原料药7物料管理

原料药

物料管理

曹中祥

2016.08.19物料管理本章讨论关键点：●大宗物料的管理；●危险性/特殊物料的管理；●户外贮存区域需要注意什么问题；●物料进厂测试的要求；●不合格物料处理方式。2物料管理一般原则接收&待验进厂物料取样&检验贮存复验3名词解释物料原料、工业助剂，中间体，API，包装和标签材料的统称。原料起始物料，反应物，和使用在生产中间体或API过程中的溶剂反应物指参与反应的物质溶剂指生产中间体或API的做为媒介物的无机或有机的液体4名词解释工艺助剂指原料药或中间产品过程中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂)包装材料指在储存和运输过程中保护API或中间体的材料57.1物料管理——一般原则物料管理的基本要求有四个方面：●从标准上控制：符合质量标准；●从源头上控制：供应商管理；●从流程上控制：建立从采购到使用的流程控制；●从记录上控制：建立全过程的文件和记录。67.1物料管理–一般原则A、从标准上控制——符合质量标准

包括物料标准的建立、使用、更新等管理。范围包括所有同原料药生产有关的原料、包装材料、标签、生产助剂、中间体等都应建立质量标准。标准建立和批准后，应按照内部程序规定在进厂检验、复验和其他相关生产活动中作为该物料唯一的现行的质量标准在企业内部使用。该标准也应以书面形式告知该物料已批准的供应商，告知的方式可以是将该标准作为质量协议的内容或附件体现。

77.1物料管理–一般原则

B、从源头上控制——供应商管理

包括供应商的评估、批准、变更管理及质量协议。关键点：●供应商必须是质量部门批准的，建立批准的供应商清单并定期更新；●物料必须从批准的供应商采购；●批准后的供应商供货情况应定期评价；●供应商工艺变化或改变供应商都应执行变更程序；●供应商评价可以是书面或现场检查等多种方式；●可以通过质量协议明确规范双方的行为。87.1物料管理–一般原则C、从流程上控制采购控制：批准的供应商处采购。运输控制：危险品专用运输、冷藏运输、防雨雪措施等。接收控制：入库前检查品名、数量、标签、外包装情况等。标识控制：入库后待验标识。储存控制：按照物料所要求的贮存条件，注意库位温湿度监控、防潮、防漏、防晒、防鼠、防虫等措施。区域设施控制：接收区、待验/合格区、不合格区、危险品库等。取样、检验控制：在避免污染和交叉污染的情况下按程序取样并按照批准的检验方法和质量标准测试并出具检验报告。合格/不合格状态控制：检验合格进入生产领用，不合格按不合格程序处理，并移入受控的不合格区等待处理。发放控制：使用部门从仓库领用或退回时应核对相关信息，防止差错和混淆。使用控制：注意使用前后物料平衡、暂存管理等最终处置：对超过复验期或不合格的物料应按照内部程序处理。97.1物料管理–一般原则

D、从记录上控制

●要求建立从供应商管理开始到物料被最终处置为止的全过程的文件记录的可追溯性，包括指导各个环节操作的程序建立。

●首先要求建立书面程序，包括但不限于质量标准、供应商管理程序、进厂物料仓库管理程序、物料取样检验程序、物料放行程序、不合格物料处置程序等等多个程序文件要求。

●其次针对各个程序以及相关操作步骤的需要，建立对应的记录。

●最后是确保各个记录之间实现必要的追溯性。比如：从物料检验报告的信息可以追溯到质量标准，批准的供应商信息和物料的批号/数量，进而可以追溯到质量标准是否是现行批准的版本，供应商的质量协议中是否包括相同的版本的质量标准，供应商的相关信息和资质是否有效，和仓库实际存放状态下的物料批号，数量是否准确等等。107.1物料管理–一般原则供应商的评估一般是要求关键的或主要的（比如:包括关键的和用量较大）物料需要考虑进行现场审计。其它情况下需要考虑的原因包括但不限于以下原因：

