2022年度神经内分泌肿瘤药物治疗进展（全文）

2022年度神经内分泌肿瘤药物治疗进展(全文)引言神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms,NENs)是一类起源于神经内分泌细胞及肽能神经元的高度异质性的少见肿瘤。NENs的治疗方式包括手术、介入、药物、核素等。药物治疗又包括生物治疗、靶向治疗、化疗以及免疫治疗。2022年中国抗癌协会组织相关领域专家，在现有循证证据基础上结合已有国内外指南和共识制定了首版NENs诊治指南。在该版指南中，对进展期胃肠胰、不明原发灶以及肺与胸腺NENs的药物治疗选择策略进行了相应推荐，具有临床借鉴价值⑴。除此之外，在2022年度,NENs药物治疗领域亦有一些研究进展，本文将就2022年NENs药物治疗领域的进展进行盘点总结，为临床治疗提供参考。01生物治疗在长效生长抑素类似物(somatostatinanalogues,SSAs)的应用拓展方面,SPINET随机双盲安慰剂对照III期研究结果提示了SSAs除在胃肠胰及原发不明神经内分泌瘤(Neuroendocrinetumor,NET)之外,对肺典型/非典型类癌亦有一定疗效。该研究共纳入了77例晚期肺典型/非典型类癌,经标准剂量兰瑞肽治疗后,兰瑞肽组治疗至失败时间(timetotreatmentfailure,TTF)为13.3个月,而安慰剂组为9.8个月。其中典mutatedandRad3-related,ATR）抑制剂能够通过合成致死机制发挥抗肿瘤作用。2022年的ASCO年会上报道了ATR抑制剂berzosertib联合拓扑替康治疗肺外小细胞NEC的II期临床研究研究共纳入15例患者，ORR13.3%,其中两例患者获得PR,分别持续6.9个月和5.8个月。另一突破性的新药是缺氧诱导因子2a抑制剂belzutifano抑癌基因VHL的突变或缺失会导致缺氧诱导因子2a上调并促进肿瘤生长及新生血管形成，belzutifan能通过抑制缺氧诱导因子2a从而达到治疗VHL基因突变相关肿瘤的目的。其II期研究结果亦在2022年的ASCO年会上进行了报道,共纳入61例VHL突变相关肿瘤,包括中枢血管母细胞瘤、肾透明细胞癌及胰腺NET,其中胰腺NET为47例并获得了90%的ORR［21］。该药被认为是VHL综合征患者的曙光。另外，我们团队2022年发表的一项基础研究显示,在胃肠胰NENs中,Bcl-2蛋白家族的高表达与肿瘤的预后呈负相关［22］而靶向Bcl-2蛋白家族中Bcl-xL的新药APG-1252在临床前细胞学实验中亦显示出对NENs细胞株，尤其是胰腺NENs细胞的促凋亡作用。目前相应的I期临床药物临床试验亦已正在展开，抗凋亡通路可能是NENs治疗的新靶点。07总结总结2022年NENs药物治疗进展，SSAs联合TAE降低肝转移瘤负荷的治疗能延长G1/G2级NET的PFS，临床排兵布阵时需要从策略上进行不同治疗手段的合理布局。如何优化及精准使用靶向药物是未来的研究方向。以替莫嘤胺为基础的烷化剂对胰腺NET的疗效和安全性进一步被前瞻性临床研究所证实,MGMT酶的表达缺失可以预测替莫嗖胺的疗效；以奥沙利粕为基础的化疗方案可以作为替莫理胺方案的替代方案。免疫联合化疗在肺小细胞神经内分泌癌取得进展，但在肺外神经内分泌肿瘤尚无突破,未来需要对NENs的免疫微环境及疗效预测标志物做更深入的探索。PRRT与各项药物的头对头对照研究正在进行结果可能改写其在NET治疗中的地位。在新药研发方面，belzutifan在VHL基因突变相关肿瘤的治疗中取得了突破性的进展,m期临床研究结果值得期待。参考文献[1]中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2022年版)[J].中国癌症杂志,2022,32(6):545-580.HorschD,BaudinE,SinghS,etal.Lanreotideautogel/depot(LAN)inpatientswithadvancedbronchopulmonary(BP)neuroendocrinetumors(NETs):resultsfromthephaseIIISPINETstudy.[j]AnnOncol.2021;32(suppl_5):S906-20.C叩linME,PavelM,CwiklaJB,etal.Lanreotideinmetastaticenteropancreaticneuroendocrinetumors[J].NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(3):224-233.RinkeA,MullerHH,Schade-BrittingerC,etal;PROMIDStudyGroup.Placebo-controlled,double-blind,prospective,randomizedstudyontheeffectofoctreotideLARinthecontroloftumorgrowthinpatientswithmetastaticneuroendocrinemidguttumors:areportfromthePROMIDStudyGroup.[J]JClinOncol.2009Octl;27(28):4656-63.doi:10.1200/JC0.2009.22.8510.LiuY,LiuH,ChenW,etal.Prolongedprogression-freesurvivalachievedbyoctreotideLARplustransarterialembolizationinlow-to-intermediategradeneuroendocrinetumorlivermetastaseswithhighhepatictumorburden.