高尿酸血症HUA与痛风的诊疗

高尿酸血症HUA与痛风的诊疗一：尿酸的生成与代谢知识：尿酸由细胞分解代谢产生的嘌呤核苷酸（90％）以及食物中的嘌呤（10％）在肝脏经过多种酶催化代谢形成尿酸，2／3由肾脏排泄/1/3由消化道排泄，尿酸经肾小球滤过/近端肾小管重吸收/未吸收部分从尿液中排出。二：高尿酸血症HUA病因：HUA是因体内尿酸生成过多和排泄过少所致1：尿酸生成过多：①原发性尿酸生成过多：尿酸生成过程中酶数量及活性增加或抑制尿酸生成酶数量和活性降低，酶的缺陷与基因变异有关。②继发性尿酸产生过多：某些血液病如白血病/多发骨髓瘤/淋巴瘤及恶性肿瘤放化疗后，大量细胞破坏致核酸代谢加速导致继发高尿酸。2：肾尿酸排泄减少：①原发性排泄减少：肾病变如肾小球病变导致尿酸滤过减少和肾小管病变导致尿酸分泌减少；②继发性排泄减少：利尿剂特别是噻嗪类，其他药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、左旋多巴、乙胺丁醇、乙醇等也可干扰肾对尿酸排泄；体内有机酸增加如酮酸、乳酸可竞争性抑制肾小管尿酸分泌。三：发病机制：尿酸盐浓度超过血液或组织液饱和浓度420umol/l(不分性别）时尿酸盐结晶析出，尿酸盐晶体可直接黏附沉积于关节局部及其周围软组织、肾小管、血管等部位，趋化中性粒细胞/巨噬细胞后释放致炎症因子及金属蛋白酶9/水解酶等，引起关节软骨、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症。四：临床表现：高尿酸血症者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可致多器官损伤，如并发肾病变(急/慢性尿酸性肾病、尿路结石病)、动脉硬化心脑血管病、高血糖等。五：诊断：高尿酸血症（HUA）：无论男女非同日两次空腹血尿酸水平>420umol/l。痛风：HUA者出现尿酸盐结晶沉积关节局部导致局部炎症反应和组织破坏。关节B超检查：关节腔内可见典型的“暴雪征”和“双轨征”，具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现；双能(源)CT：特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶，具有诊断价值。亚临床痛风：HUA者如影像学发现尿酸钠结晶沉积或痛风性骨侵蚀可诊断。尿酸性肾病：尿酸盐在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎或肾结石。（注：HUA和痛风是一个连续的病理过程）六：高尿酸血症的治疗：（一）：生活方式控制（治疗核心包括：饮/食、运动/减肥）1：饮食结构调整：低嘌呤饮食观念需要更新，不能单纯以嘌呤含量来界定食物的选择，目前强调每日饮食嘌呤含量控制在200mg以下：①食物建议：避免吃：动物内脏、甲壳类、浓肉汤和肉汁、酒（急性发作期和慢性痛风石者）。限制吃：红肉、鱼、含果糖和蔗糖的食品、酒（尤其是烈酒和啤酒）酒精总量男性＜28g/d/女性＜14g/d。鼓励吃：鸡蛋1个/d、脱脂或低脂奶制品（300ml/d）、低生糖指数谷物（粗粮/豆类）（注：豆类及豆制品因加工方式不同而嘌呤含量各异，不推荐也不限制豆制品摄入如：豆腐）、新鲜蔬菜500g/d。②蔬菜及水果：蔬菜：鼓励新鲜蔬菜500g/d；水果：含果糖的水果明显增加血尿酸水平增加痛风风险，因富含钾元素及维生素C可降低痛风发作风险，可食用含果糖较少水果如草莓、樱桃、桃子、菠萝、西瓜等。③饮品：每日饮水＞2000ml（包括茶和不加糖咖啡）。避免饮含果糖饮料和含糖软饮料、果汁和浓汤。饮酒：痛风急性发作和慢性痛风石性关节炎避免饮酒；痛风间歇期尿酸水平达标后仍应控制酒精摄入尤其是啤酒和烈性酒，男性＜28g/d/女性＜14g/d（1个酒精单位≈14g纯酒精）。2：运动及减肥：①规律运动：可降低痛风发作次数，鼓励HUA者坚持适量运动。建议每周至少进行150min(30min／d×5d／周)中等强度有氧运动，运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作。②肥胖：体重增加HUA者痛风风险，减体重有效降低血尿酸水平，建议HUA者体重控制在正常范围(BMI18.5～23.9kg／m2)。六：高尿酸血症的治疗：（一）：生活方式控制（见上篇）（二）：药物治疗：1：药物治疗起始及控制目标：①无症状高尿酸血症HUA：≥540μmol/L开始药物治疗控制到<420μmol/L以下；但如果有下列合并症之一(高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(≥CKD2期)）时，≥480μmol/L开始降尿酸药控制在<360μmol/L。