于金明食管癌放疗进展沈阳

食管癌个体化放疗

Advance&Challenge

山东肿瘤医院于金明

ShandongCaHospital&Institute

August9,2014;Nanjing

治疗现状

CurrentStatus

1.JemalA,etal.CACancerJClin2011;61(2):69-90.2.ZhengR,etal.ChinaCancer2012;21(1):1-12.2008年新发中国肿瘤患者占世界肿瘤患者比例020000040000060000080000010000001200000140000016000001800000食道癌胃癌结直肠癌肝癌肺癌乳腺癌中国以外世界中国52.1%58.8%27.0%35.6%51.2%46.5%

中国肿瘤发病率占世界肿瘤发病率的比例我国乳腺癌的治疗令人鼓舞GLOBOCAN.2012;中国肿瘤登记年报.2012Poly-TargetedTherapyforEPC

放疗疗效取决于：1.靶区勾画2.射线施照3.放疗与其它治疗的联合Moleculartargeted

therapyChemotherapyAnti-angiogenesistherapyRadiotherapyImmuno-targetedtherapySurgerySupportiveCare东西方食管癌治疗有明显差异

ButAsWeKnowThat中国食管癌的治疗原则不可以照搬美国治疗指南国际指南缺乏包括中国的国际多中心大样本研究东西方在流行病学发病特征临床疗效

治疗耐受等均不同

食管癌治疗方案选择

Tr

ProtocleofEPCinChinaConc.RT+ChTRT+ChT+C225RTAloneSurgeryAloneNATChT/RT+SS+AdJ-ChT&RTwoperableInoperableOperable

JClin

Oncol2006;24:181

中华肿瘤杂志2006;28:784

2006年美国临床肿瘤学年会做大会报告，MalcolmMoore教授（加拿大国立癌症研究院胃肠肿瘤分会主席）在TheOncologyReport评价:“该研究支持放射治疗可作为手术切除的有效替代手段”手术并发症吻合口瘘：1.4%吻合口狭窄：25%胃食管返流：40%放疗并发症III-IV级食管炎：9.0%III级肺炎：4.4%生存时间(月)生存率放疗手术

完成269例食管癌精确放疗与手术随机分组临床研究精确放疗组3年和5年生存率与手术组相近，并发症明显降低

食管癌精确放疗可以替代手术治疗

放疗与手术对照研究:ASCO2006术前化疗:尚存争议RTOG8911/INT133:PhaseIII467PtswithT1-2NxM0SCCandadenoCArandomizedtosurgeryalonevs.preopchemo×3cPF→surgery.Pre-opchemodidnotimproveOSMeta-analysis(2007)

:Eightrandomizedstudieswith1,724PtsevaluatingchT+Svs.Salone.Pre-opChemoimprovedsurvivalinadenoCA,butnotinSCCEsophagealCancerWorkingGroup(2008):PhaseIII802PtswithSCC&adenorandomizedtosurgeryalonevs.pre-opchemo×2cPF→surgery.Survivaladvantagewasseeninbothadeno(17vs.24%)&SCC(18vs.23%)

术前放化疗：疗效获益

食管和胃食管交界癌总生存翻倍VanP,etal.NEnglJMed2012;366:2074-2084.RothBJ,etal.JClin

Oncol2012.结论：对于潜在可根治食管癌或胃食管交界癌患者，术前放化疗显著延长生存期，不良事件率可接受NTR-487HR=0.657;95%CI=0.495-0.871;P=0.0031.000.60.40.20.012243648600.8时间(月)OSCRT+手术(n=178)：中位49.4个月手术(n=188)：中位24.0个月术后放化疗:严格指证

SWOG9008/INT-0116Randomlyassigned556Ptswithresected

adenoCAoftheEGJtosurgerypluspost-opChT-RTorsurgeryalone

MedianOSinthesurgeryonlygroupwas27months,ascomparedwith36monthsintheChT-RTgroupTheChT-RTgrouphadbetter3-yrsurvivalrates(50%vs41%)and3-yrrelapse-freesurvival(RFS)rates(48%vs31%)thanthesurgeryonlygroupPost-OPChT-RTsignificantlyimprovedOSandRFSforallPtsathighriskforrecurrenceofadenoCaoftheEGJTheresultshaveestablishedpost-OPChT-RTasareasonableoptionforPtswithEGJadenoCAPotentialBenefitfrom

AdjuvantRTforEPCDiseasefreePatients(%)