[J].CancerMed.2022;ll(13):2588-2600.CapdevilaJ,FazioN,LopezCzetal.LenvatinibinPatientswithAdvancedGrade1/2PancreaticandGastrointestinalNeuroendocrineTumors:ResultsofthePhaseIITALENTTrial(GETNE1509).JClinOncol.2021,10;39(20):2304-2312.CapdevilaJ,Jimenez-ValerioG,MartinezA,etal.PlasmabiomarkerstudyoflenvatinibingastroenteropancreaticneuroendocrinetumorsrevealsAng2andFGF2aspredictorsoftreatmentresponse:ResultsfromtheinternationalphaseIITALENTtrial(GETNE1509):WoltersKluwerHealth,2021.ChenLuo,WangWei,JinKaizhouetal.Specialissue”theadvaneofsolidtumorresearchinChina//:PredictionofSunitinibefficacyusingcomputedtomographyinpatientswithpancreaticneuroendocrinetumors.[J]IntJCancer.2022:1-10,D01:10.1002/ijc.34294.ChiY,SongL,LiuW,etal.S-l/temozolomideversusS-l/temozolomideplusthalidomideinadvancedpancreaticandnon-pancreaticneuroendocrinetumours(STEM):Arandomised,open-label,multicentrephase2trial.EClinicalMedicine.2022Sep26;54:101667.LacombeC,PerrierM,HenticO,etal.,FOLFOX-bevacizumabchemotherapyinpatientswithprogressivemetastaticneuroendocrinetumors.AnnalsofOncology2021.32(suppl_5)«p.S621-S625.ParkR,AminM,TrikalinosNA.Temozolomidedurationandsecondaryhematologicalneoplasms:Aliteraturereviewandimplicationsforpatientswithneuroendocrineneoplasms.JNeuroendocrinol.2022Jul;34(7):el3178.doi:10.1111/jne.l3178.Epub2022Jul19.CapdevilaJ,TeuleA,LopezCetal.11570Amulti-cohortphaseIIstudyofdurvalumabplustremelimumabforthetreatmentofpatients(pts)withadvancedneuroendocrineneoplasms(NENs)ofgastroenteropancreaticorlungorigin:theDUNEtrial(GETNE1601)[J].AnnOncol,2020,31:S770-S771.HalperinDM,LiuS,DasariA,etal.AssessmentofClinicalResponseFollowingAtezolizumabandBevacizumabTreatmentinPatientsWithNeuroendocrineTumors:ANonrandomizedClinicalTrial[J].JAMAOncol.2022Junl;8(6):904-909.ChengY,HanL,WuLzetal;ASTRUM-005StudyGroup.EffectofFirst-LineSerplulimabvsPlaceboAddedtoChemotherapyonSurvivalinPatientsWithExtensive-StageSmallCellLungCancer:TheASTRUM-005RandomizedClinicalTrial.[J]JAMA.2022,27;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464.HornL,MansfieldAS,SzczQsnaA,etal.First-LineAtezolizumabplusChemotherapyinExtensive-StageSmall-CellLungCancer.NEnglJMed.2018/6;379(23):2220-2229.Paz-AresL,DvorkinM,ChenY,etaLDurvalumabplusplatinum-etoposideversusplatinum-etoposideinfirst-linetreatmentofextensive-stagesmall-celllungcancer(CASPIAN):arandomised,controlled,open-label,phase3trial.Lancet.2019,3;394(10212):1929-1939.GayCM,StewartCA,ParkEM,etal.PatternsoftranscriptionfactorprogramsandimmunepathwayactivationdefinefourmajorsubtypesofSCLCwithdistincttherapeuticvulnerabilities.CancerCell.2021,8;39(3):34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ENs的II期临床研究的结果,共入组了28例患者，其中支气管NENs11例，胰腺NENs3例，其他NENs14例，结果显示支气管组获得了较好的ORR