腺素，它不仅能够控制邻近细胞的活性，也能作用于合成前列腺素细胞自身，通常将由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自分泌信号(autocrinesignaling)。●神经递质

(neurotransmitters)是由神经末梢释放出来的小分子物质，是神经元与靶细胞之间的化学信使。由于神经递质是神经细胞分泌的，所以这种信号又称为神经信号(neuronalsignaling)。

内分泌（endocrine）：①低浓度；②全身性；③长时效。旁分泌（paracrine）：细胞分泌的信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。化学突触（chemicalsynapse）：神经递质由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。

■依赖于细胞接触的信号传导通过细胞的接触，包括通过细胞粘着分子介导的细胞间粘着、细胞与细胞外基质的粘着、连接子(植物细胞为胞间连丝)介导的信号传导。通过细胞接触进行的通讯中，信号分子位于细胞质膜上，两个细胞通过信号分子的接触传递信息。通过分泌的信号分子通讯与通过膜结合的信号分子通讯的比较●概念：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。●信号通路（signalingpathway）细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的。细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应的过程称为细胞信号通路。细胞识别（cellrecognition）信号通路细胞信号通路二、细胞信号转导细胞的信号分子和受体细胞内受体介导的信号转导细胞表面受体介导的信号转导细胞表面的整联蛋白介导的信号转导（一）细胞的信号分子和受体类型：

溶解性：亲脂性的信号分子亲水性的信号分子化学结构：短肽、蛋白质、气体分子等

产生和作用方式：内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子特点：①特异性；②高效性；③被灭活性。●细胞的信号分子●受体（receptor）概念：

是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。类型：

1、细胞内受体（intracellularreceptor）:

2、细胞表面受体（cellsurfacereceptor）:1、细胞内受体（intracellularreceptor）:

位于胞质溶胶、核基质中的受体称为细胞内受体。2、细胞表面受体（cellsurfacereceptor）:

位于细胞质膜上的称为表面受体(surfacereceptor)。表面受体主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用，传递信息。细胞内受体主要是同脂溶性的小信号分子作用。图

细胞表面受体与细胞内受体

■1、细胞内受体细胞内受体通常有两个不同的结构域：一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。有两个结合位点：一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点，在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。胞内受体在接受脂溶性的信号分子并与之结合形成受体-配体复合物后就成为转录促进因子，作用于特异的基因调控序列，启动基因的转录和表达。细胞内受体的结构示意图(a)类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜；(b)激素分子与胞质溶胶中的受体结合；(c)抑制蛋白与受体脱离,露出与DNA结合和激活基因转录的位点；(d)被激活的复合物进入细胞核；(e)与DNA增强子区结合；(f)促进受激素调节的基因转录。■2、细胞表面受体位于细胞质膜上的受体称为表面受体，主要有三种类型∶离子通道偶联受体(ion-channellinkedreceptor)G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor)酶联受体(enzyme-linkedreceptor)。图三种类型的细胞表面受体(a)离子通道偶联受体;(b)G-蛋白偶联受体;(c)酶联受体●离子通道偶联受体具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离子通道受体；这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导，产生一种电效应。离子通道偶联受体与信号传导①动作电位到达突触末端,引起暂时性的去极化；②去极化作用打开了电位门控钙离子通道,导致钙离子进入突触球；③Ca2+浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌,释放神经递质；④Ca2+引起储存小泡分泌释放神经递质；⑤分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞的表面受体；⑥神经递质与受体的结合,改变受体的性质；⑦离子通道开放,离子得以进入突触后细胞；⑧突触后细胞中产生动作电位。●G-蛋白偶联受体这类受体的种类很多，在结构上都很相似：都是一条多肽链，并且有7次α螺旋跨膜区。每一种G-蛋白偶联受体都有7个α螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。图G-蛋白偶联受体的结构●酶联受体(enzymelinkedreceptor)这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体。按照受体的细胞内结构域是否具有酶活性将此类受体分为两大类：缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体。非酪氨酸激酶受体是缺少细胞内催化活性的酶联受体。受体与酪氨酸激酶是分开的，配体与受体结合后，受体形成二聚体，两个酪氨酸激酶分别与受体结合并被激活。细胞内具有催化结构域的酶联受体有很多种类型,包括具有鸟苷环化酶活性受体和磷酸酶的活性受体、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性受体或酪氨酸蛋白激酶的活性的受体。■受体与配体相互作用的特点多细胞生物体中的细胞，其周围环境中常常有多达几百种的化学信号分子，细胞如何去识别?是否一种信号分子只能作用于一种类型的细胞?受体与配体如何结合?这些都是由受体自身的特性决定的。●特异性(specificity):受体与配体的结合是高度特异性的反应，但不是绝对的，有受体交叉现象。●高亲和力：受体与配体结合的能力称为亲和力。受体对其配体的亲和力很强，亲和力越强，受体越容易被占据。受体的特性●饱和性(saturation)由于细胞含有有限数量受体分子，提高配体分子的浓度可使细胞的受体全部被配体所占据，此时的受体处于饱和状态，即使增加配体的浓度也不会增加配体与受体的结合。由于一个细胞或一定组织内受体的数目是有限的，

