羊水栓塞的再认识

羊水栓塞的再认识羊水栓塞定义羊水栓塞（国内定义）（amnioticfluidembolism，AFE）：指在分娩过程中羊水突然进入母体血循环引起急性肺栓塞、过敏性休克、弥散性血管内凝血（DIC）、肾衰竭等一系列病理改变的严重分娩并发症。也可发生在足月分娩和妊娠10-14周钳刮术时，死亡率高达60%以上，是孕产妇死亡的主要原因之一。羊水栓塞（amnioticfluidembolism）羊水栓塞肺栓塞DIC休克肾功能衰竭发病率低，死亡率高（60%）羊水栓塞定义羊水栓塞定义羊水栓塞：是罕见而严重的产科并发症。因为作用机制不明，目前羊水栓塞的诊断仍然依据循环衰竭，呼吸窘迫，凝血功能障碍，和/或抽搐/昏迷等典型的临床表现。目前认为羊水栓塞的发生无法通过对高危因素的识别和干预进行预测和预防。发生羊水栓塞后的抢救重点主要是支持和对症治疗。羊水栓塞再认识1926年RicardoMeyer首先描述在分娩中突然死亡的产妇肺血管中发现胎儿成分，1941年病理学家Steiner和Luschbaugh在尸解的母体肺血管中见到鳞状上皮细胞以及其他胎儿来源的有形成分，从而提出“羊水导致肺栓塞”而将其命名为羊水栓塞，羊水的机械性栓塞肺血管而引起呼吸循环衰竭是既往普遍接受的羊水栓塞发病机制。以后有学者提出母体对胎儿物质的过敏样反应，也是羊水栓塞重要的发病机制。机械性栓塞以及母体过敏反应，曾经是羊水栓塞发病机制的经典学说，根据这些学说而提出一些羊水栓塞的预防措施，但羊水栓塞的发生率并没有像产后出血一样有明显的下降，因此一些学者认为羊水栓塞是不可预知和不可预防的。近年来，随着对羊水栓塞发病机制、病理生理、高危因素、诊断方法、临床过程及诊治策略的深入研究，越来越多的经典观点被质疑、被颠覆，临床医生也对羊水栓塞的发病机制和诊治产生一些困惑。羊水进入母体就会发生羊水栓塞吗?是机械性栓塞吗?宫缩过强是诱因吗?如何早期识别以及发生羊水栓塞后抢救重点是什么等等，对于羊水栓塞我们需要重新认识。羊水栓塞再认识羊水栓塞的发病率1羊水栓塞发病机制的再认识2羊水栓塞的高危因素3羊水栓塞的诊断4羊水栓塞再认识羊水栓塞的治疗5一、羊水栓塞的发病率羊水栓塞是罕见疾病，但是在孕产妇死亡病例中并非罕见。对于羊水栓塞的发病率，各国报道差异很大(表1)，这与羊水栓塞缺乏统一的诊断标准有关。Clark认为，鉴别诊断对于羊水栓塞十分重要，目前存在羊水栓塞过度诊断的问题，羊水栓塞的发病率在1﹕40000左右是合理的。Busardò等荟萃分析结果表明，羊水栓塞在孕产妇死亡中的构成比为12.8%(±6.5)，其病死率为24.8%(±10.96)，是引起孕产妇死亡的重要原因。羊水栓塞在我国占孕产妇死亡率的9.2%。一、羊水栓塞的发病率表1羊水栓塞的发病率二、羊水栓塞发病机制的再认识羊水成分进入母体循环与羊水机械性栓塞过敏反应学说补体激活途径炎性介导途径组织因子途径引起的凝血活化二、羊水栓塞发病机制的再认识羊水可以完全溶于血液之中，而不会像气栓、血栓或脂肪栓一样机械性栓塞于较大的肺血管，羊水的有形物质经肺血管过滤后可能会滞留在细小的血管内，但不会发生机械性堵塞，有研究认为羊水栓塞后的肺动脉压升高是一过性的，缺乏物理栓塞的证据；其他的一些实验研究也使得羊水肺机械性栓塞的假设受到了很大程度的质疑和挑战。1.羊水成分进入母体循环与羊水机械性栓塞：二、羊水栓塞发病机制的再认识给灵长类动物输注自体或同种的羊水，尽管有的输了子宫容量的80%，但未见不良作用。近年来，肺动脉导管技术的应用使我们得以了解活体肺血管中细胞成分的情况。在重度子痫前期、心脏病、感染性休克等需要肺动脉导管技术支持的患者中，用肺动脉导管在肺动脉的远端取得的血液标本中，证实有鳞状细胞和滋养层细胞被运送至肺动脉血管床，但这些患者并没有羊水栓塞的临床表现；1.羊水成分进入母体循环与羊水机械性栓塞：二、羊水栓塞发病机制的再认识而且在成年男性也可以检测到血管内皮的脱落细胞鳞状细胞，这些鳞状细胞与胎儿鳞状细胞相似，因此在肺动脉中见到“胎儿的有形成分”并不罕见，而羊水栓塞罕见。母体循环中查见羊水细胞碎片可能是羊水栓塞的标志,但不再被认为是诊断羊水栓塞的金标准，羊水或胎儿源细胞进入母体循环在正常妊娠是常见的。1.羊水成分进入母体循环与羊水机械性栓塞：二、羊水栓塞发病机制的再认识