Ptswithresidual

micmetssensitivetoadjuvantTr

PatientswithresidualmicrometsresistanttoadjuvantRT

Patientscuredwithsurgicaltherapyandtheydon’tneedRT

years我们要办法将需要辅助放疗的患者筛选出来-Personalized

勾画靶区

Targeting

RTFieldMarginsPhysicalorbiologicalnecessarymarginCertaintyofGrossAnatomy放疗最大并发症不仅是放射损伤而是肿瘤未控和复发TargetUnderestimatesTargetOverestimates至今尚无标准可循靶区勾画GTV：包括原发食管肿瘤和转移淋巴结CTV：包括亚临床病灶，头脚方向外放美国MDAndersonGTV外放5cm，不缩野日本食管协会外放4cm至40-46Gy缩至2cm中国外放3-5cm至40-46Gy缩至2cm

PTV：在CTV基础上外扩8mm食管癌靶区定义

TargetDefinitionofEPC多中心灶肿瘤食管癌临床靶区范围-CTV直接侵犯主瘤灶粘膜内侵犯壁内肌间转移脉管侵犯粘膜层粘膜肌层肌层粘膜下层

食管癌CTV的直接浸润研究

CTV-DirectInvisionDirectInvasionPrimaryTumor淋巴管内瘤栓正常组织正常组织重度不典型增生Intramuralmetastasis

壁内肌间转移我们研究:覆盖95%CTV时头端和胃端分别外扩4.0cm&4.5cm

次级肿瘤

方向最大值(mm)

平均值(mm)多中心起源病灶头端8.2

3.2±2.5胃端

7.5

2.8±1.7不典型增生头端5.0

1.9±1.5胃端5.7

2.3±1.9直接浸润头端1.3

0.55±0.31胃端1.5

0.52±0.38壁内转移头端5.2

2.2±1.6胃端6.0

2.8±1.3脉管受侵头端4.3

2.0±1.7胃端5.1

2.5±1.9

食管癌CTVMargin应外放多少

男性67岁,PET-CT:SUV-max=19.7病理为中分化鳞,最大镜下浸润范围

9.5mm

PET用于CTV个体化勾画研究

ProspectiveStudyofCTVbyFDG-PET

PrimaryTumorMicroscopicExtension患者Mix-Ext平均值为2.93cm(0.2-8.20cm)Mix-Ext和SUVmax具有相关趋势(P=0.136)T分期和SUVmax具有显著相关性(P<0.01)

Button等对145例根治性化放疗病人行回顾分析在EUS/CT确定的GTVP上下方向各外放2cm,管周外放

1cm不行淋巴引流区预防照射,DT:50Gy/25次/5周治疗后观察结果显示96%的局部失败发生在照射野内Gao等对鳞癌CTVp的病理对照研究，尽管未注明

各次级肿瘤的发生情况，他们的结论为包括食管

鳞癌94%的亚临床病灶需要30mm研究提示较小外放范围并不会增加局部失败风险CTV设置与临床实践

CTVMargininClinicalPractice

CTV勾画共识与展望

Consensus&ProspectforCTV

应尽可能覆盖全部亚临床灶。不能因个别次级肿瘤距主瘤较远行全食管或全纵隔照射；也不能因次级肿瘤距主瘤较近过度缩小外照射边界可采用较精准的办法PET-CT、腔内超声等先进的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判根据食管癌病理类型、分化程度、肿瘤长度及浸润深度和淋巴结状态等进行个体化CTV勾画以病理长度为金标准，确定了不同影像学技术勾画靶区的标准和参数以分子影像监测放疗过程中肿瘤增殖动态变化，指导个体化勾画靶区JNuclMed2006;47:1255JNuclMed2007;48:1251IntJRadiat

Oncol

BiolPhys2009;73:136

J

NuclMed2010;51:528IntJRadiat

Oncol

BiolPhys2010;76:1235X线CTPET

内镜病理多影像技术确定食管癌靶区勾画的标准约翰霍普金斯大学Wahl教授(美国核医学会前主席)撰文评价:“该研究采用的PET图像最接近食管癌病理靶区，比解剖影像更准确”---SeminarsInNuclearMedicine2009

封面论文原发灶长度X线内镜CTPET病理均值±标准差(cm)6.0±2.75.3±2.85.9±2.45.5±1.85.5±2.018F-FLTPET能监测食管癌放疗过程中肿瘤的动态增殖变化，更好区分炎症和肿瘤并能检测食管癌放疗过程中的再增殖克隆源细胞，指导食管癌个体化的生物学靶区勾画。比较PETVsCT技术勾画靶区参数TPTNFPFN敏感性

%特异性%准确性%NPVPPVFDGSUV≥2.5202244386.9698.2597.2198.6875.62FLTSUV≥1.4212271291.0399.5698.8099.5690.5914例病人的251枚淋巴结分析结果FLTVSFDG诊断纵隔LN转移