因此受体与配体的结合是可以饱和的。

就业岗位-就业者●可逆性(reversibility)配体与受体的结合是通过非共价键，所以是快速可逆的。当引发出生物效应后，受体-配体复合物解离，受体可以恢复到原来的状态，并再次使用。受体与配体结合的可逆性有利于信号的快速解除，避免受体一直处于激活状态。●生理反应(physiologicalresponse)信号分子与受体的结合会引起适当的生理反应，反应的强弱与结合配体的受体数量正相关。如在胰岛素与受体的结合时，会激发葡萄糖向靶细胞的运输，并且葡萄糖运输的数量随受体结合胰岛素的数量增加而增加。■信号分子与受体相互作用的复杂性尽管细胞通过产生有限的受体来限制自己对众多的细胞信号分子作出反应，但是信号分子仍能以相当复杂的方式来控制细胞的行为。表现在两个方面

1、虽然一种信号只能同一种受体作用，但能作用于不同的靶细胞引起多种效应。2、一个细胞表面有多种不同的受体同时与细胞外基质中的不同信号分子起作用，信号分子共同作用的影响比任何单个信号所起的作用都强得多。细胞必须对多种信号进行协调综合。由于不同信号分子间的不同组合，会使细胞产生不同的综合性反应，有些信号组合起来可促进使细胞分裂，有些则促使细胞死亡。信号转导与第二信使信号分子这把钥匙一旦打开了细胞表面的受体锁，细胞就要作出应答。由于细胞自身就是一个社会，有各种不同的结构和功能体系，外来信号应由何种功能体系应答?这就是所谓的信号转导的通路。■信号转导途径信号转导途径有两个层次：一是将外部信号转换成内部信号途径，即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。●两种信号转导途径:第一种是通过G蛋白偶联方式，即信号分子同表面受体结合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效应物，效应物产生细胞内信号；第二种转导途径是结合的配体激活受体的酶活性，然后由激活的酶去激活产生细胞内信号的效应物。图

信号转导的两种途径①结合的配体激活G蛋白,然后由G蛋白激活效应物产生信号；②结合配体激活受体的酶活性,然后由激活的受体酶激活产生信号的效应物。●细胞内生化反应途径:细胞内各种不同的生化反应途径都是由一系列不同的蛋白和酶组成的，执行着不同的生理生化功能。各途径中上游蛋白对下游蛋白活性的调节(激活或抑制)主要是通过添加或去除磷酸基团，从而改变下游蛋白的构型完成的。生化反应途径的主要成员是蛋白激酶和磷酸酶，它们能够引起细胞活性的快速变化又迅速恢复。图

由蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的信号转导途径

■细胞应答与信号级联放大●细胞应答细胞对外部信号的应答通常是综合性反应，包括基因表达的变化、酶活性的变化、细胞骨架构型的变化、通透性的变化、DNA合成的变化、细胞死亡程序的变化等。这些变化并非都是由一种信号引起的，通常要几种信号结合起来才能产生较复杂的反应，而且通过信号的不同组合产生不同的反应。细胞在信号应答中的每一种最终表现都是受体接受了相关的细胞外信号并作出综合应答的结果。图

多种细胞外信号引起动物细胞的应答●信号级联放大(signalingcascade)从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答，不仅是一个信号转导过程，更重要的是将信号进行逐步放大的过程。细胞表面受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号级联放大、分散和调节产生综合性的细胞应答。图

细胞内的信号级联放大作用●第二信使(secondmessengers)由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使。图

第二信使的产生及作用第二信使学说（secondmessengertheory）由Sutherland于70年代提出，并因此而获得诺贝尔奖。第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇、二酰基甘油、Ca2+等。是一类磷酸转移酶，作用是将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。蛋白激酶在信号转导中有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。蛋白激酶GTP结合蛋白（GTP-bindingregulatoryprotein）（二）细胞内受体介导的信号传导●甾类激素介导的信号通路

两步反应阶段：初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。

●一氧化氮介导的信号通路(A)细胞内受体蛋白作用模型;(B)几种胞内受体蛋白超家族成员两步反应NO信号分子NO作为一种气体信号分子倍受关注美国科学家Furchgott等发现，1998年获诺贝尔奖由血管内皮细胞和神经细胞合成，以L精氨酸为底物，在NO合成酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化下合成NO；NO与鸟苷酸环化酶结合，促进cGMP合成，作为第二信使，发挥作用。■NO的信使作用内皮细胞中NO合酶被Ca2+离子激活后可利用精氨酸生成NO。NO能够跨过细胞质膜扩散到邻近的平滑肌细胞，并将鸟苷酸环化酶激活，该酶催化GTP生成cGMP。cGMP是非常重要的第二信使，可引起肌细胞松弛和血管舒张反应。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。NO合成酶图NO和cGMP的信号转导途径（三）细胞表面受体介导的信号传递结合在细胞膜上的受体，通常有三个功能区组成：①分辨区（鉴别器）②传导区（转换器）③效应区（效应器）受体和信号分子的结合，特点：（1）高度特异性（2）高度亲和力（3）可逆性：非共价键结合（4）可饱和性（5）强大的生物学效应：通过第二信使，逐级放大。细胞表面受体的类型：

①离子通道型受体（ion-channel-linkedreceptor）②G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptor）③酶联的受体（enzyme-linkedreceptor）

1、G-蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由G-蛋白介导的信号转导。这种信号转导系统有两个重要的特点:①系统由三个部分组成：7次跨膜的受体、G蛋白和效应物(酶);②产生第二信使。罗伯特·莱夫科维茨（RobertJ.Lefkowitz），美国杜克大学医学中心医学教授、生物化学教授。布莱恩·克比尔卡（BrianK.Kobilka），美国斯坦福大学医学院医学教授、分子与细胞生理学教授。（1）G蛋白的结构与功能G蛋白即GTP结合蛋白(GTPbindingprotein)，参与细胞的多种生命活动，如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。

■异源三体G蛋白的结构组成G蛋白偶联系统中的G蛋白是由α、β、γ三个不同亚基组成的异源三体，总相对分子质量在100kDa左右。G蛋白有多种调节功能，包括Gs和Gi对腺苷酸环化酶的激活和抑制、对cGMP磷酸二酯酶的活性调节、对磷酯酶C的调节、对细胞内Ca2+浓度的调节等，此外还参与门控离子通道的调节。●G蛋白循环(Gproteincycle)在G蛋白偶联信号转导系统中，G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态;另一种是活性状态，G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环(Gproteincycle)。G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联:GTPase激活蛋白(GAPs)鸟苷交换因子(GEFs)鸟苷解离抑制蛋白(GDIs)●GTPase激活蛋白(GTPase-activatingprotein，GAPs)●鸟苷交换因子(guaninenucleotide-exchangefactors，GEFs)●鸟苷解离抑制蛋白(guaninenucleotide-dissociationinhibitors，GDIs)图G蛋白循环■G蛋白的信号转导作用G蛋白能够将受体接受的信号传递给效应物，产生第二信使，进行信号转导，某些G蛋白可直接控制离子通道的通透性。G蛋白在信号转导中，起分子开关作用：当α亚基与GDP结合，呈关闭态；

