化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析

化学药物制剂处方及工艺研究

申报资料技术要求及案例分析

李眉

中国医学科学院医药生物技术研究所

一.概述

制剂的概念:

药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。

研发中的地位

药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系

处方工艺研究质量研究稳定性研究控制模式的进化GMPcGMP

QbD产品设计生产和验证产品质量控制GMP：对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具体的标准和要求cGMP：动态/现行GMP,它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证

QbD：产品的质量设计出来的

二.制剂处方研究的技术要求和评价要点

药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。剂型设计的目标特征

(TargetProductProfile,TPP)

安全性（safety）有效性（effectiveness）可控性（controllability）稳定性（stability）顺应性（compliance）降低成本，简化制备工艺处方研究的目的方便(Convenience)

剂量准确改善生物利用度改进顺应性（口感、气味等）降低副作用控制释放速度药物剂型设计考虑的因素药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相过程分类药剂相（Pharmaceuticalphase）药物动力相(pharmacokineticphase)药效相（pharmacodinemicphase)发生过程给药和药物释放吸收、分布、消除药物-受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径改变药物的ADME优化生物利用度优化所需的生物效应（疗效和副作用）药物在体内的行为-药物动力相制剂“三组分(threecomponents)”：API：特性和缺陷辅料：性质和局限性制造工艺：优点和缺点理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用

重点关注：

1.剂型的选择要有依据

2.辅料的筛选要优化

3.处方的研究考察要全面1.剂型的选择要有依据

主要考虑因素：

(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质

(2)临床治疗的需要

(3)临床用药的安全性、顺应性

(4)工业化生产的可行性《化学药品技术标准》规定---

制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求选择剂型时应综合考虑:-----药物的理化性质、稳定性和生物学特性

-----临床治疗的需要

-----临床用药的顺应性

注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂

----无菌保证水平

----杂质的控制水平

----工艺的可行性

----临床使用的方便性等

基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：

（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；

（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；

（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。

药物的理化性质、稳定性

和生物学性质

溶解度和pKa最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差相容性辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性影响pH-稳定性关系介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解药物的理化性质

稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）

生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）

可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。

对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。

目前认为不合理的改剂型：

---溶解性较好的药物，制成分散片

---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂

---溶解性较好的药物制成软胶囊

溶解度

对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。

目前认为不合理的改剂型：

----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒

----难溶性药物制成粉针实例1.水溶性药物

分散片或软胶囊

如：加替沙星及甲磺酸加替沙星

-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；

-----制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变；

如:复方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水制成分散片不合理。建议不批准。

实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:

如:氟康唑、替硝唑→粉针剂为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。

如:辅酶Q10→粉针剂

因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液。

临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶后得到澄明的液体…对胃肠中酸碱环境不稳定首过性代谢问题化学稳定性物理稳定性：如乳剂，混悬剂生物稳定性配伍问题(复方、辅料)

稳定性

目前认为不合理的改剂型：

----不稳定的药物制成水针、输液

----不稳定的药物制成口服溶液剂实例1:穿琥宁由粉针剂

大输液

穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：

—加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。

—增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。

—最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。

实例2：盐酸多巴胺葡萄糖注射液

分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应；大输液的高温灭菌可加速缩合反应,生产过程中为降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。

实例3：阿法骨化醇

口服溶液剂

阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。而现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。生物学特性细胞膜肝肾生物转化排泄吸收分布效应器官组织贮存游离结合代谢物游离型药物结合型血液药效药物各种给药途径药物体内过程示意图药物生物学性质

吸收的速度和程度药物的治疗窗消除速度GI中不稳定性体内分布情况等毒性或刺激性等

吸收部位

对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。实例.大环内酯类抗生素

肠溶制剂

早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂时，基于14元环大环内酯类药物对胃液不稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂;

进口制剂为普通胃溶型制剂;

临床应用发现国产制剂比进口制剂生物利用度低约20％。肠溶制剂属于迟释制剂的一种。与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸收窗的改变，均可导致药物PK/PD特征发生改变。多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物,在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。肠溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致其在组织分布等方面不同于普通制剂，一定程度上降低了吸收。后国产制剂→普通胃溶型制剂，临床疗效有明显提高。

局部用药局部起效

常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。实例：

如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。

改变药物的体内行为(吸收、分布、代谢等)