②痛风者：≥480μmol/L开始降尿酸药物控制在<360μmol/L；如果合并下列情况之一（痛风发作次数≥2次/年、痛风石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏疾病、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和发病年龄<40岁）时血尿酸≥420μmol/L开始用药控制在<300μmol/L；不建议将长期控制在<180μmol/。（注：建议痛风急性发作完全缓解后2～4周开始降尿酸药物治疗，正在服用降尿酸药物的痛风急性发作者不建议停药）2：降尿酸药选择：推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症降尿酸一线药；推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风者降尿酸一线药；单药足量足疗程仍未达标考虑联合应用两种不同作用机制降药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用。（慢性肾病按肾小球滤过率分期：1期（＞90ml/min）2期（60~90）3期（30~60）4期（15~30）5期（＜15ml即尿毒症需肾脏替代）①抑制尿酸生成药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂减少尿酸合成）：别嘌醇：尤其适用尿酸生成增多者。成人初始剂量50mg，一日1～2次，每2周可递增100mg（1片），最大量不超过600mg（6片）/日，分2～3次服。每2周测血尿酸水平，达标后可逐渐减量用最低有效量维持目标水平。肾功能不全者减量：起始剂量每日不超过1.5mg/eGFR(估算的肾小球滤过率)，eGFR<60ml/min（G3-4期）推荐减量50～100mg／d；eGFR<15ml/min（G5期）或透析者禁用。不良反应包括过敏、肝功能损伤和骨髓抑制等。应关注超敏反应，重度过敏（迟发性血管炎、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等）者可致死，超敏反应发生与HLA-B*5801存明显相关性，汉族人群携带基因型频率为10%～20%，条件允许应筛查HLA⁃B*5801基因，阳性者禁用，特别是eGFR<60ml/min的高尿酸血症和痛风患者。如无法行基因筛查应仔细询问过敏史，从50mg/d甚至更小剂量开始用，一旦出现皮疹立即停药。非布司他：新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。初始剂量20mg，1次/日，每2周递增20mg，最大剂量80mg／d（优于别嘌醇40mg相当于别嘌醇300mg），每2周测尿酸。因其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全(G1～3期)患者无需调整剂量，重度肾功能不全(G4—5期)患者慎用。不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。②：促尿酸排泄药物-苯溴马隆：抑制近端肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，特别适用肾尿酸排泄减少者。因排尿酸故增加尿酸性肾结石风险，注意大量饮水及碱化尿液减少肾结石发生。苯溴马隆：成人起始量25mg／d，每2周可25mg/d，最大剂量为100mg/d早餐后服用，每2周测尿酸。因白种人有爆发性肝坏死报道建议监测肝功能，在慢性肝病患者中谨慎使用。泌尿系结石和肾功能不全属相对禁忌，对eGFR>30ml/min者推荐成人起始剂量为25mg、1次/d，最大剂量为75~100mg/d。接受促尿酸排泄药物治疗时常常联合碳酸氢钠以碱化尿液，减少肾结石发生。此外，慢性肾功能不全合并高尿酸血症和/或痛风、尿酸性肾结石的患者，必要时也可碱化尿液。起始剂量0.5~1.0g、3次/d，与其他药物相隔1~2h服用，主要不良反应为胀气、胃肠道不适，长期服用需警惕钠负荷过重及高血压。切忌过度碱化，尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。③新型降尿酸药物：尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出,包括拉布立酶和普瑞凯希。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放化疗所致的HUA。