当信号分子与受体结合，受体与G蛋白发生作用导致β、γ亚基与α亚基分离，

α亚基结合的GDP被GTP替代将G蛋白激活，活化相关酶并产生效应。G蛋白偶联受体所介导的具有代表性的细胞信号通路，包括：cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路（肌醇脂信号通路）G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。cAMP信号通路概念：

是G蛋白偶联系统的一种信号转导途径。信号分子作用于膜受体后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,产生第二信使cAMP后，激活蛋白激酶A进行信号的放大。故将此途径称为PKA信号转导系统。系统组成G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G蛋白和效应物，由于这三种复合物都是结合在膜上，故此将它们称为膜结合机器(membrane-boundmachinery)。受体：G蛋白偶联受体都是7次跨膜的膜整合蛋白，包括肾上腺素(β型)受体、胰高血糖素受体、促甲状腺素受体、后叶加压素受体、促黄体生长素受体、促卵泡激素受体等。G蛋白：3个结合位点(GTP\GAP\ADP核糖化位点）效应物(effector)：所谓效应物是指直接产生效应的物质，通常是酶，如腺苷酸环化酶、磷酸脂酶等，它们是信号转导途径中的催化单位。组分图G蛋白偶联系统的组成:膜结合机器G-蛋白活化与调节

G-蛋白活化与调节

■G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理G蛋白的作用主要是将信号从受体传递给效应物，它包括了三个主要的激发过程:G蛋白被受体激活G蛋白将信号向效应物转移应答的终结:

当与Gα结合的GTP被水解成GDP时，信号转导就会终止。GTP水解的速率在某种程度上决定着信号转导的强度和时间的长短。Gα亚基具有较弱的GTPase的活性，能够缓慢地水解GTP，进行自我失活。GTP水解成GDP后，Gα-GDP能够重新与Gβγ复合物恢复结合，形成非活性的三体复合物。

图G蛋白和cAMP在信号转导中的作用■第二信使:cAMP腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)腺苷酸环化酶是膜整合蛋白，能够将ATP转变成cAMP，引起细胞的信号应答，故此，AC是G蛋白偶联系统中的效应物。（1）cAMP信号通路信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMP+PPicAMP作用：（1）cAMP蛋白激酶A靶酶1

靶酶2

生物学效应（2）cAMP蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录发现第二信使而获得1971诺贝尔奖Sutherland通过cAMP信号通路发挥作用的信号分子有：肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素等相应的受体称：肾上腺素能受体生物学效应：调节糖原分解；脂肪分解；增加血压、心率；调节细胞生长、分化等胰高血糖素和肾上腺素是如何引起靶细胞中cAMP的浓度升高的?答:胰高血糖素和肾上腺素作为第一信使作用于靶细胞的膜受体,通过G蛋白偶联系统激活腺苷酸环化酶,将ATP生成cAMP,主要过程包括:G蛋白被受体激活:

当配体与受体结合时,引起受体构型的改变,从而提高与G蛋白的结合亲和力,这也是细胞信号分子的惟一功能。结合有配体的受体在细胞质膜的内侧面与G蛋白结合,形成受体-G蛋白复合物。与受体结合的G蛋白α亚基释放出GDP,并与GTP结合,这样就使G蛋白成为活性状态。G蛋白将信号向效应物转移

:

