高血压患者的他汀治疗

高血压患者的他汀治疗高血压、高胆固醇—

全球死亡的两大主要危险因素N=55,861,000归因死亡人数（万人）在全球14个地区进行的调查，该研究评估了常见危险因素与疾病负担之间的关系，其中在归因死亡的分析中，高血压和高胆固醇位列“三甲”，是导致全球死亡的两大重要危险因素3.ezzatietal.lancet.2002Nov2;360(9343):1347-60.高血压是ASCVD最重要的危险因素全球30%的死亡人口是死于脑卒中、心脏意外等心血管疾病62％的卒中事件由高血压直接导致49％的心肌梗死由高血压直接导致导致导致30%4.2006年第21届国际高血压学会(ISH2006)福冈宣言卒中心肌梗死高血压中国人缺血性心血管病评分系统中

血压与心血管事件风险的相关性远高于其他危险因素国家"十五"科技攻关项目协作组.冠心病与脑卒中综合风险的评价与干预研究-国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究.中华心血管病杂志,2003,31(12):893-901.患者比例(%）2009年CONSIDER研究，高血压合并3个以上危险因素的患者为35.5%1./10/1104/310070283.html2.DatafromGIWCCoralreport中国高血压患者合并危险因素比例逐年升高2014年GIWCC会议公布最新调查结果，高血压合并3个以上危险因素以上患者高达58%27%0RF35.536.122.61RF2RF≥3RF10203040505.8患者比例(%）0102030405023.638.025.013.40RF1RF2RF≥3RF1992年CMCS研究高血压合并3个以上危险因素为13.4%危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动老龄化日趋严重，现代快节奏生活方式的日益加重，正逐步增加中国高血压患者的心血管风险10年发生心血管事件风险(%)收缩压150-160TC

240-262HDL33-35糖尿病吸烟4610142140++++

+++++++++++++++++

ECG-LVH Framingham研究的一项结果：高血压患者易合并其他心血管危险因素，且当合并其他心血管危险因素时，心血管风险倍增012

64236302418当高血压患者的危险因素数量增多

将导致发生心血管事件风险倍增5.KannelWB.AJH2000;13:3S–10S对降低ASCVD疾病的发病率和死亡率,

血脂异常管理贡献巨大2014年美国HeartDiseaseandStrokeStatistics数据显示，过去十年间，CVD发病率渐趋下降1，NLA指南指出，对此血脂异常管理功不可没21.GoAS,etal.Circulation.2013;129(3):e28-e292.6.JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.中国高血压合并高胆固醇血症患者虽然日趋增多

但平均胆固醇水平仍低于西方中国高血压患者合并高胆固醇血症比例近50%，但平均胆固醇水平比西方要低1。世界各地28个国家男女两性平均胆固醇(TC浓度为5.8mmol/L。而我国男女两性平均TC水平最低,为4.5mmol/L）各研究中的人群LDL-c水平:研究LDL-C基线水平ESTABLISH3.2mmol/LAtoZ2.9mmol/LCoivicchietal3.38mmol/L普伐他汀应用于AMI研究3.6mmol/LPTT3.43mmol/LMIRACL3.2mmol/LCHILLAS研究（中国人群）32.71mmol/L.赵冬教授consider研究/10/1104/310070283.html.中国医药导报.2011;8(26):143.7.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis.

2014;233(2):707-12中国糖尿病和代谢紊乱研究数据表明中国人群80%的LDL-C水平在130mg/dL以下2007-2008年(n=46239)16.YangW,etal.Circulation2012;125(18):2212-2221.降压+他汀：标本兼治，改变AS进程危险因素可改变的RF高血压血脂异常高血糖吸烟肥胖不可改变的RF年龄家族史动脉粥样硬化降压是限速器他汀是抗AS的基石降低中国高血压患者CVD事件需要重视中国特点高血压和高胆固醇是全球死亡的两大主要危险因素，高血压是最重要的危险因素；

降低ASCVD事件：要重视高血压合并危险因素管理和血脂异常管理；中国患者血压与心血管事件风险的相关性远高于其他危险因素，降压治疗依然是重中之重，同时不能忽视血脂异常管理盼拐点：

升级降压方案，建立中国高血压患者治疗“新常态”

CHDevents

Strokes Noof Noof Relativerisk Relativerisk Noof Noof Relativerisk Relativerisktrials events[95%CI][95%CI]trials events [95%CI][95%CI]Bloodpressuredifferencetrials Nohistoryofvasculardisease 26 3429 0.79(0.72to0.86) 25 2843 0.54(0.45to0.65)Historyofcoronaryheartdisease 37 5815 0.76(0.68to0.86) 12 984 0.65(0.53to0.80)Historyofstroke 13 567 0.79(0.62to1.00) 13 1593 0.66(0.56to0.79)Alltrials 71 9811 0.78(0.73to0.83) 45 5420 0.59(0.52to0.67)Cohortstudies 61 10450 0.75(0.73to0.77) 61 2939 0.64(0.62to0.66)0.50.711.420.50.711.420.50.711.42TreatmentbetterPlacebobetterPlacebobetterTreatmentbetter

