第三章实验设计

医学研究的基本类型

1.调查(Survey)研究(无干预)

被动地观察、如实记录2.实验(Experiment)研究(干预)受试对象：人——临床试验（clinicaltrial）

动物——动物实验（animalexperiment

）临床试验：治疗——临床疗效实验

预防——社区干预实验（communityinterventiontrial）2为评价某试验药物与对照药物对慢性乙肝患者谷丙转氨酶（ALT）影响，根据统一标准收治20名患者随机分成试验组和对照组。每一患者在治疗前、治疗后12周，24周，36周分别测定一次ALT，试对资料进行分析。为了研究空气中一氧化氮的浓度与汽车流量等因素的关系，有人测定了某城市交通点在单位时间内过往的汽车数、气温、空气湿度、风速以及空气中NO的浓度。为了研究孕妇顺产与否（1=顺产，0=其他）影响因素，研究者收集了1402名产妇年龄、身高、体重、职业（1=工人等、2=知识分子等、3=商人、4=其他）和文化程度（0=文盲、1=小学、2=中学、3=大学）等指标。某医生为了研究一种四类降糖新药的疗效，以统一的纳入和排除标准选择了60名2型糖尿病患者，按完全随机设计方案将患者分为三组进行双盲临床试验。其中，降糖新药高剂量组21人、低剂量组19人、对照组20人。对照组服用公认的降糖药物，治疗4周后测得其餐后两小时血糖的下降值，问治疗4周后，餐后2小时血糖下降值的三组总体平均水平是否不同？医学研究设计的类型

调查设计调查(Survey)研究实验设计实验(Experiment)研究

第三章实验设计

实验设计(experimentaldesign)

指的是为实验研究制定出一个通盘的、周密的、安排合理的、科学性强的设计方案.实例研究目的：拟采用动物实验，以公认有效的降血脂药物“洛伐他汀”作为对照，考察“A脂”降血脂疗效。如何安排实验？研究对象：实验设计干预因素：

指标：实验安排：

统计分析方法：昆明种小鼠

40只药物：“A脂”和“洛伐他汀”；环境非处理因素：

LDL（低密度脂蛋白）造模随机分组剂量、用法数据收集t检验一、实验设计的基本要素

（一）处理因素(treatmentfactor)（二）受试对象(subject)（三）实验效应(experimentaleffect)降脂药高血脂病人LDL值处理因素受试对象实验效应（一）处理因素(studyfactor,treatment)：

1.分类：

①化学因素：毒物、粉尘、药物等。②物理因素：噪声、振动、温度等。③生物因素：寄生虫、细菌、病毒、生物制品。④其它：动物的饲养条件等。第一节实验设计三个要素（一）处理因素：2.处理因素的数目与水平：

①单因素设计：每次实验只观察一个处理因素的效应。

优点：目的明确，简单易行，条件好控制，结果一目了然。

缺点：设计效率低，每次只能解决一个问题。

②多因素设计：一次实验同时观察多种处理因素的效应。

优点：设计效率高，每次可解决几个问题。

缺点：设计复杂，条件不好控制，实验结果的统计分析较复杂。

③处理因素的强度：剂量问题:前人经验或预实验。

第一节实验设计三个要素确定处理因素的注意事项:

（1）抓住实验中的主要因素

（2）处理因素须标准化处理因素在整个试验过程中保持不变例如，不同时期的药物批号，手术操作者熟练程度。

（3）明确处理因素和非处理因素病人对治疗的反应除了治疗因素外，还包括病人的心理状态、生产、生活条件及社会心理因素等。后者可称为非处理因素。（一）处理因素(treatmentfactor)常见的混杂因素年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病职业、工种年龄、性别、种系、体重、窝别研究因素与混杂因素研究因素：主要处理因素，与研究结果(效应)相联系。混杂因素：干扰研究结果的因素。能对研究结果产生作用在组间分布不均衡二、实验设计三个要素例：电针引产研究因素：电针/常规引产方式。引产方式成功失败合计成功率常规42817660470.9%电针1283916776.6%

P=0.145例：电针引产混杂因素：胎膜状况。胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879.9%

未破23813537363.8%

P=0.000例：电针引产混杂因素在两组的分布胎膜引产方式已破未破已破率常规33127354.80%电针6710040.12%

P=0.001例：电针引产混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜引产方式例数成功成功率P已破常规33125877.9%0.030