在1995年的研究认为，羊水栓塞是羊水中的胎儿抗原刺激产生一系列内源性免疫介质介导发生过敏反应，引起血流动力学的改变，和与过敏性休克相似的临床表现，并将这种综合征称为妊娠过敏样反应综合征。1996年Benson等也提出羊水栓塞是母体对胎儿物质的过敏反应，激发内源性免疫介质释放而发生过敏性休克。2.过敏反应学说：二、羊水栓塞发病机制的再认识

但随后研究的血清学证据表明，用过敏反应解释羊水栓塞的发病机制存在矛盾，例如肥大细胞类胰蛋白酶是过敏性疾病的监测指标，β-类胰蛋白酶和组胺同时测定能够用于监测过敏反应，当血清类胰蛋白酶>10ng/ml即存在过敏反应。然而在不同的研究中，羊水栓塞患者中血清类胰蛋白酶检测结果并不一致，表现为阴性或轻度增高，明显低于过敏性休克患者中类胰蛋白酶水平。2.过敏反应学说：二、羊水栓塞发病机制的再认识

目前，血清类胰蛋白酶正常或者升高并不能证实或排除羊水栓塞的诊断，只是作为一个研究工具。免疫组织化学染色，发现羊水栓塞患者各脏器的细胞外类胰蛋白酶明显增加，这与肥大细胞脱颗粒作用是一致的。但肥大细胞脱颗粒可以是补体激活的结果，在没有同时测定补体和确认补体激活是否发生的前提下，不能确定肥大细胞脱颗粒是过敏反应的结果。2.过敏反应学说：二、羊水栓塞发病机制的再认识

虽然需要更多的证据支持，但补体激活途径比过敏反应更可能是羊水栓塞的发病机制。Benson等2006年和2007年的研究发现，在正常分娩前产妇血清中出现短暂的补体激活峰值，提示可能是炎症因子介导了分娩的发动，而非简单的激素水平波动所启动，推测羊水栓塞的发生也可能是内源性炎症介质不适当的过量释放而引起的全身炎症反应综合征。3.补体激活途径：二、羊水栓塞发病机制的再认识

进入易感母体的羊水内容物作为抗原可以促进补体系统激活、肥大细胞脱颗粒等一系列类过敏样反应，引起许多免疫递质释放，包括组胺、五羟色胺、缓激肽、白三烯、内皮素、细胞因子，这些递质可以导致强烈的肺血管收缩，支气管收缩，干扰正常的凝血功能，从而引起肺动脉高压、急性心肺衰竭、凝血功能障碍。3.补体激活途径：二、羊水栓塞发病机制的再认识