GTP取代GDP改变了G蛋白α亚基的构型，使得它与G蛋白的另外两个亚基β、γ分开，而β和γ两个亚基仍以Gβγ复合物存在。与GTP结合的Gα单独去激活效应物分子（如腺苷酸环化酶）产生第二信使。只要Gα-GTP与效应物结合，就会不断产生第二信使，而Gβγ亚基可以激活下游别的效应物，激活更多的信号级联反应途径。应答的终结：当与Gα结合的GTP被水解成GDP时，信号转导就会终止。因此，GTP水解的速率在某种程度上决定着信号转导的强度和时间的长短。Gα亚基具有较弱的GTPase的活性，能够缓慢地水解GTP，进行自我失活。失活可通过与GAP的作用而加速。一旦GTP水解成GDP，Gα-GDP能够重新与Gβγ复合物恢复结合，形成非活性的三体复合物。■激活型和抑制型cAMP信号途径

组成和作用效果在某些细胞中，G蛋白不仅可激活酶活性（又称向上调节，upregulation)，也可抑制其作用的酶活性（向下调节，downregulation)，因此有激活型和抑制型两种不同的系统。Gi的调节过程与Gs基本类似，但亚基与腺苷酸环化酶结合后，起抑制作用；此外，Gi的亚基能与Gs的亚基结合，阻断Gs亚基对腺苷酸环化酶的激活。cGMP与cAMP一样，也是重要的第二信使，在鸟苷酸环化酶催化下形成与鸟苷酸环化酶相偶联的受体称胆碱能受体，主要结合乙酰胆碱M，也称M受体一般情况下，细胞内cAMP，cGMPcGMP，cAMP推测腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶是互变酶，即同一种酶的两种构象，起不同催化作用.细胞的许多生理活动，受cAMP和cGMP的协同调节；如肝细胞：胰高血糖素

cAMP糖原分解；

胰岛素

cGMP糖原合成；小鼠胚胎细胞培养中：

添加胰岛素

cGMP，cAMP细胞分裂，分化

撤离胰岛素

cGMP，cAMP细胞分裂，分化■蛋白激酶A与底物磷酸化

蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又称依赖于cAMP的蛋白激酶，是由四个亚基组成的四聚体。真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA，从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。cAMP与PKA的调节亚基结合，使PKA的调节亚基与催化亚基分开，被激活的催化亚基可使底物磷酸化。图

cAMP激活蛋白激酶A●磷酸化与去磷酸化信号转导中的反应方式一般是通过磷酸化而激活，去磷酸化而失活，磷酸成为蛋白(酶)的活性标记。EdwinG.KrebsEdmondH.Fischer1992年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现可逆性蛋白磷酸化■蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能蛋白激酶A被cAMP激活后能够使多种底物磷酸化，引起多种反应。PKA既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用。也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白(如CREB),启动基因的表达。蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解在脊椎动物中，糖原的分解受一些激素的控制，如肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合，都会激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖，然后进一步分解为6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液。肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答●蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达被cAMP激活的PKA，大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白；也有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多数是被称为CREB(cAMPresponseelementbinding，cAMP效应元件结合因子)的转录因子。图cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响■cAMP信号的终止该途径的信号解除有两种方式:通过cAMP磷酸二酯酶(PDE)将cAMP的环破坏，形成5-AMP。通过抑制型的信号作用于抑制型受体Ri，然后通过Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的α亚基结合，Gi的α亚基与Giβγ复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当Gi的α亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而Giβγ复合物则可同激活型的Gsα作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。PKC系统(proteinkinaseCsystem)膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白)，然后由Gq蛋白激活磷酸酯酶Cβ(phospholipaseCβ，PLC)，将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)分解为两个细胞内的第二信使:DAG和IP3；最后通过激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，引起级联反应，进行细胞的应答。该通路也称IP3、DAG双信使信号通路磷脂酰肌醇信号通路

反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→

→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH处于静息状态的磷脂肌醇信号转导系统■系统组成与信号分子由三个成员组成:受体、G蛋白和效应物。Gq蛋白也是异源三体，其α亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶C-β(PI-PLCβ)，此处的β表示一种异构体。●信号分子