电针676090.0%未破常规27317062.3%0.332

电针1006868.0%

常见的混杂因素年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病职业、工种年龄、性别、种系、体重、窝别年龄作为一种混杂因素正常人老年痴呆患者脑组织中某糖的含量年龄对混杂因素的处理：采用良好的设计：平衡；将混杂因素作为一个实验条件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上。平衡法，如患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判定的一个混杂因素，若试验组与对照组患者的病情严重程度分布是均衡的，则两者在病情严重程度这个因素上就是可比的。转为实验因素，有时将明显的混杂因素就作为一个实验因素来对待。对混杂因素的处理：在资料分析阶段用统计学手段控制：在实验中无法控制的混杂因素，可先记录下来，在资料分析时采用统计学手段来调整。标准化法分层分析(StratifiedAnalysis)协方差分析(ANCOVA)多元回归分析等（二）受试对象(subject)接受处理因素的被研究对象。二、实验设计三个要素（1）动物选择种系的选择（种类、品系）动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）（二）受试对象(subject)2.人（健康人或病例）明确规定受试对象选入标准（eligibilitycriteria）：纳入标准（inclusioncriteria）、排除标准（exclusioncriteria）

接受处理因素的被研究对象。保证受试对象的同质性。二、实验设计三个要素例在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是：（1）成年人：18—65岁，男女不限；（2）经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；（3）细菌学证实，即致病菌培养阳性；（4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；（5）病人需知情同意等。二、实验设计三个要素病人的排除标准是：（1）药物或食物过敏史者；（2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3）造血功能障碍（特殊情况例外）；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）精神状态不能很好合作者；（6）正在应用其它抗菌类药物者等。二、实验设计三个要素（二）受试对象(studysubjects):2.受试对象应具备的条件：对处理因素较敏感；对处理因素产生的试验效应具有一定的特异性；对处理因素产生的反应较稳定等.

二、实验设计三个要素（三）实验效应(experimentaleffect)

处理因素作用于受试对象后产生的结果，通过试验(观察)指标表达。二、实验设计三个要素1．试验指标单指标试验：用一个指标来衡量试验结果，称为单指标试验；多指标试验：用两个以上指标衡量试验结果，称为多指标试验。（三）实验效应(experimentaleffect)

处理因素作用于受试对象后产生的结果，通过试验(观察)指标表达。二、实验设计三个要素2．按照指标本身特性，它可以分为：定量指标：定性指标：关联性客观性准确性与精确性敏感性与特异性（三）实验效应(experimentaleffect)二、实验设计三个要素3.观察指标要求指选用的指标必须与研究目的有本质联系，主要通过查文献、预备试验和理论分析等提出的关联性（三）实验效应(experimentaleffect)二、实验设计三个要素3.观察指标要求客观性客观指标是测量和检验的结果，是借助仪器来回答的；能够重复。主观指标是由受试者回答/医生自己判断。（三）实验效应(experimentaleffect)二、实验设计三个要素3.观察指标要求化验室的检查结果；物理学检查结果；病理学的诊断意见；细菌学培养结果如某药治疗慢性胃炎的疗效，选用胃镜下活体组织的病理学诊断结果，作为判断治疗效果的观察指标更为客观可靠。（三）实验效应(experimentaleffect)二、实验设计三个要素3.观察指标要求（三）实验效应(experimentaleffect)3.观察指标要求

精确性：

准确度(accuracy)或真实性(validity)——观察值与真实值的接近程度，受系统误差的影响。

精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）——重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响。

二、实验设计三个要素准确度与精密度敏感性与特异性如研究某药治疗缺铁性贫血的效果，可选用临床症状，体征及血红蛋白，也可选用血清铁旦白含量的变化作为观察指标；但前三者作为观察指标不够灵敏只有在缺铁较为严重的情况下才会出现血红蛋白的变化和贫血的症状，体征；若选用血清铁旦白的含量作为观察指标，则可敏锐地反映处理因素的效应。（三）实验效应(experimentaleffect)二、实验设计三个要素3.观察指标要求实验设计的基本要素4