TP:真阳性;TN:真阴性；FP:假阳性;FN:假阴性;NPV:阴性预测;PPV:阳性预测精确施照

AccurateRT放疗技术及临床优点PrecisebutnotaccuratePreciseandaccurateIMRT

IGRT精确优化物理剂量分布准确控制剂量分布位置PTVCBCT用于食管癌PTV验证椎体标志验证靶区7野静态调强(IMRT)单弧旋转调强（RA1）双弧旋转调强（RA2）IMRTRA1RA2IMRTIMRTRA1RA1RA2RA2IMRTRA1RA2双肺V20和脊髓Dmax：IMRT和RA2均优于RA1，而IMRT与RA2无差异V5:RA1和RA2均大于IMRT；V10：IMRT、RA1和RA2三者之间无差异食管癌容积调强和常规调强比较

Yin

Y,

JAppl

ClinMedPhys.2011,12:3343RTOG9405;Minsky,JCO,200240%31%52%56%食管癌剂量研究:Lessismore

分子影像

引导放疗

ABC(A)放疗后18F-FDGPET示原发食管肿瘤部位高代谢(B)放疗后18F-FLTPET示原发食管肿瘤部位和椎体无代谢(C)食道镜活检18F-FDGPET高代谢区域，病理提示为炎症改变与18F-FDGPET相比,18F-FLTPET可以更好的区别放疗后的肿瘤与炎症连续18F-FLT-PET/CT检测食管鳞癌放疗过

程中增殖和预测同步放化疗临床疗效研究应用ROC曲线分析放疗剂量达10Gy:蓝点曲线,AUR=0.943,p=0.001和20Gy:实线绿线,AUR=0.886,p=0.005）增值体积差值变化（pTV)百分比预测临床疗效的价值；放疗剂量达10Gy时pTV下降43%和放疗剂量达20Gy时pTV下降85%为预测食管癌同步放化疗临床疗效最佳阈值18F-FLTPET/CT可以在放疗开始后一周预测食管癌同步放化疗的临床疗效进而判断哪些患者会从新辅助放化疗中获益功能影像预测新辅助放化疗后疗效功能影像变化与病理缓解的关系探讨NCCN推荐剂量50.4Gy合理的研究放疗至45-50Gy

缩野术可行性研究食管癌在放疗中肿瘤退缩的方式如果放疗中缩野时CTV的大小比较CT、FLT和FDGPET-CT定位缩野的价值

主要研究目的

研究流程适合手术和入组条件患者

治疗前行FDG&FLTPET-CT检查

同步放化疗(RT45-50Gy;ChT2周期)

术前再行FDG&FLTPET-CT检查

行根治性手术

病理大切片检测分子生物学检测

资料收集建立研究参数数据库

结果分析放化疗后:肿瘤坏死与钙化;pCR=2/21放化疗后：仍有残存的癌巢;pPR=19/21初步研究结果共收集有效分析病例24例

放化疗前后FDGPET/CTSUVmax

变化不如FLTSUVmax

变化明显(P＜0.05)NCCN推荐放化疗同步50.4Gy剂量可能会偏低放化疗后各种影像测得食管大体肿瘤长度分别肿瘤病理长度：3.02±2.65cmFLTPET/CT长度：3.02±3.20cmFDGPET/CT长度：

5.38±3.78cm,（P＜0.001)初程放疗后-向心性回缩初程放疗后-网状回缩

初程放疗前肿瘤的状况治疗后可以保留器官或缩野治疗后不可保留器官或缩野我们食管癌研究该回缩<20%放疗前肿瘤-粘膜下浸润FDG&FLTPET指导NadCT/RT后Targeting不建议FDG-PET指导EPC放疗缩野

FDGPET-CTOverestimatedGTV

结论1.FLT可以更准确预测放化疗疗效和指导放疗中缩野结论2.FDGPET-CT用于放疗中缩野时容易导致靶区过大

解剖与功能影像引导放疗的比较GTVPTVAnatomicalImageGuidedIMRTorIGRT

BiologicalImageGuidedRT=BGRT,DosePaintingPTV-LowDose

GTV-ConventionalDose

hGTV-HigherDoseDosehomogeneitypreferredWholeorganirradiationrequired

Doseinhomogeneity

preferred

ProliferatingTV,PGTVDoseinthetargetisuniformedProliferationAppotosisCellularImageMolecularImageEGFR,P53,VEGF