与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和一些局部介质。表

激活磷脂酶C的信号分子信号分子靶细胞反应肾上腺素肝细胞(α1受体)糖原裂解加压素肝细胞糖原裂解PDGF成纤维细胞细胞增殖乙酰胆碱平滑肌(毒蝇碱性受体)收缩凝血酶血小板凝结■第二信使的产生该途径有有三个第二信使:IP3、DAG、Ca2+。产生过程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的释放。磷脂酶C-β的激活：磷脂酶C-β相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶，也是膜整合蛋白，它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的α亚基。激活的Gq-α亚基通过扩散与磷脂酶C-β接触，并将磷脂酶C-β激活。第二信使IP3/DAG的生成：激活的磷脂酶C-β水解质膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。●IP3启动第二信使Ca2+的释放：PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子，它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(IP3receptor)结合，使IP3-门控Ca2+通道打开，使Ca2+从内质网中释放出来。

ElevationofcytosolicCa2+viatheIPsignalingpathway

双信使系统”反应链

■蛋白激酶C的激活蛋白激酶C的激活涉及一系列复杂的反应过程，是三种第二信使共同作用的结果。■蛋白激酶C的作用蛋白激酶C是一种细胞质酶，在未受刺激的细胞中PKC主要分布在细胞质中，呈非活性构象。一旦有第二信使的存在，PKC将成为膜结合的酶并能激活细胞质中的酶，参与生化反应的调控，同时也能作用于细胞核中的转录因子，参与基因表达的调控，是一种多功能的酶。

蛋白激酶C的作用●对糖代谢的控制在肝细胞中,蛋白激酶C与蛋白激酶A协作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizingenzyme)的活性,促进糖原代谢(图)。图

肝细胞中两个第二信使的协同作用，促进糖原分解并抑制糖原合成.●对细胞分化的控制肌细胞生成素是一种转录因子，在肌细胞分化中起关键作用。在成肌细胞中蛋白激酶C可使肌细胞生成素磷酸化，抑制了肌细胞生成素与DNA结合的能力，因而阻止了细胞分化为肌纤维。●参与基因表达调控双信使系统”反应链

蛋白激酶C如何参与基因表达的调控?答:至少有两种途径。第一种途径是:蛋白激酶C将细胞质中的某些结合有基因表达调控因子的抑制蛋白磷酸化，使抑制蛋白释放出基因表达调控蛋白，让这些调控蛋白进入细胞核促进特异基因进行表达。第二种途径是:蛋白激酶C激活一个级联系统的蛋白激酶，让激活的蛋白激酶磷酸化并激活特定基因表达的调控蛋白。蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径■第二信使Ca2+(calciumions)的作用由IP3动员释放到细胞内的Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。●细胞中Ca2+浓度及其控制在静息状态的细胞中，Ca2+浓度维持在非常低的水平，通常只有10-7M。但在细胞外和某些膜结合细胞器，如ER和植物液泡的腔中Ca2+浓度比胞质溶胶中要高10000倍。细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的。图

细胞中Ca2+浓度的调节●钙调蛋白(calmodulin)一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+。Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物，引起钙调蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。钙调蛋白的结构●Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用在不同的细胞中，Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结合，将它们激活，进行信号的放大(图)。图CaM-蛋白激酶Ⅱ的激活■IP3/DAG/Ca2+信号的终止第二信使作用必须迅速解除，使细胞重新回到静息状态。●

DAG信号的解除DAG是由PIP2水解得到的暂时性产物，寿命只有几秒钟，靠两种方式进行降解：①被DAG磷酸激酶磷酸化，生成磷脂酸(PA)，随后PA被CTP磷酸化为CMP-磷脂酸，再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。②DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油，再进一步水解成游离的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油，花生四烯酸甘油再被氧化成许多生物活性代谢物，如前列腺素、白三烯等。从细胞中释放出来的这些生物活性代谢物可作用于自身或邻近细胞上的受体，引起细胞应答。●