使用拉布立酶可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者。普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应。选择性尿酸重吸收抑制剂：RDEA594通过抑制URATl和有机酸转运子4(OAT4)发挥疗效，用于单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂仍不能达标的痛风患者，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。服药的同时加强水化，服药前须评估肾功能，G3b～5期患者不建议使用。3：高尿酸血症/痛风碱化尿液方法和控制目标：当高尿酸血症与痛风者晨尿pH值<6.0时，建议碱化尿液。推荐高尿酸血症与痛风者最佳晨尿pH值为6.2～6.9以降低尿酸肾结石风险和利于尿酸性肾结石溶解。尿pH>7虽然增加尿尿酸溶解度但却增加钙盐结石发生率。低pH尿(尿pH<6)是尿酸性肾结石形成重要原因。已有肾结石者，需保持任意时间尿pH值在6.1～7.0。便携式pH仪与实验室台式pH仪具有较好的一致性可适合家用，但需注意电极维护。尤其正在服用促尿酸排泄药物时应定期监测晨尿pH值。促尿酸排泄药物如苯溴马隆，可导致尿尿酸浓度明显升高，增加尿酸性肾结石形成的风险。碱化尿液是预防和溶解尿酸性肾结石的主要方法。常用碳酸氢钠和枸橼酸制剂。碳酸氢钠适用慢性肾功能不全合并代酸者。血碳酸氢根浓度>26mmol/L增加心衰风险；血碳酸氢根浓度<22mmol/L增加肾脏病风险，故应该维持在22～26mmol/L。剂量0.5～1.0g口服，3次/d。不良反应主要为胀气、胃肠道不适；长期用需警惕血钠升高及高血压。。枸橼酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者，使用剂量根据尿pH值决定，一般用量9～10g/d，疗程2～3个月。第一次使用前需检查肾功能和电解质，当与保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压药、非甾体类抗炎药(NSAID)联用时，易引起高钾血症，应注意监测。禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者。六：高尿酸血症的治疗：（一）：生活方式控制（二）：药物治疗：1：药物起始治疗及控制目标2：降尿酸药物选择。3：碱化尿液方法及目标（见上篇）。4：合并慢性肾功能不全时药物的选择：为避免肾功受损影响药物代谢和排泄而致药物蓄积中毒，据肾功能分期合理选择降尿酸药物及剂量；建议eGFR<30ml·min时优先选非布司他。别嘌醇在肝脏代谢为有活性的羟嘌呤醇后全部经肾排出体外，肾功能不全时易蓄积增加药物中毒风险。建议CKD1～2期[eGFR≥60ml·min－1·(1.73m2)－1]时别嘌醇起始剂量为100mg/d，每2～4周增加100mg/d，最大剂量600mg/d。CKD3～4期[eGFR15～59ml·min－1·(1.73m2)－1]时起始剂量50mg/d，每4周增加50mg/d，最大剂量200mg/d。CKD5期[eGFR<15ml·min－1·(1.73m2)－1]禁用。苯溴马隆口服后50%被吸收，其代谢产物主要通过胆道排泄，对轻中度肾功能不全者有良好降尿酸作用且不导致药物蓄积和肾脏进一步损害。对于CKD4～5期[eGFR<30ml·min－1·(1.73m2)－1]不推荐使用。非布司他口服后主要在肝脏代谢，经肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳。非布司他对合并4～5期慢性肾脏疾病的痛风患者仍有一定的治疗效果。对CKD4～5期者非布司他推荐起始量20mg/d，最大量40mg/d。5：有合并症时药物的选择：合并高血压：发现氯沙坦和钙通道阻滞剂(二氢吡啶类钙通道阻滞剂如氨氯地平，长效钙通道阻滞剂如西尼地平)降压同时兼降尿酸作用，并可降低痛风发作风险。排钾利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和非氯沙坦血管紧张素II受体阻滞剂均明显增加痛风发生风险。因此建议降压药物首选氯沙坦和(或)钙通道阻滞剂，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等排钾利尿剂单独用于降压治疗。合并脂代谢紊乱：非诺贝特通过抑制URAT1，抑制肾近端小管尿酸重吸收，促进肾脏尿酸排泄[90]。阿托伐他汀钙通过促进肾脏尿酸排泄[91]降低血尿酸水平。因此推荐合并高三酰甘油血症时，调脂药物建议首选非诺贝特。合并高胆固醇血症患者，调脂药物建议首选阿托伐他汀钙。