羊水栓塞所涉及的临床症状、体征和循环动力学变化在很多情况下与全身性炎症反应综合征(SIRS)类似，提示其发病机制有相通之处。羊水栓塞临床表现多样，发挥作用的可能不是某一种刺激因子或炎性反应介质，更可能是各种源自胎儿和(或)炎症的外源性抗原刺激协同作用。4.炎性介导途径：二、羊水栓塞发病机制的再认识

易感的“母胎对”可能是羊水栓塞罕见的原因之一，细菌内毒素和毒素可以增强母体对内源性介质免疫反应的敏感性，甚至Romero宫内感染可能是羊水栓塞或脓毒性休克真正的发病基础。4.炎性介导途径：二、羊水栓塞发病机制的再认识

羊水栓塞临床表现出弥散性血管内凝血症状的占83%，这是一种消耗性凝血功能障碍。用酶联免疫和凝血因子功能测定证实羊水中有组织因子和其他凝血因子。羊水中的组织因子可能是羊水栓塞发生弥散性血管内凝血的启动因子，但组织因子的来源不明，可能来源于羊膜细胞，也可能来源于胎儿皮肤、消化道、呼吸道或生殖道黏膜细胞。5.组织因子途径引起的凝血活化：二、羊水栓塞发病机制的再认识

羊水亦可通过增加血栓烷B2生成促进血小板的凝聚功能，加剧微血栓的形成，导致血小板大量消耗。Rannou等证实，孕兔自体羊水注射能诱导严重的血小板减少症，血栓弹力图仪分析表明羊水能够引起凝血级联反应，尤其是胎粪污染的羊水更可能激发严重的凝血功能障碍。5.组织因子途径引起的凝血活化：二、羊水栓塞发病机制的再认识

Chen等通过流式细胞计数发现羊水能诱导中性粒细胞激活和血小板-中性粒细胞聚集，引起凝血功能障碍。但中晚期妊娠羊水中还含有的高水平的组织因子途径抑制剂(TFPI)可以抑制组织因子促凝活性，使得羊水栓塞罕见发生。5.组织因子途径引起的凝血活化：二、羊水栓塞发病机制的再认识

Chen等通过流式细胞计数发现羊水能诱导中性粒细胞激活和血小板-中性粒细胞聚集，引起凝血功能障碍。但中晚期妊娠羊水中还含有的高水平的组织因子途径抑制剂(TFPI)可以抑制组织因子促凝活性，使得羊水栓塞罕见发生。5.组织因子途径引起的凝血活化：二、羊水栓塞发病机制的再认识

胎盘早剥容易伴发凝血障碍，胎盘植入手术中有时会出现与出血量并不相符的凝血功能下降，这提示凝血级联激活，与羊水栓塞的弥漫性血管内凝血有相似之处，而胎盘滋养层组织存在凝血激素样作用，提示源于滋养层的抗原参与了胎盘早剥、胎盘植入和羊水栓塞相关的凝血功能障碍的发生。5.组织因子途径引起的凝血活化：三、羊水栓塞的高危因素再认识

过强的子宫收缩，产道及子宫创面血管开放，羊水进入母体循环。

传统观点认为发生羊水栓塞需要具备以下条件：羊膜腔压力过高血窦开放胎膜破裂诱发因素经产妇子宫收缩过强急产胎膜早破子宫破裂剖腹产等三、羊水栓塞的高危因素再认识

目前研究表明，产道血管损伤不是羊水进入母体循环的唯一途径，而羊水进入母体循环也不具特异性，分娩过程中母胎屏障的破坏使得胎儿组织进入母体是发生羊水栓塞的主要原因。三、羊水栓塞的高危因素再认识

当宫内压力超过40mmHg(1mmhg=0.133kPa)时，子宫胎盘的交换完全停止，因此，当子宫收缩尤其是宫缩过强时，羊水或胎儿组织至少不会在宫缩时进入到母体循环中，然而在羊水栓塞发生血液动力学衰竭之前确实有子宫收缩过强的事实存在。如何解释这一矛盾现象呢?当血液动力学受到损害时，内源性去甲肾上腺素的释放是人体的正常反应，去甲肾上腺素有明显的促进子宫收缩的作用，因此在可识别的羊水栓塞症状表现出来之前，子宫收缩增强是可以理解的，是对羊水栓塞的反应而不是原因。Clark认为宫缩过强与羊水栓塞相关联的证据不足，缺乏合理性。宫缩过强常有，但羊水栓塞少见。宫缩过强在羊水栓塞发病中的作用受到质疑：三、羊水栓塞的高危因素再认识

