治疗中枢神经系统退行性疾病药2

第13章

治疗中枢神经系统退行性疾病药

2021/5/71中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。2021/5/72第一节抗帕金森病药

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系基底神经节功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson于1817年首次描述。

2021/5/73Pakinsondisease,也称震颤麻痹

病变部位：黑质－纹状体(substantianigra)(striatum)病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍二种神经DA能神经Ch能神经黑质病变→DA能功能↓Ch能功能↑2021/5/74PD主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)多在60岁后发病，起病隐匿，缓慢进展，逐渐加剧2021/5/75病因及发病机制1．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。

2021/5/76病因及发病机制2．环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一

2021/5/77病因及发病机制3．遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象；约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传；细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一；少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关2021/5/78病理主要病理改变是黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重。2021/5/79病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比2021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:02:39PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放2021/5/712多巴胺的合成和代谢

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司来吉兰SODReserpine硝替卡朋司来吉兰AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂2021/5/713药物治疗与疗效评价目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态。2021/5/714机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”一、拟多巴胺药2021/5/715拟多巴胺类药分类多巴胺前体药：L-DOPAL-DOPA增效药（1）AADC抑制药：卡比多巴

（2）MAO-B抑制药：司来吉兰

（3）COMT抑制药：硝替卡朋多巴胺受体(D2-like)激动药：溴隐亭促多巴胺释放药：金刚烷胺2021/5/716

Levodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。(1)多巴胺前体药：左旋多巴Levodopa2021/5/717药代学口服后主要在小肠经主动转运吸收胃排空延缓和胃内酸度增加可降低其生物利用度95%被脱羧酶脱羧,并有首关消除仅1%的原形药物可到达脑内外周脱羧酶抑制药显著增加原形药物透过血脑屏障2021/5/718左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内脱羧酶(AADC)多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内2021/5/719疗效以及作用特点L-dopa的作用具有以下特点：奏效慢，用药2-3周后才出现体征的改善，1-6个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。肌肉僵直、运动困难好，震颤差。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。2021/5/720治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、有无合并症等选择药物及剂量2021/5/721药物相互作用

1.禁止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa↓，↓疗效、↑不良反应

2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用2021/5/722

3.禁止同时服用MAO-A抑制剂

因可阻断NA代谢,升高血中NA浓度,升高血压可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应药物相互作用2021/5/723【不良反应】与刺激胃肠道兴奋中枢催吐感受器的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。体位性低血压、心律失常兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药。治疗：氯氮平①老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症；②开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。胃肠道反应

心血管反应

精神症状运动症状

2021/5/724二、多巴胺增效药：酶抑制剂AADC抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药2021/5/725(1)AADC抑制剂：卡比多巴外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与L-dopa伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS的L-dopa，提高疗效、减少副作用2021/5/726

两药合用的优点如下：（1）减少L-dopa最适剂量；（2）明显减轻或防止L-dopa对心脏的毒副作用；（3）在治疗开始时能更快地达到L-dopa的有效剂量。

2021/5/7272021/5/728(2)MAO-BInhibitor

司来吉兰SelegilineA:Selegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂。可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。B:本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。2021/5/729(3)COMT抑制药ADCC——DACOMT——3-O-甲基多巴（3-OMD）

3-OMD与L-DOPA竞争转运载体——减少L-DOPA进入脑组织L-DOPA2021/5/730硝替卡朋（nitecapone）1.不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加L-DOPA进入中枢。2.对中枢COMT无效。托卡朋（tocapone）安托卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢）抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）2.应用：更适合症状波动患者3.常见不良反应：腹泻2021/5/731Pharmacologicaleffects-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用-对外周α-R有弱激动作用溴隐亭（bromocriptine）长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放(三)中枢多巴胺受体激动剂2021/5/732影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效↓。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用—协同2、抑制神经末梢对DA再摄取3、对DA受体有一定的直接兴奋作用4、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA金刚烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses2021/5/733二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。主要适用于：(1)轻症患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应；(4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；2021/5/734特点：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺②对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差③对抗精神病药所致的帕金森综合征有效④用于轻症患者⑤不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）2021/5/735第二节治疗阿尔茨海默病药随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。2021/5/736痴呆原因：

变性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、老年性舞蹈病、肝豆状核变性血管性疾病：多梗塞性痴呆、皮质下白质脑病损伤：拳击家痴呆、脑外伤后、脑缺氧后、蛛网膜下腔出血、一氧化碳中毒感染：脑炎、脑膜炎后、克-雅病、艾滋病2021/5/737阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。2021/5/738阿尔茨海默病的病理特征细胞外神经炎性斑块(neuriticplaques)主要成分:β-淀粉样蛋白(-amyloid，A)细胞内神经纤维缠结(neurofibrillarytangles)主要成分:蛋白高磷酸化使该蛋白与微管解离，形成聚集2021/5/739主要症状进行性记忆损害认知功能障碍行为改变：妄想、偏执、社会恰当性丧失进行性语言功能降低2021/5/740主要治疗药物：一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、NMDA受体非竞争性拮抗药阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)2021/5/741一、胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）第一代产品[体内过程]1.PO或注射给药2.食物影响吸收，易通过血脑屏障，全身分布[药理作用]改善药物、缺氧、老化等引起的学习记忆能力的降低1.可逆性抑制AChE，中枢ACh↑2.激动M、N受体，促进Ach、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、5－HT等释放3.改善中枢对葡萄糖的利用2021/5/742[临床应用]与卵磷脂合用治疗AD，提高认知、自理能力，为目前最有效药物。[不良反应]肝脏毒性(25%)，停药可恢复；1/3胃肠反应[药物相互作用]1.改变茶碱的代谢途径2.西米替丁升高tacrine的血浆药物浓度3.合用磷脂类增强tacrine对AD的疗效2021/5/743多奈哌齐（donepezil）1