指标的盲法观察：为消除或最大限度地减少主观偏性，在设计时常采用盲法(blindmethod)。

单盲法(singleblindmethod)：受试对象不知道自己分在哪一组；

双盲法(doubleblindmethod)：受试对象和实验执行者均不知道受试对象分在哪一组

三盲法(tripleblindmethod)：受试对象、实验执行者和统计分析人员三者均不知道受试对象分在哪一组二、实验设计的基本原则（一）对照原则(control)（二）随机化原则（randomization）（三）重复原则(replication)研究对象：实验设计干预因素：

指标：实验安排：

统计分析方法：昆明种小鼠

40只药物：“A脂”和“洛伐他汀”；环境非处理因素：

LDL（低密度脂蛋白）造模随机分组剂量、用法数据收集t检验基本原则之一：对照(control)吃黄金搭档一年，小孩长高了5CM，起效了？（一）对照原则

1.对照的意义：①区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础

②消除和减少实验误差(感冒药疗效）处理组：对照组：处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应比较结果2.对照的形式

(1)空白对照(blankcontrol)：对照组不加任何处理因素。

例如：①实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。

②试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。

——

安慰剂对照(placebocontrol)包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照、历史对照(2)实验对照(experimentalcontrol)：施加基础实验条件（非处理因素，如面包、烟薰剂）。含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应

+面包效应+非处理因素效应

面包+非处理因素→面包效应+非处理因素效应赖氨酸

赖氨酸效应中草药+烟薰剂与单纯烟薰剂——-空气灭菌2.对照的形式

(3)标准对照(standardcontrol)：以现有的标准或正常值作对照。

例①新方法与传统方法②患者生理、生化指标与正常人生理、生化指标

——实验室应用较多2.对照的形式

(4)

自身对照（self-control）：实验在同一受试对象上进行（同源配对设计、交叉设计）特点：简单易行，使用广泛。假定试验前后某些环境或自身因素保持不变。

2.对照的形式

(5)相互对照（inter-control）

：几个实验组互相作为对照例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效2.对照的形式

(3)

历史对照：以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较——不好！！！！！！2.对照的形式

3.设立对照应注意的事项

(1)均衡对照组与实验组除研究因素外，其他因素应尽可能相同(2)同步对照组与实验组应处于同一空间和同一时间实例1规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。中华妇产科杂志，1985；20(1)：49～50。

《剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察》将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。实例3

对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者设计了3个组：

试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染

开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。

为了增多试验组病例，研究者将试验组和开放组合并，并与对照组作比较。问题所在对照组缺乏均衡性！基本原则之二：随机(random)1.随机的三个含义抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同。随机与随意随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性2.随机化的意义

（1）随机分组使两组样本在非处理因素方面尽可能一致，使处理因素产生的效应更加客观；（2）随机抽样使抽取的样本具有代表（总体）性，减少误差；（3）抽样研究理论和统计分析方法的需要。基本原则之二：随机(random)3.随机化的方法

(1)

抛硬币法“徽”与“字”

(2)

掷骰子法6面1~6点

(3)

抽签法（捻阄）（同学讲课题）

(4)随机数字表法（随机数字法）（5）计算器(计算机)产生随机数

基本原则之二：随机(random)(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)简单随机分组示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136

643 557 604

384

708

218 061 555

871A B B B A B A A A B(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A组B组基本原则之三：重复(repeated)可靠性整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。重复最主要的作用是估计实验误差。确定样本含量意义:

样本含量大则浪费，过小，则检验效能偏低。基本原则之三：重复(repeated)影响样本含量的因素数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量例：两均数比较时的样本含量估计

(两组相等)：I类误差，常取0.05：II类误差，常取0.20，0.101-：把握度：标准差，个体变异：临床上能接受的最小差别（也可理解为本质差异）221)(2úûùêëé+=dsbauunn＝例：两均数比较时的样本含量估计

(两组不等)例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%时

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96时

Q1:Q2

1-(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.6例：n1

固定，n2

增加时

Power的变化趋势n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.6824 1:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.05图n1固定，n2增加时，Power的变化趋势