IP3信号的解除

有两种途径终止IP3的信号作用。●Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。由IP3参与打开细胞质膜上的Ca2+通道，让胞外的Ca2+(10-3M)进入细胞内，使细胞质中的Ca2+浓度较为持久地升高。胞内Ca2+浓度持久升高，使钙调蛋白活化，活化的钙调蛋白与膜(质膜-内质网膜)上的Ca2+-ATP酶结合，提高它对Ca2+的亲和力，并使酶的活力提高6-7倍，提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的Ca2+迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中，从而使胞质中的Ca2+浓度迅速恢复到基态水平(10-7M)；Ca2+浓度降低后，使激活的CaM-蛋白激酶复合物解离，从而失去活性，最终使细胞恢复到静息状态。与G蛋白偶联受体相比，酶联受体信号转导的反应比较慢(通常要几小时)，并且需要许多细胞内的转换步骤。

酶连受体介导的信号转导类型：受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶联系的受体特点：①通常为单次跨膜蛋白；

②接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。1、鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP特点:受体本身就是鸟苷酸环化酶，其细胞外部分有同信号分子结合的位点，细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域,可催化GTP生成cGMP。cGMP可激活cGMP依赖性的蛋白激酶G，被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，从而引起细胞反应。此途径中的第二信使是cGMP。■受体的结构细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶(GC):与细胞膜结合的膜结合型GC和胞浆可溶型GC。酶联受体信号途径的主要是膜结合型GC(mGC)。mGC是一种跨膜蛋白，氨基末端在膜外侧，是激素配体结合区；膜内侧约为多肽链的1/2，含有一个类蛋白激酶区以及羧基末端的催化区域。配体结合结构域(ligandbindingdomain)：不同的受体可结合不同的第一信使激素。蛋白激酶样结构域(PK-likedomain)：定位于质膜与GC催化区之间，所有的膜结合型GC都含有一个与蛋白激酶高度同源的蛋白激酶样结构域，它与酪氨酸蛋白激酶的相关性比丝氨酸蛋白激酶更密切。但是否具有蛋白激酶的活性尚待证实。催化结构域(catalyticdomain)：催化cGMP生成的部位，定位在细胞质部分的羧基端。

图

与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶■PKG(cGMPdependentproteinkinase，PKG)cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G，简称为PKG。它是一种二聚体，含有一个催化亚基和一个同cGMP结合的调节亚基。它作用的底物有:

组蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。2、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras途径受体酪氨酸激酶，又称酪氨酸蛋白激酶受体，简称RTKs(receptortyrosinekinase)，是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。■受体的结构特点及类型结构特点：所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括:表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体等。图

几种主要的酪氨酸激酶受体

■受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物。受体酪氨酸激酶是如何被激活的?答:受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性；一旦信号分子同胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，细胞内结构域的尾部相互接触激活蛋白激酶的功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物。磷酸化的酪氨酸部位立即成为胞内信号蛋白的结合位点，有10-20种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞进行综合性的应答（如细胞增殖）。■胰岛素受体信号转导途径受体结构胰岛素受体(insulinreceptor)是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。激活：胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活后可催化两个反应:①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化；②使胰岛素受体底物(IRSs)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。图、胰岛素受体与配体结合反应●SH结构域(SHdomain)SH结构域是“Src同源结构域”(Srchomologydomain)的缩写（Src是一种癌基因，最初在Roussarcomavirus中发现），SH2大约由100个氨基酸组成。SH3结构域最初也是在Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件，后来在其他一些蛋白质中也发现了SH3结构域。信号转导机制：一旦胰岛素受体被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作为一个锚定位点，将许多不同但都具有SH2结构域的蛋白锚定在一起；这些被锚定的蛋白可激活不同的信号转导途径，由此将胰岛素受体接受的细胞外信号通过不同的途径传递到细胞内。激活的胰岛素受体将IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI(3)K，PI-PLC和Ras途径。图酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用■Ras蛋白的激活原癌基因c-ras表达产物Ras蛋白是目前研究得较为清楚的一条信号转导途径，这条通路同胰岛素受体、EGF受体相关。Ras蛋白：