●对供应商的一些申明有质疑的（如：可能存在的生产分包商，物料均一性不能保证等）；

●污染的风险性（外来杂质等）；

●供应商近期的供货产品质量经常出现不合格；

●供应商工艺出现较大变更，可能带来物料本身杂质状况（Impurityprofile）的变化

●法规的要求。对于一些非关键或主要的物料可以通过问卷调查的方式来进行，或在供货的质量水平不稳定的情况下可以考虑进行现场审计的活动。7.1物料管理–一般原则供应商的评估原料药生产中的关键物料，对应其供应商的评估会涉及供应商生产能力的评估;物料质量符合性评估;物料对生产工艺影响性的评估;以及产品稳定性等多个阶段的评估。对于已批准的供应商的管理而言，需要建立相关清单，需要定期维护和更新信息（比如说每季度检查相关信息—营业执照/许可证/质量体系证书等是否有效等等相关信息），需要对供应商的供货情况进行定期评价（比如说是每年一次），需要定期对供应商进行再评估（比如说是每2-3年一次），对于供应商产生的变化（场地，工艺，主要设备变化等等）的控制，针对改变物料供应商所做的变更控制等长期动态的管理方式。7.1物料管理–一般原则【实例分析】A、关键物料的定义：按照对产品质量的影响程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类

Ⅰ类物料：是对产品内在质量无直接影响的物料（外包材、托盘、设备干燥剂、厂区消毒剂）等。

I类物料可以基于供应商的调查问卷、质量协议等书面资料进行评估。

Ⅱ类物料：对原料药的质量没有直接影响或影响可以被后续工艺步骤去除的物料（纯化之前工艺中所用溶剂，助剂，催化剂等）

II类物料可以基于供应商的调查问卷、质量协议等书面资料进行评估，但当一个事件的发生例如物料有污染的风险或供应商近期的供货产品质量经常出现不合格（一年内三次或连续两次），应进行现场审计

7.1物料管理–一般原则【实例分析】Ⅲ类物料：是关键物料，为保证原料药符合质量标准必须对工艺中使用的物料质量进行严格控制的物料，包括：●起始物料；●外购中间体；●直接同产品接触的物料（如:内包材等）；●在工艺中最后纯化步骤使用的物料，包括溶剂、工艺助剂、催化剂等；●其它会影响产品质量并且现行的生产工艺不能去除其影响的物料（可以从研发的历史数据来判断）；

III类物料应进行现场审计。7.1物料管理–一般原则【要点备忘】从本节内容可以了解到，在这里有如下要点需要关注：●书面化程序和记录覆盖物料管理的必要环节，从质量标准，到供应商管理，进厂物料管理，直到物料的放行管理和物料最终处置管理等等。记录实现可追溯；●供应商是需要经过评估和批准后，才可以进行采购的；●供应商的管理是动态的，关注变更情况的处理；●不要忽视对于物料运输环节的控制，特别是温度敏感的，具有危险性的，包装易破损的，无专用容器的，和有微生物控制或无菌要求的物料。7.2接收与待验原辅料、包装材料、标签等的接收应当有操作规程，所有到货物料均应检查，检查可以涉及以下方面：

●对比运输单据，采购合同和实际进货物料，确保与订单一致；并确认供应商已经质量部门批准。

●运输过程符合双方规定的物料运输要求，可以检查清洁程度，防雨防潮措施，相关资格文件等；

●物料的外包装应有标签，并注明规定信息。供应商的检验报告和标签应符合规定，包括品名，批号，数量，规格，生产日期/有效期/复验期，建议的保存条件，生产厂家/地址，相关测试数据，合格状态，等等信息；