高血压患者降压治疗显著减少CV终点事件

147项随机临床试验的荟萃分析8.LawMR,etal.BMJ.2009;338:b1665Forreductionof10mmHgSBPand/or5mmHgDBP然而，单纯降压不能更多降低CHD事件1994年荟萃分析2009年荟萃分析CollinsandPeto,19948.LawMR,

MorrisJK,

WaldNJ.BMJ.

2009;338:b1665降压治疗的不断进步，而CHD风险的下降却收效甚微高血压是致动脉粥样硬化性的前提要素

LDL-c升高进一步协同内皮损伤17。SunP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.

2000Aug;20(8):2005-10.LosAngeles动脉粥样硬化队列研究共纳入576名年龄在40-60岁无心血管疾病症状的受试者，B超分析511名受试者颈动脉内膜中层厚度（IMT）。在三个SBP三分位水平情况下，对IMT与LDL-c进行回归分析：低（93-122mmHg），中（123-132mmHg），和高（133-175mmHg）。协变量为年龄，性别，身高，身体质量指数，种族，吸烟，糖尿病，高血压或高胆固醇血症的药物治疗。22.533.544.55IMT(mm)0.740.720.7

0.680.660.640.620.6低水平SBP(93-122mmHg)中等水平SBP(123-132mmHg)高水平SBP(133-175mmHg)LDL-c（mmol/L）1,5672,3822,2264,0699,098ASCOT：高血压患者抗AS治疗的循证基础

十年前已给了明确的答案欧洲最大规模的高血压研究

研究者独立发起的研究1：高血压合并>=3个心血管危险因素患者2：无CHD和MI史。3:LDL-C水平

133mg/dl无需治疗SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT研究设计主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病ASCOT-BPLAASCOT-LLAASCOT-2×219,257名高血压患者氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±

苄氟噻嗪10,305名患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)PROBE设计阿托伐他汀10mg安慰剂双盲阿替洛尔为基础+安慰剂氨氯地平为基础+安慰剂氨氯地平为基础+阿托伐他汀阿替洛尔为基础+阿托伐他汀降压基础上联合阿托伐他汀：

进一步显著降低冠心病和卒中事件36%27%降压药＋安慰剂3.01.9降压药＋阿托伐他汀P=0.0005P=0.024降压药＋安慰剂2.41.7降压药＋阿托伐他汀事件累积发生率(%)冠心病事件卒中事件43210432109.SeverPS,

DahlöfB,

PoulterNR,etal.Lancet.

2003;361(9364):1149-58.ASCOT-LLA研究：ASCOT研究中10,305例高血压合并≥3项危险因素且总胆固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原随机接受氨氯地平或阿替洛尔为基础的联合降压治疗后再次随机接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗。主要终点为非致死性心梗和致死性CHD事件25降压治疗进入升级管理新时代血压数值时代血压质量时代血压达标血压达标+心脑获益+清晨血压血压管理升级时代评估整体心血管危险因素降压+他汀治疗高血压人群他汀治疗：临床实践的思考哪些人群需要启动他汀治疗？何时启动他汀治疗？治疗目标是什么？如何优化组合降压+他汀治疗方案？其他风险因素，无症状器官损害或疾病血压(mmHg)正常高值收缩压130-139或舒张压85-891级高血压收缩压140-159或舒张压90-992级高血压收缩压160-179或舒张压100-1093级高血压收缩压≥180或舒张压≥110无危险因素低危

中危高危1-2危险因素低度危险中危中危至高危高危≥3危险因素低危至中危中危至高危高危高危靶器官损害，CKD3期或糖尿病

中危至高危高危高危高危至很高危

有症状的CVD，CKD4期及以上

或糖尿病合并靶器官损害/危险因素很高危很高危很高危很高危血压心血管危险因素靶器官损害2013ESH/ESC高血压管理指南推荐评估高血压患者的整体心血管风险10.ManciaG,