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9试验组和对照组样本含量不等两组的比例不超过

1:4~4:1例：两个率比较时样本含量的估计例：相关与回归分析时的样本含量估计例：相关与回归分析时的样本含量估计＝0.05；＝0.10

相关系数n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n0020040060080010001200讨论1欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。请讨论：该分组方法是否符合随机原则？讨论2通过回顾分析某院2000年1月至2008年3月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，2005年10月以后为A组，2005年10月以前为B组。A组(米索组)于术前3小时顿服米索600μg或术前1小时后穹窿放置米索200μg，然后进行人工流产吸宫术，共14例；B组(对照组)单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫。作者认为该法“符合随机分配法则”。请讨论：对照组的设置是否合适？讨论3作者对30例疑为食管原性胸痛患者的24小时食管pH值监测，其中16例昼夜均异常，8例白天异常，2例夜里异常，18例胸痛与酸暴露相关。得出食管pH监测是诊断胃食管反流所致的食管原性胸痛的有效方法之结论。请讨论：该文结果是否成立？问题所在不符合研究设计三原则！常用的实验设计方案方案:完全随机设计配对设计随机区组设计交叉设计析因设计

常用的实验设计方案完全随机设计

1、设计模式：目标人群随机抽样研究对象试验组对照组随机分配效应效应完全随机实验设计

（completelyrandomexperimentdesign）将观察单位完全随机地分配到实验组与对照组或几个对比组中去。【例1】设有同性别的动物12头，要求用随机方法将其分为甲、乙两组。步骤（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,…,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。（3）归组：事先规定将较小随机数的6只动物分入甲组，其他6只动物分入乙组。【例2】

将【例1】中的12头动物用随机方法分配到甲、乙、丙三组中去。

方法（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,…,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。以上两点与分成两组完全相同。（3）归组：事先规定将较小随机数的4只动物分入甲组，将较大随机数的4只动物分入丙组，其他4只动物分入乙组。完全随机实验设计

（completelyrandomexperimentdesign）优点：简单、易实施缺点：仅能分析一个因素；小样本，均衡性较差；检验效能较随机区组（配对）低。正确应用完全随机设计完全随机设计是最常用的一种设计方法，不受组数的限制；各组样本含量可以相等，也可以不等，但在总样本含量不变的情况下，各组样本含量相等时的设计效率最高；对照组可以不止一个；各组应达到均衡一致；各处理组应同期平行进行；对个体间同质性要求较高。在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。配对设计

pairedsamples

配对设计是研究者为了控制可能存在的主要非处理因素而采用的一种试验设计方法。配对设计常见的设计形式异体配对

同一样品，采用两种不同处理同体配对自身前后或左右配对某医院用某新药与常规药治疗婴幼儿贫血，将20名贫血患儿随机等分两组，分别接受两种药物治疗，测得血红蛋白增加量(g/L)如下，问新药与常规药的疗效有无差别？新药组24362514263423201519常规药组14182015222421252723

某医生研究脑缺氧对脑组织中生化指标的影响，将乳猪按出生体重配成7对，一组为对照组，一组为脑缺氧模型组。试比较两组动物脑组织钙泵的含量有无差别？乳猪编号1234567对照组0.35500.20000.31300.36300.35440.34500.3050试验组0.27550.25450.18000.32300.31130.29550.2870差值ｄ0.0795-0.05450.13300.04000.04310.04950.0180例1现用两种测量肺活量的仪器对12名妇女测得最大呼气率（PEER)(L/min)，资料如下表，问两种方法的检测结果有无差别？编号123456789101112Wright法490397512401470415431429420275165421Mini法525415508444500460390432420227268443差值ｄ3518-4433045-4130-4810322配对的原则条件相近对内同质【例】将已按近似条件配好的10对小白鼠，用随机方法分配到实验组和对照组。

方法（1）编号：对小白鼠进行对子编号，同时每个对子内的二只小白鼠也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共20个）。（3）归组（对子内两只小白鼠的随机）：事先规定每个对子内随机数字较小者分配到对照组；随机数字较大者分配到实验组。非同源配对随机化分组正确应用配对设计当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性；有些研究必须用配对设计。例如，探索新的诊断方法；有些研究必须配对观察，例如，某症状用药前后的变化。采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然进展等引起的效应改变；配对设计的资料结合相关或回归分析，有时能得到更丰富的结论。是“配对”概念的扩展，不是按每两个配对，而是按每三个、每四个或更多个配起来，这就超出了“对子”的涵义，而是配伍组设计了。配对设计的扩展，故又称配伍组设计随机区组实验设计

(randomizedblockexperimentdesign)A处理B处理配对设计A处理B处理C处理配伍设计对子区组随机区组实验设计

(randomizedblockexperimentdesign)