合并糖尿病：明确具有降尿酸的降糖药物有α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和二甲双胍等。胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽和艾塞那肽均不影响血尿酸水平，但艾塞那肽可增加24h尿酸排泄量和排泄分数，并改善尿pH。胰岛素通过激活URAT1，促进肾近端小管尿酸重吸收。痛风合并糖尿病患者，胰岛素治疗后血尿酸水平平均升高75μmol/L，因此建议合并糖尿病时，降糖药物优先选择兼有降尿酸作用的药物，次选对血尿酸水平无不良影响的药物。六：高尿酸血症的治疗：（一）：生活方式控制（二）：药物治疗：1：药物起始治疗及控制目标2：降尿酸药物选择。3：碱化尿液方法及目标。4：合并慢性肾功能不全时药物的选择。5：有合并症时药物的选择。（见上篇）七：痛风的治疗：1：痛风急性发作期抗炎镇痛治疗：①一线药：尽早用小剂量秋水仙碱、尽早足量/短疗程用NSAID。②二线药：糖皮质激素：急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时首选全身糖皮质激素；如两类药秋水仙碱及NSAID不耐受/疗效不佳/存禁忌时也用全身糖皮质激素。③如果一种药物疗效差者，或疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分≥7分，或≥2个大关节受累，或多关节炎，建议两种抗炎镇痛药联合用，如小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用。不建议口服NSAID和全身糖皮质激素联用。小剂量秋水仙碱：首剂1mg，1h后追加0.5mg，12h后改为0.5mgqd或bid。秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂存在时血中秋水仙碱浓度增加。故正使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、克拉霉素、环孢素、那非那韦、利托那韦、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米等)及经CYP3A4代谢的药物(如他汀类降脂药)者慎用秋水仙碱或减量使用。（注：细胞色素P4503A4酶(简称CYP3A4)是一种重要酶存在于肝和小肠，氧化外源有机小分子如毒素或药物以便其排出体外）NSAID：因有消化道不良反应及影响肾功能，故既往有消化道溃疡/出血/穿孔、肾功能不全者慎用。①选择性COX-2抑制剂(依托考昔)胃肠道不良反应及头晕发生率低、且因不影响小剂量阿司匹林抗凝活性，故有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林者优先用选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂。与非选择性NSAID(吲哚美辛和双氯芬酸)效果相当。②所有NSAID均可能致肾缺血诱发和加重肾功能不全，对合并肾功能不全者慎用或禁用，GFR<60ml·min不建议长程用，GFR<30ml·min时禁用。糖皮质激素：效果与NSAID相似但能更好缓解关节活动痛，故欧美多推荐为一线抗炎镇痛药。我国为防止激素滥用及反复使用增加痛风石发生率推荐为二线镇痛药物。仅当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时，推荐全身应用糖皮质激素，建议口服强的松0.5mg/kg，qd，3～5d停药；其他激素按等效抗炎剂量交换。当痛风急性发作累及1～2个大关节时有条件者抽关节液后行关节腔激素治疗。关节腔糖皮质激素注射可与其他任何形式组合。2：痛风者用降尿酸药初期应预防痛风发作，措施如下：痛风者开始降尿酸药后因血尿酸波动可致关节痛风石或尿酸盐结晶溶解致痛风关节炎反复发作。降尿酸初期(3～6个月)可现痛风反复发作，8～12个月发作频率显著降低。①建议小剂量起始降尿酸药物、缓慢加量，以避免或减少痛风发作。②推荐首选小剂量(0.5～1mg/d)秋水仙碱预防痛风发作、不耐受秋水仙碱用小剂量NSAID(不超过常规量50%)或糖皮质激素(强的松≤10mg/d)预防发作至少维持3～6个月；（肾功能不全者：建议据eGFR调整秋水仙碱量，eGFR35～59ml·min时最大用量0.5mg/d；eGFR10～34ml时最大用量0.5mg/次，隔日1次，eGFR<10ml·min禁用）。③对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌者，如慢性肾功能不全时推荐小剂量糖皮质激素(强的松≤10