FagardR,

NarkiewiczK,etal.JournalofHypertension2013:1281–13572013ESH/ECS指南

中高危高血压患者应同时降压和降脂治疗34.ManciaG,

FagardR,

NarkiewiczK,etal.JournalofHypertension2013:1281–13572013ESH/ESC指南明确指出应同时降压降脂治疗的人群：高血压患者，尤其是合并2型糖尿病或代谢综合征，常伴有致动脉粥样硬化性血脂异常患者(高甘油三酯、高LDL、低HDL)ASCOT-LLA证明的高血压患者，合并≥3个危险因素，(无冠心病，TC≤6.5mmol/L)中国指南：高血压中高危人群需启动他汀治疗中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志2011;19(8):701-743.除外1级高血压且无其他危险因素的高血压患者之外，均需使用他汀用于一级预防GuidelinesCommittee.JHypertension.2003;21:1011-1053EuropeanHeartJournal2007EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht151ESH-ESC高血压指南(2003)

无心血管病或新发糖尿病的高血压患者，如10年心血管风险>20%(高危)，当总胆固醇>3.5mmol/L(135mg/dl)时应接受他汀治疗ESH-ESC高血压指南(2007)

高血压患者虽无已发心血管疾病，但属于心血管病高危患者，则不论其基线总胆固醇或LDL-C是否升高，均应进行他汀治疗ESH-ESC高血压指南(2013)

推荐中危至高危高血压患者即启动他汀治疗，使LDL-C<3.0mmol/L(115mg/dL)ESH/ESC指南：高血压患者胆固醇参考值2014

CCEP专家建议：推荐保留血脂目标值临床疾患和(或)危险因素目标LDL-C水平ASCVD<1.8mmol/L（70mg/dl）糖尿病+高血压或其他危险因素*<1.8mmol/L糖尿病<2.6mmol/L慢性肾病（3或4期）<2.6mmol/L（100mg/dl)高血压+1项其他危险因素*<2.6mmol/L高血压或3项其他危险因素*<3.4mmol/L（130mg/dl）2013年CCEP血脂异常防治专家建议专家组.中华心血管病杂志，2014；42（8）：1-4.*其他危险因素包括：年龄（男≥45岁，女≥55岁），吸烟，HDL-C<1.04mmol/L，BMI≥28kg/m2，早发缺血性心血管病家族史

在ASCOT-LLA研究的患者，不论是阿托伐他汀组患者还是安慰剂组，均给予服用阿托伐他汀10mg/日，继续进行研究26ASCOT-LLA延长期：

早期给予降压+10mg阿托伐他汀治疗，持续远期获益5.036%降低HR=0.64(p<0.0001)原安慰剂组原阿托伐他汀组LLA延长期结束LLA研究结束事件累积发生率(%)4.03.02.01.00.00.01.02.03.04.05.0年35%降低HR=0.65(p<0.001)9.SeverPS,

PoulterNR,

DahlofB,etal.EurHeartJ.

2008;29(4):499-508.

选择何种他汀同样重要！

阿替洛尔+10mg阿托伐他汀未能显著降低CV事件0.00.51.01.52.02.53.03.50.01.02.03.04.0累积发生率(%)阿托伐他汀10mg安慰剂阿替洛尔为基础的治疗人群HR=0.84(0.60-1.17)p=0.30未达统计学意义16%年ASCOT-LLA2×2分析：ASCOT研究中10,305例高血压合并≥3项危险因素且总胆固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原随机接受氨氯地平或阿替洛尔为基础的联合降压治疗后再次随机接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗。主要终点为非致死性心梗和致死性CHD事件。上图为阿替洛尔为基础的人群随机接受阿托伐他汀或安慰剂两组间的差异59..SeverPS,DahloB,PoulterN,etal,EuropeanHeartJournal2006;27:2982–2988选择何种他汀同样重要！

氨氯地平+普伐他汀却未带来CV获益HR=0.96;95%CI:0.89–1.03MargolisKL,etal.JClinHypertens(Greenwich).

2013Aug;15(8):542-54.02468100.400.300.200.100.00

普伐他汀

常规治疗随机化后时间累积死亡率ALLHAT研究是一项随机、对照、多中心研究，纳入55岁以上血压控制理想合并高胆固醇血症的患者，给予普伐他汀(n=5170)或常规治疗(n=5185)4到8年。研究主要终点为全因死亡率8P=0.24ALLHAT-LLT研究但ASCOT-LLA研究

氨氯地平+10mg阿托伐他汀获益更多ASCOT-LLA2×2研究：ASCOT研究中10,305例高血压合并≥3项危险因素且总胆固醇水平≤6.5mmol/L患者，在原随机接受氨氯地平或阿替洛尔为基础的联合降压治疗后再次随机接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗。主要终点为非致死性心梗和致死性CHD事件259.。SeverP,

DahlöfB,

PoulterN,

etal.EurHeartJ.

2006;27(24):2982-8.氨氯地平为基础的治疗方案18.IvanovicB1,

TadicM.JCardiovascPharmacolTher.