（1）将多方面条件相近的受试对象配成一组，称作一个区组（block）。（2）每个区组的受试对象个数取决于对比组组数。

(3)每个区组的受试对象被随机地分配到各对比组中。

随机区组设计区组内同质、随机【例4】将【例1】中的12头动物设计分为三个区组，进行四种处理的比较。

方法（1）编号：对12头动物进行区组编号，同时每个区组内的四头动物也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12个）。（3）归组（区组内四头动物的随机）：事先规定每一个区组内随机数字由小到大对应动物分别分配到甲、乙、丙、丁处理组。随机区组设计的目的对研究因素以外的已知的干扰因素加以控制，从而将研究因素的作用与干扰因素的作用区分开，以达到提高检验的功效之目的。例.某医师研究A、B和C三种药物治疗肝炎的效果，将32只大白鼠感染肝炎后，按性别相同、体重接近的条件配成8个配伍组，然后将各配伍组中4只大白鼠随机分配到各组：对照组不给药物，其余三组分别给予A、B和C药物治疗。一定时间后，测定大白鼠血清谷丙转氨酶浓度（IU/L），如下表。问四组大白鼠的血清谷丙转氨酶是否相同判断:因素、水平及三要素。随机区组实验设计

(randomizedblockexperimentdesign)随机区组实验设计

(randomizedblockexperimentdesign)优点：使比较的各组均衡性好；分析两因素、多水平；检验效能较高。缺点：配（伍）对条件不易控制，配（伍）对失败则检验效能降低。

随机区组实验设计

(randomizedblockexperimentdesign)

交叉设计

(cross-overexperimentdesign)1组2组问题:1.用完全随机设计有什么缺点?(同样治疗时间）2.每个人接受几个处理？每组阶段之间是什么设计？两个组间是什么设计？3.A、B两种处理在全部试验中同步进行还是交叉？一、交叉设计（cross-overdesign）1、概念它是在自身前后配对设计的基础上发展起来的。它是将每个观察对象在第一个时间阶段（或疗程）随机分配在实验组或对照组，然后在第二个阶段交叉安排实验。由于A、B两种处理在全部试验过程中“交叉”进行，故称为交叉试验设计。多因素试验设计方法：一、交叉设计（cross-overdesign）2、基本模式多因素试验设计方法：确定病人A处理(测量)B处理(测量)间歇期B处理(测量)A处理(测量)纳入标准阶段Ⅰ阶段Ⅱ随机一、交叉设计（cross-overdesign）3、设计类型：（1）简单交叉设计（2）组间交叉设计（3）配对交叉设计多因素试验设计方法：一、交叉设计（cross-overdesign）3、设计类型：（2）组间交叉设计:患者编号

1234567891011121314随机数字1213847011151436109实验顺序（事先规定随机数字小7的为1组，先A后B。）该设计中A、B处理方式处于先后两个试验阶段的机会均等。

多因素试验设计方法：

4、交叉设计特点：优点：（1）具备自身配对的全部优点，如减少个体差异对处理因素的影响，节省样本含量等；（2）能控制时间因素（试验阶段）对处理方式的影响，因而优于自身对照设计；（3）各试验对象皆接受了试验因素和对照，符合医德要求。缺点：处理时间不能太长；受试对象中途推出造成数据缺失。多因素试验设计方法：析因设计(factorialdesign)：

将两个或多个实验因素的各水平进行组合，对各种可能的组合都进行实验，从而探讨各实验因素的主效应以及各因素的交互作用。

本章主要讨论2×2析因设计多因素试验设计方法：

2×2析因设计例(1)

观察两种药物对大白鼠子宫兴奋的作用。A药： 0剂量， 0.1mgB药： 0剂量， 1mg观察指标：子宫收缩描记高度(mm)。2×2析因设计B1B2A1第一组:(0)

A药0剂量

B药0剂量第二组:(b)A药0剂量

B药1mg剂量A2第三组:(a)

A药0.1mg剂量

B药0剂量第四组:(ab)A药0.1mg剂量

B药1mg剂量2因素2水平的四种组合子宫收缩描记高度(mm)ABB1B2A120.822.218.518.620.122.319.221.1A1B1A1B2A226.827.717.828.618.628.719.028.5A2B1A2B2实例2：甲乙两药治疗高胆固醇血症的疗效（胆固醇降低值mg％），问①甲乙两药是否有降低胆固醇的作用（主效应）？②两种药间有无交互作用甲药乙药用不用用645678448042不用281631252318实例3：白血病患儿的淋巴细胞转化率（％），问