羊水栓塞的高危因素：高龄初产(>35岁)(OR1.86，95%CI0.99～3.48)、多次妊娠(OR8.5，95%CI2.92～24.6)、剖宫产(OR12.4，95%CI6.5～23.6)、助产、前置胎盘(OR10.5，95%CI0.94～117.2)、胎盘早剥、子痫、胎儿窘迫、羊水过多、子宫破裂和少数民族。羊水栓塞高危因素的3个权威研究报道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再认识

目前尚不能得出一致性结论。英国牛津大学和加拿大的数据表明，引产增加羊水栓塞风险(OR3.86，95%CI2.04～7.31)和(OR1.8，95%CI1.3～2.7)。然而美国Abenhaim基于227例羊水栓塞的研究，引产不增加羊水栓塞的风险(OR1.5，95%CI0.2～2.3)。引产后剖宫产、难产助产以及病理妊娠的发生率高，因此引产对羊水栓塞的增加作用可能是前述的高危因素所致，而非引产本身。羊水栓塞高危因素的3个权威研究报道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再认识

这些高危因素对于识别羊水栓塞的阳性预测价值很低，也没有证实哪一种高危因素是可以通过改变产科处理规范而减少羊水栓塞风险的，即使去除这些高危因素也不足以在产科实践中避免或减少羊水栓塞的发生。因此许多产科专家们认为羊水栓塞实际并无确切的高危因素。羊水栓塞高危因素的3个权威研究报道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再认识表2注：“/”为该项研究未涉及的高危因素。四、羊水栓塞的诊断

在母体中心静脉血或肺动脉血管床组织切片中找到羊水的有形成分为羊水栓塞经典的病理学诊断，也是一直以来诊断羊水栓塞的金标准。如前所述，这样的诊断标准已经受到质疑，母血中找到胎儿有形成分不再是诊断的必须依据。尽管有些特定生化指标对于诊断羊水栓塞有帮助，但依然处于研究阶段，没有临床应用价值，这包括神经氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原(STN抗原)、粪卟啉锌(ZnCP-1)检测、类胰蛋白酶及补体因子、纤维蛋白溶酶(s-tryptase)等。对于羊水栓塞的诊断，仍以强调临床诊断为主。四、羊水栓塞的诊断

国内对羊水栓塞定义，强调的是发病机制和病理过程。国外文献对羊水栓塞强调的是临床表现，归纳其特点为：低血压血管性休克、呼·吸困难和严重的消耗性凝血，对于不典型病例，需要进行排他性诊断；强调发病的特定时间，一般发生在产程中和产后30min。目前对于羊水栓塞的诊断标准有英国产科监控系统(UKObstetricSurveillanceSyste，UKOSS)2010、美国羊水栓塞登记标准(Clark,1995)。见表3。四、羊水栓塞的诊断表3“美国羊水栓塞登记”和“英国产科监控系统”的羊水栓塞诊断标准四、羊水栓塞的诊断

羊水栓塞的患者几乎100%存在前驱症状，主要表现为：呼吸急促、憋气、发冷、头晕、心慌，恶心、呕吐、乏力、麻木、烦躁和针刺样感觉。胎心监护提示胎儿缺氧，常是诊断羊水栓塞的第一线索。羊水栓塞时，几乎普遍发生胎儿缺氧，包括晚期减速、急性延长减速，在非典型羊水栓塞病例可能是首发甚至是唯一症状。发现这些前驱症状时应警惕羊水栓塞的发生。四、羊水栓塞的诊断