●检查外包装情况，主要检查是否有破损，腐蚀，泄漏，非正常外凸或凹陷，水浸或油浸印迹，霉变痕迹，标签破损无法辨认，虫害迹象等等情况；

●各项检查情况需要记录下来，如有疑问或不符合的情况，需要及时通知质量等相关部门处理，同时暂停卸货工作。7.2接收与待验每次接收和检查均应记录，内容包括：

1、交货单和包装容器上所注物料名称；

2、企业内部所用物料名称和代码；

3、接收日期；

4、供应商和生产商（如不同）的名称；

5、供应商和生产商（如不同）标识的批号；

6、接收总量和包装容器数量；

7、接收后企业指定的批号或流水号；

8、检查情况说明。7.2接收与待验A、非专用槽车管理机制

如果采用非专用槽车运送的大宗物料,应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染一个或多个}清洁合格证微量杂质的检测供应商/运输商的清洁程序审计187.2接收与待验B、贮罐系统管理机制大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有明确适当的标识。存贮容器应该保存有设备日志或类似的记录以便追溯该容器的贮存、使用和清洁的历史。所涉及的管道标识至少应标示管内物料名称和流向；贮存容器标识至少应标示贮存物料名称、批号、有效期/复验期信息，贮存容器标识可用挂牌式，容器使用情况应有记录（可使用设备日志记录），以便可以追溯其使用历史。连接贮罐的管道进料口或卸料软管，应有保护措施防止污染（如灰尘积聚、昆虫/雨水进入），例如每次使用完进料或卸料软管后，应用适当材料（胶塞、聚乙烯袋等）将管口覆盖；软管还应离地存放，进行适当标识。软管应专用。每一批物料的标识状态系统进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。197.2接收与待验C、物料代码管理要求

对仓储区内的原辅料进行标识，通常会用到的物料代码，代码应能识别物料的名称及质量，即便是同一个品名物料如果质量标准不同，也应用不同的代码；某一代码一旦被使用后，即使以后企业生产不再用到该物料了，这个代码也不宜再被分配给其它物料使用。【要点备忘】●物料接收检查的机制建立；

●建立针对因包装破损产生的可能受污染的物料的处理程序；●对于槽车运送的液体物料，建立接收程序,避免出现待检或不合格的物料进入合格物料槽罐；●非专用的槽车防止交叉污染的机制；●物料的贮存状态标识是否能够充分识别物料不致于产生混淆与差错。207.3取样与检验A.免检的要求

企业应建立内部程序规定工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一部门的物料的具体种类；比如：

●如液氨/液氮，单质金属元素，氰化物等；

●集团内部或同一公司不同车间物料交接只需第一次检验合格并出具报告即可交付使用；

●清洁剂，设备内外表面清洁剂，空间熏蒸用消毒剂等，可以根据企业风险评估结果选择免检。程序文件需要描述免检的理由。这些物料的供应商必须进行检验并出具合格检验报告书，应定期对供应商的检验报告进行评估。

217.3取样与检验22B、全检减免的要求企业可以对一定批次的物料（至少三批）全检以后，减少某些项目全检的次数。建议对于鉴别和体现纯度的项目（如含量等）最好不要减少检验次数。至少定期（至少一年）进行一次全检，全检的结果与供应商的结果进行比较，看看是否有差异。当供应商有变更时，要重新评估后才能决定是否减少全检次数。如果需要可以减少到只做鉴别的程度。

企业对减免项目要求应该建立书面程序给予规定，同时建议对在质量出现波动或生产使用中发现异常时恢复全检的条件和要求也在书面程序中体现。对于定期全检并同供应商数据比较的可接受范围要求也建议在程序中有明确规定。供应商质量标准必须和企业标准一致。7.3取样与检验C、取样的要求代表性方法描述容器的数量（n)容器的哪一部分取样的数量取样计划基于物料危险程度物料的可变性质量历史分析数量在指定的地点（取样室）并按既定的程序进行取样以避免污染每批取取过样的包装应重新密封和标记，先行使用。物料总件数n≤3时，每件都取n为4~300时，取√n+1件n＞300时，取√n/2+1件237.3取样与检验D、检验的要求物料的检验应进行详细记录以便于信息的追溯，

样品的记录：

●物料的名称和来源，●批号或其他明确的代码，

●取样日期及样品接收日期，●样品数量。

检验记录的要求●检验方法的详细信息。●度量衡详细信息。●数据或对照品，试剂和标准溶液的准备和检验的交叉对照。●相关图表，表格和鉴别图谱，还应当包括单个检验产生的原始数据的完整记录。●所有运算过程的记录（包括测量单位，转换和当量因子等）●检验结果和标准对比的结果。●检验员签名和日期，负责检查记录准确性，完整性和与建立的标准的符合性的复核人的签名和日期。7.4物料的储存适宜的储存/保持来避免降解，污染和交叉污染离地储存，离墙至少30cm，并有足够的空间以进行清洁和检查；通常“先进先出”；如果标签清晰并且容器在打开/使用之前被清洁，储存在室外的适当的容器中也可以（对环境不敏感）。不合格物料的隔离处理，重点是每个容器上应有