2013Nov;18(6):544-9.19.MasonRP,KubantR,HeebaG,etal.PharmRes.

2008Aug;25(8):1798-806.氨氯地平阿托伐他汀复方制剂

可实现两药作用的协同阿托伐他汀除调脂外的抗高血压作用15↑肾脏细胞膜的钠外流↓L型通道活性↓平滑肌细胞钙内流氨氯地平的抗动脉粥样硬化作用15↓平滑肌细胞增殖↓血小板、白细胞粘附于内皮↓脂质过氧化……两者联合15各自携带正负电荷使结合更稳定16↑NO释放↑血管顺应性↓斑块面积和钙化↓左室质量指数……CRUCIAL研究亚太人群分析：

多达一®显著降低亚太人群10年CHD风险aproactivemultifactorialintervention(PMI)approachusualcare(UC)PA:PacificAsianChoEJ,etal.VascHealth

Risk

Manag.

2014Mar26;10:145-56.11.ZamoranoJ,etal.CurrMedResOpin.

2011

Apr;27(4):821-33.Crucial研究纳入

1461例35-79岁的高血压患者，合并≥3个额外心血管危险因素，但无CHD病史，且基线TC≤6.5mmol/l.随机给予多重危险因素干预PM（多达一为基础综合干预）或常规治疗，治疗52周

高血压合并≥3项危险因素患者TOGETHER研究：

相比氨氯地平单药治疗，多达一®更加有效降压20.GrimmR,etal.VascHealthRiskManag.2010;6:261-71.多降低3.3mmHg*P=0.02TOGETHER研究纳入245例合并≥2两项危险因素的高血压患者，所以患者均预先接受氨氯地平控制血压达标或<160/90mmHg，随机分为氨氯地平联合生活方式改善组和氨氯地平/阿托伐他汀联合生活方式改善组，随访6周高血压合并≥2项危险因素患者SBP降低幅度TOGETHER研究：

相比氨氯地平单药，多达一®提高双项达标率20.GrimmR,etal.VascHealthRiskManag.2010;6:261-71.TOGETHER研究纳入245例合并≥2两项危险因素的高血压患者，所以患者均预先接受氨氯地平控制血压达标或<160/90mmHg，随机分为氨氯地平联合生活方式改善组和氨氯地平/阿托伐他汀联合生活方式改善组，随访6周*双项达标率指血压和LDL同时达标%高血压合并≥2项危险因素患者Week6多达一®显著降低真实世界心血管风险回顾性队列研究，数据源于2004年-2008年美国医保数据库，比较真实世界中高血压合并血脂异常的患者使用不同治疗的10年CHD风险下降及血压和LDL-c达标情况。研究中2739名患者使用氨氯地平单药，653名使用氨氯地平+他汀，227名使用多达一®，随访时间：最长1年或直至换药1312..NeutelJM,EaddyM,LunacsekOE,etal.JClinHypertens(Greenwich).

2010;12(6):396-406.

事件风险的相对降低幅度(%)*#*#*：与AML+他汀类组相比，P<0.05，#：与AML组相比，P<0.05®高血压合并血脂异常中国注册研究

多达一®治疗组血压和LDL-C的双达标率高氨氯地平/阿托伐他汀n=250(%)氨氯地平n=118(%)4周BPLDL-C55.889.253.433.08周BPLDL-C77.592.770.342.7高血压合并血脂异常的患者19thGreatWallInternationalCongressonCardiology,2008中国注册临床研究：随机、开放、对照、为期8周的研究，370例中国男性或女性患者，年龄在18至75岁之间，LDL-C>120mg/dL(3.1mmol/L)，≤140mg/dL(3.6mmol/L)和收缩压≥

140mmHg且<179mmHg和/或舒张压≥

90mmHg且<109mmHg.除外已知有冠心病(CHD)或糖尿病(DM)或其他动脉粥样硬化性疾病结果：在第8周时，大多数联合治疗组的患者，血压和(或)血脂达标AVALON-AWC研究证实：

多达一®：1+1>2AVALON-AWC研究：为AVALON亚组研究，纳入其中668名高血压伴血脂异常患者，随机服用安慰剂、阿托伐他汀、氨氯地平、氨氯地平联合阿托伐他汀治疗8周，评估动脉壁顺应性与基线相比，顺应性变化研究证明：氨氯地平联合阿托伐他汀能够早期改善血管内皮功能，对于小动脉尤为显著，带来更多的心脑血管获益13.CohnJN,etal.AmJHypertens.2009;22(2):137-44.比值比3.34*依从患者的比例各组间依从患者的比值比67.749.940.446.937.40206040100

80多达一®(N=795)氨氯