在分娩过程中，不明原因血氧饱和度下降、使用宫缩剂过程中出现过敏样反应和原因不明的严重宫缩乏力且对缩宫素无反应，出现这3点应视为羊水栓塞的早期表现。发生急性低血压或心跳停止、急性缺氧、出现深昏迷及抽搐，不能用其他原因解释的凝血障碍或严重出血，在阴道分娩、剖宫产、宫腔操作时或产后近期发生不能解释的临床表现时应考虑羊水栓塞发生的可能。四、羊水栓塞的诊断羊水栓塞可以分为循环障碍型和出血凝血障碍型两类，其中循环障碍型又分为暴发型和轻型。(1)循环障碍型：①暴发型：表现为突然寒战、胸闷、咳嗽、呼吸困难、气急、抽搐、昏迷、严重紫绀，不明原因的心率快，快速的血压下降，突然呼吸、心跳停止，多发生在第一产程末，也可发生在第二、三产程；②轻型：出现一过性症状，如胸闷、寒战、青紫，产程中、手术中或产后突然一过性氧饱和度下降等。四、羊水栓塞的诊断(2)出血凝血障碍型：表现为大量的产后出血、宫缩乏力，无原因的产后出血、渗血、细流不断、血液不凝，多部位出血(穿刺针孔处、伤口缝针处、血尿、全身皮肤黏膜出血、齿龈出血、呕血或便血等)；应用宫缩剂无效，很快出现与出血量不成正比的凝血功能障碍和休克，很快出现氧饱和度下降。五、羊水栓塞的治疗关于羊水栓塞的紧急救治，目前临床强调尽早应用大剂量糖皮质激素和肝素，慎用宫缩剂，尽快终止妊娠。日本有文献报道，大剂量氢化考地松(500～1500mg)偶尔会有效。国外一些文献的诊疗流程中，羊水栓塞抢救的重点主要是支持和对症治疗。羊水栓塞最初的肺动脉高压是短暂的，即刻进行气管插管、心肺复苏和其他支持治疗是降低死亡率所必须的抢救措施。五、羊水栓塞的治疗缓解肺动脉高压恢复子宫张力关于紧急剖宫产治疗恢复心肺功能救治羊水栓塞的可用技术纠正凝血功能

用100%氧插管通气，如果有指征，开始心肺复苏。维持收缩压>90mmHg；尿量>25ml/h；动脉血氧分压PO2>60mmHg。在中心静脉压监测下补液，提供积极地容量复苏或升压支持：多巴胺：25µg/(kg·min)；多巴酚丁胺：15-30µg/(kg·min)；去甲肾上腺素：0.1-0.4µg/(kg·min)；肾上腺素：0.15-0.30µg/(kg·min)。1.恢复心肺功能：五、羊水栓塞的治疗

包括子宫按摩，宫腔填塞，使用宫缩剂(缩宫素、前列腺素等)，将子宫推向左侧以改善静脉回流和子宫血流，改善胎盘灌注。2.恢复子宫张力：五、羊水栓塞的治疗

及时的成分输血在抢救羊水栓塞中非常重要，即使是在凝血障碍尚未证实之前就应该做好准备。实施大量输血时需要考虑消耗性凝血功能障碍以及液体输注导致的稀释性凝血功能障碍，红细胞、血浆、血小板的输注比例为1﹕1﹕1,注意纤维蛋白原的额外补充。纤溶亢进是凝血功能障碍重要因素，常用的凝血检查指标难以确定，血栓弹力图有一定的指导作用。环甲胺酸(Tranexamicacid)可以降低纤溶酶，从而稳定血凝块，已经应用于羊水栓塞的病例。不推荐常规使用重组人凝血因子Ⅶa，尽管重组人凝血因子Ⅶa已经在许多羊水栓塞中的患者中使用，但因其与组织因子结合激活外源性凝血通路，使微血栓形成增多，而加重弥散性血管内凝血。3.纠正凝血功能：五、羊水栓塞的治疗

(1)米力农(Milrinone)是磷酸二酯酶Ⅲ的抑制剂，可以提高细胞内的环磷酸腺苷的浓度，具有强心和扩张外周血管的功能；米力农可以降低肺循环血管的张力，改善肺部血液动力学。(2)氧化氮和前列环素吸入后，可以扩散到肺循环的血管壁内，通过舒张血管肌壁张力而降低血压，因其半衰期非常短，不会影响体循环的血压