①不同缓解程度、不同化疗时期淋转率是否相同？②两者间有无交互作用？

实例4：小鼠种别A、体重B和性别C对皮内移植SRS瘤细胞生长特征影响的结果（肿瘤体积cm3）问①A、B、C各自的主效应如何？②三者间有无交互作用？完全随机的三因素2×2×2析因设计析因设计的特点2个或以上（处理）因素（factor）(分类变量)（本节只考虑两个因素）每个因素有2个或以上水平（level）每一组合涉及全部因素，每一因素只有一个水平参与几个因素的组合中至少有2个或以上的观察值观测值为定量数据（需满足随机、独立、正态、等方差的ANOVA条件）主效应和交互作用单独效应：其它因素水平固定，同一因素不同水平的差别。(与因素的水平数相同）主效应(MainEffect)某一因素各水平间的平均差别.单独效应的平均值.交互作用(InteractiveEffect，Interaction)某因素的单独效应随另一因素变化而变化的效应，即某因素单独效应的平均差别。若无交互作用则单独效应应该相差不大。

例2

将20只家兔随机等分4组，每组5只，进行神经损伤后的缝合试验。处理由A、B两因素组合而成，因素A为缝合方法，有两水平，一为外膜缝合，记作a1，二为束膜缝合，记作a2；因素B为缝合后的时间，亦有两水平，一为缝合后1月，记作b1，二为缝合后2月，记作b2。试验结果为家兔神经缝合后的轴突通过率(%)（注：测量指标，视为计量资料），见表11-1。欲用析因分析比较不同缝合方法及缝合后时间对轴突通过率的影响。表11-22因素2水平析因试验的均数差别

1.单独效应

指其他因素的水平固定时，同一因素不同水平间的差别

2.主效应指某一因素各水平间的平均差别本例即AB＝BA。

3.交互作用

当某因素的各个单独效应随另一因素变化而变化时，则称这两个因素间存在交互作用。缝合2月（b2）缝合1月（b1）

4个均数可作线图,若两条直线几乎相互平行,则表示两因素交互作用很小；若两条直线相互不平行,则说明两因素可能存在交互作用。4．方差分析表11-2中，A因素（缝合方法）的主效应为6%，B因素（缝合时间）的主效应为22%，AB的交互作用表示为2%。以上都是样本均数的比较结果，要推论总体均数是否有同样的特征，需要对试验结果作假设检验即方差分析后下结论。正确应用析因设计析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致，各处理组样本含量应尽可能相同；析因设计对各因素不同水平的全部组合进行试验，故具有全面性和均衡性；析因设计可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合，找出最佳组合析因设计比一次只考虑一个因素的实验效率高，比如，2×2析因设计是一次考虑一个因素实验的1.5倍。从得到的信息来看，它节省了组数和例数；当考虑的因素较多，处理组数会很大(比如，4个因素各3个水平的处理数为34＝81种)，这时采用析因设计不是最佳选择，可根据实际情况选用正交设计等其他方法。析因设计的优点之一是可以考虑交互作用，但有时高阶交互作用是很难解释的，实际工作中常只考虑一、二阶交互作用。例某医师欲研究A、B两药是否有治疗缺铁性贫血的作用，以及两药间是否存在交互作用。用何试验设计可达到研究者的研究目的，并做出设计分组。

用A1、A2和B1、B2分别表示“用”与“不用”A药和B药；按2×2析因设计有4个实验组，分别为A1B1、A1B2、A2B1和A2B2。设计分组如下：第一组（A1B1）：A药+B药+一般疗法第二组（A1B2）：A药+一般疗法第三组（A2B1）：B药+一般疗法第四组（A2B2）：一般疗法临床试验设计临床试验的分期

I期临床试验为新药研究的起始期，往往在数名志愿者身上进行，必要时可包括病人。初步的临床药理学及人体安全性评价

Ⅱ期临床试验为新药临床评价最为重要的一期。盲法的随机对照试验(RCT)，对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性、安全性。

Ⅳ期临床试验为药品上市后的监测临床试验设计

应用：治疗效果评价（药物、放射、基因等）预防措施效果评价病因学因果效应研究临床试验设计特殊问