计算机药物辅助设计caddcadd生物信息学与药物设计

第十五讲

生物信息学与药物设计

WHO提出世界公认的医学难题？疾病中的四大顽症？恶性肿瘤艾滋病呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿）糖尿病/乙肝一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药孟鲁司特简介（英文名：Montelukast）孟鲁司特化学分子结构分子式C35H36ClNO3S分子量608.18功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂，有阻断过敏介质的作用。CrystalstructureofhumanleukotrieneA(4)hydrolase,abifunctionalenzymeininflammation

新药研发重点领域中国新药创制路在何方？山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片（2004），居然不被市场所认可。近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药，发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。

漫长的新药研发历程(10-15years)

制药业属“

三高”产业(高投资、高风险、高利润)！新药临床前研究主要内容§1生物信息学与新药发现的关系ImpactofStructuralGenomicsonDrugDiscoveryDry,S.et.al.(2000)Nat.Struc.Biol.7:976-949.Problem1:新药发现如何摆脱大量数据的困扰？过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导化合物（Leadingcompounds)？——依赖大量的随机筛选（周期长、数量大、花费大）现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发现新化合物实体（Newchemicalentities，NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选（Virtualscreening)(周期短、成本低、效率高）

生物信息学与新药研制——未来的药物研究过程将是基于生物信息学

（bioinformatics)知识挖掘的过程数据处理和关联分析发现药物作用对象确定靶标分子???合理药物设计

Rationaldrugdesign如何寻找药靶?基于生物信息学的新药设计分子生物学实验方法结构生物学

计算机辅助药物设计新药研究存在两个技术瓶颈①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结构生物学三维结构确证；②具有生物活性的小分子药物（一般称为配体或底物）的设计和发展。组学时代-药物开发新技术平台药物基因组学（pharmacogenomics）是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（functionalgenomics）与分子药理学的一门科学。阿尔茨海默病（AD）的研究是药物基因组学最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派齐和塔克林药物临床应用新进展。药物蛋白质组学通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较，发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病的分子标志物。例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普利(captopril)及其类似物的药物设计。新药发现的两个技术平台生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学（combinatorialchemistry)、高通量筛选（highthroughputscreening,HTS)数据库作为基础的虚拟药物筛选——计算机辅助药物设计提供了极其重要的条件。生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在结构分子生物学与计算化学（分子模拟）两方面。

——生物信息学与结构生物学§2组合化学

(CombinatorialChemistry)

组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库

(Compound-library)；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能有目标性能的化合物结构的科学。组合化学应用——新药物的合成与筛选

组合化学应用最多的是在新药设计、合成和筛选方面。将组合化学(随机设计，合理筛选)与合理药物设计(合理设计，随机筛选)两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶(Coll-agenases),有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。WhatisHTS?高通量筛选（highthroughputscreening）是指应用计算机控制操作技术，对大量化合物进行微量样品的自动化检测方法。检测方法有：①放射性配体结合测定法；②以细胞为基础的MTT法、MTS法；③以cAMP为基础的受体测定法；④转录活化酶测定法；⑤以钙离子为基础的荧光测定法等。应用举例

高通量筛选法对苦瓜中降血糖活性成分的研究

（2007.12）应用举例应用逆转录酶，溶合酶和蛋白水解复合靶筛选抗艾滋病药物；应用蛋白激酶或Fura-2/AM法作为靶筛选抗肿瘤药、抗糖尿病药和抗关节炎药物。§3计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

1、活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。2、数据库搜寻方法软件有Catalyst和Unit。最具代表性的分子对接软件主要有

DOCK、F1exX和GOLD。3、全新药物设计主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中LUDI最为常用。STRUCTURE-BASEDDRUGDESIGN

Compounddatabases,Microbialbroths,Plantsextracts,CombinatorialLibraries3-DligandDatabasesDockingLinkingorBindingReceptor-LigandComplexRandomscreeningsynthesisLeadmolecule3-DQSAR