静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为

。实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较药动参数注射用粉针脂质体注射液分布容积700－1100L/m22.68－2.98L/m2消除速率24-35L/h/m20.041L/h/一相消除半衰期约5分钟约5小时二相消除半衰期

20－48h47－58h代谢比例代谢比例为40－60％代谢比例很低（2）临床治疗的需要

结合临床治疗需求选择剂型。全身起效/局部起效急症、重症速效、长效？（口崩，缓释/控释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低

例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。实例1：酒石酸美托洛尔小针

大输液

酒石酸美托洛尔（5mg/5ml)

适应症：

----室上性快速型心律失常；

----急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛；

----诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。临床上对以上适应症（心血管急症治疗），均采用静脉推注给药，并需进行监测。因此，采用静脉滴注给药的依据不足。

实例2.苯海拉明+布洛芬

缓释胶囊

制备工艺---布洛芬制成缓释小丸，盐酸苯海拉明制成普通小丸。适应症---因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。

FDA2005年12月12日批准惠氏的AdvilPM[布洛芬200mg＋盐酸苯海拉明25mg]上市。适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，帮助入睡并延长睡眠。

AdvilPM的两个活性成分均为速释。

该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡眠者,对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速止痛和入睡。

而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。

(3)临床用药的安全性与顺应性

药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性是剂型选择中需要关注的问题。

用药的顺应性一般特殊味觉的药长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如:栓剂不包衣以白色为好药物的外观性价比实例1:利巴韦林口腔崩解片

06年,国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。

哪些人要慎用利巴韦林

－－育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人

利巴韦林产生哪些不良反应

－－胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血

世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应26000余例次；不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。

1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例。主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。

2004年11月14日,药审中心组织召开了“利巴韦林专题讨论会”。会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的处理建议。

建议:

利巴韦林制剂-----限用于危及生命、无可供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全性问题。不主张申请人开发无依据的新剂型。

实例2:罗格列酮

依替膦酸罗格列酮胶囊

FDA发布双磷酸盐类制剂的用药警示信息:

2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。

双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上市后有关不良反应。实例3:碘化钾片治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛

碘制剂国内外广泛上市，主要用于甲状腺相关治疗。从流行病学角度考虑，当严重缺碘人群增加碘摄入量时,即使摄入总量为正常需要量,也有可能发生甲状腺机能亢进。

1996年世界卫生组织（WHO）的建议，成人每日饮食碘需要量为150ųg，孕妇和乳母为200ųg。

有单位拟增加新适应症---用于乳腺增生引起的疼痛。

碘化钾片:规格为10mg（1mg/1ml,以碘化钾计），用法用量拟为：每日给药量为30mg，折算每日摄碘量为22.95mg，为正常人碘补充量的153倍，本品在此剂量条件下有致碘甲亢风险。

此后，申报单位完成的临床试验也证实，该剂量条件下发生了碘源性甲亢，并停止了药物开发。实例4：解热镇痛药及抗生素

口腔崩解片

解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂----加大片重；为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。增加生产的难度和成本。研制单位将普通片一个剂量的药物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情况下,增加了患者用药的不方便性。(4)工业化生产的可行性

重点:

化学药品注射剂灭菌工艺的问题灭菌安全相关的药害事件

美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症;

中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡;

引发药害事件的产品均通过了无菌检查。注射剂具体剂型选择原则

无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性

选择最优剂型

无菌保证水平的具体考虑（1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。

大,小容量注射剂（2）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。

粉针剂或部分小容量注射剂

改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一:无菌保证水平不能降低。

剂型的选择

-----应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。2.辅料的筛选要优化

辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。

重点考虑的因素:

(1)辅料来源的规范性

(2)辅料使用的安全性(1)辅料来源的规范性

原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（SFDA以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。《药用辅料管理办法》

（试行）（征求意见稿）2005.7.13《药用原辅材料备案管理规定》

正在起草中分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、备案资料的使用、备案资料的管理、附则六个部分，共二十八条考虑到技术要求的动态更新，采用《规定》正文单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导原则而不是正文附件的形式发布《规定》中明确了相应的管理信息系统的地位和管理责任方，以电子CTD格式技术文件为推进切入点《药用原辅材料备案管理规定》草稿

几个重要的条款规定适用于原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器备案资料的提交、变更、使用和管理药用原辅材料备案资料由基本信息、授权公开信息、非公开信息和备案号组成重点关注---注射用辅料来源的规范情况之一:采用已批准上市的注射用辅料