HypoxiaCellDensity

TissueImageTissueImageMolecularImage华盛顿大学Mankoff教授(美国实验影像学会主席)评述为：“突破性的影像技术和创新，可以改进疾病疗效监测、优化患者选择”靶区精确勾画研究内容获得2009年国家科技进步二等奖上述联合解剖与功能分子影像引导靶区精确勾画系列研究，确定常见肿瘤放疗靶区勾画标准，为精确放疗提供了理论基础和实用技术密西根大学讲学靶区勾画研究获国际同行认可靶区勾画研究获国际同行认可BloodOxygenatedHypoxicNecrosisVesselCellsCellsApoptosisoxygenThomlinsonandGray-1953

TumorHypoxiaAdaptedfromVander

KogelprobeIHCPET

FDG&FetnimPET/CT显像引导的放疗PTV59.4GyhGTV72.6GyGTVCT-PGTVhCT模拟机定位图像FETNIMPET/CT图像GTVhGTVCT-PFETNIMPET/CTPET图像GTVCT-PGTVhGTVhGTVPTVGTVhGTVPTVGTVGTVhPTVGTVhGTVGTVhPTVGTVh经验医学个体医学循证医学治疗疗效重复性差与循证医学相依赖解决治疗标准化但循证不能教条解决治疗之优化与循证医学依赖食管癌治疗模式转化

AdvancesofEPCTherapy

Arm1

（5-FU+顺铂+50.4Gy）中位生存期12.9个月

5年生存率为27%

局部失败率为17%

远处转移率为8%

Arm2RTalone(64Gy)中位生存期8.9个月5年生存率为0局部失败率为24%远处转移率为16%胸段食管癌患者RTOG8501研究结论同步放化疗能够降低食管癌局部区域复发率和远处转移率以及提高生存率

Capecitabine(625mg/m2d1-21)Cisplatin(60mg/m2d1)2CirclesADC/SCC/Undifferentiated

(stageI-III期)SCOPE-I:临床研究卡培他滨/顺铂+放疗(50Gy/25f）C225(N=129）（N=129）卡培他滨/顺铂+放疗（50Gy/25f）

OverallSurvivalP=0.035

西妥昔单抗+紫杉醇+顺铂+同步放疗(

400/250mg/m2)(50mg/m2)(25mg/m2)(

50.4Gy)

非手术食管癌

T1N1M0

T2-4AnyNM0

AnyT/NM1A

N=420(328)RTOG0436:试验设计主要评价指标：生存期次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期紫杉醇+顺铂+同步放疗（对照组）(50mg/m2)(25mg/m2)(

50.4Gy)初步结果研究参数实验组对照组3级不良反应45%49%4级不良反应22%17%5级不良反应4%1%完全缓解率56%59%1年生存期64%65%2年生存期44%42%鳞癌1年生存期65%64%鳞癌2年生存期40%41%腺癌1年生存期62%61%腺癌2年生存期46%43%

西妥昔单抗+紫杉醇+顺铂+同步放疗

(

400/250mg/m2)(45mg/m2)(20mg/m2)(

59.4Gy)颈/胸中上段非手术食管鳞癌患者(stageII-III期)EXCEL0901主要评价指标:临床缓解率（CR+PR）次要评价指标:安全性、生存率、无进展生存、K-ras状态

筛选标准

入组标准II-III期食管鳞癌患者存在可测量病灶患者年龄18

岁基线时ECOG评分为0或1骨髓储备功能正常肝肾功能正常患者签署正式知情同意书

排除标准已行放化疗或手术切除

食管多中心病变

怀孕期或泌乳期患者

无法控制的严重疾病

无法签署知情同意书

远处转移（M1a期除外）

过去5年患任何恶性肿瘤EXCEL0901:试验设计W2W3评价临床缓解率同步放化疗

+cetuximabCetuximab

(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1

Cisplatin

(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明

(50mg)地塞米松

(5-10mg)

W8OS

Proportion2-yearOSrate80.00%(45pts)

Proportion2-yrPFSrate74.87%(45pts)

PFS2-yrOS:36%

RTOG8501(1998)2-yrOS:40%

RTOG9405(2002)采用焦磷酸测序技术对K-ras基因第12和13密码子的突变情况进行检测2个检测点均为G/G是野生型，检测点为其它的碱基(A、C或T)是突变型收集55例患者，共检测52例标本，K-ras基因均为野生型K-RAS基因检测情况实验证明三者同步联合毒性可耐受全部病人K-ras标本检测均为野生型独立评估结果显示临床缓解率满意总有效率为：97.78%完全缓解率64.44%;部分缓解率33.33%2年OS为80%，是美国RTOG研究的两倍

初步试验结果及意义

PreliminaryResultsTheJournalofNu