需提供合法来源及质量控制的详细资料情况之二:采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料

按新辅料与制剂一并申报注册以下情况除外：

■使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料

申请临床暂不要求提供《进口药品注册证》

须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。

关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？■对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料

慎重！

对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究（2）辅料使用的安全性

了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。化学药品技术标准

----国食药监注[2008]271号原料药、辅料的来源和质量控制

重点---注射剂原料药和辅料

原料药：是否为已批准上市的注射用原料药质量是否能够达到注射用要求

辅料：是否有使用依据用量是否合理质量是否符合注射用要求注射剂：由于注射剂直接静脉给药，对辅料的要求比口服制剂严格得多。在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料本身的安全性。所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。

注射剂选用辅料的基本原则

符合注射用要求

在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。

尽可能采用注射剂常用辅料。

重点关注:为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。

目前注射剂药用辅料使用

需要注意的问题

注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑目前在处方中常用:---羟丙基β－环糊精

---聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

---吐温-80---依地酸二钠等

实例1:伊曲康唑注射液

某申请人拟增加处方中羟丙基β－环糊精的用量

---拟解决溶解性的问题

比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用了羟丙基β－环糊精，主药与该辅料的用量比为1：40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基β－环糊精400mg）

---拟变更为1：60

羟丙基β－环糊精的质量及用量的安全性?

口服给药的安全性---

羟丙基－环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，给药时间长达1年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。但给药时间达2年时，部分大鼠出现胰腺癌。安全性静脉注射的安全性---

肾毒性：该辅料的已知杂质β－环糊精，先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失。

溶血性：在0.02mol/L浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在0.04mol/L时出现明显的溶血。致畸和致癌性：羟丙基β－环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基β－环糊精的致癌试验呈阴性。

但在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。

国内外的使用情况

比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅料的用量比为1：40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基β－环糊精400mg）。到目前为止，FDA仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基β－环糊精。

建议关注:

若在处方中使用大量的羟丙基-β环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基β环糊精形成包合物，或与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的溶解性大为改变。但对某些适应症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。应根据具体的品种、处方、适应症、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性。实例2:注射用xxxx辅料:聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

--达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的PVP广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。

PVP依其分子量和粘度有多种规格。该辅料早已收载于BP，USP和CP。

美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有PVP的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的PVP妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。

建议：在注射剂中慎用PVP；

在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。实例3:注射用吗替麦考酚酯原料药---口服杂质含量高(2.0%)辅料:聚山梨酯80---吐温80---化工产品,未精制

---质量控制不符合要求

增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用静脉注射iv：a、急性超敏反应可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%）→低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战吐温80不同动物对吐温的敏感性差异很大

Beagle犬敏感性最强，（剂量降低至0.02%吐温80,以4ml/kg体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）豚鼠敏感性次之，2%吐温80给豚鼠1ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5%吐温80豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状；小鼠静脉注射剂量吐温80最高达1%:10ml/kg未见明显过敏反应症状;恒河猴静脉按1ml/kg体积给予5%的吐温80也未见明显异常临床反应症状;b、外周神经毒性可能聚乙烯类杂质→可能会造成囊状细胞的退化→外周神经毒性c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）d、抑制P－糖蛋白活性→影响药物转运e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应★高浓度、大剂量使用应关注！各国药典对吐温80的质量控制(部分项目)项目CP2005BP2004EP4USP28JP环氧乙烷1ppm1ppm二氧六环10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%热原用于静脉注射,须检查热原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕榈酸≦16.0%棕榈油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亚油酸≦5=18.0%亚麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量为标示量的90.0-110.0%要求:注射用吐温80的质量标准,在CP2005的基础上,建议参照BP2004和EP4增加以下项目:

1)增加二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查,限度分别为:1ppm、10ppm、10ppm

0.25%。采用GC法;2)增加含量测定:油酸含量限度建议为:不得少于60.0%,对所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具体限度和项目可参考BP2004。采用GC法;3)对颜色进行控制:颜色过深可能与杂质有关(如不同脂肪酸残基混入,高分子量高聚物的产生,降解产物等);实例4.盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液

某申请人拟处方中增加依地酸二钠,解决颜色变深问题发生质量问题的原因:

---是否金属离子催化氧化反应?---金属离子的来源?如何避免?---依地酸二钠:加入的必要性,引入的风险EDTA－2Na

作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。由于EDTA-2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA-2Na的用量。

FDA辅料数据库:27个静脉注射小针中EDTA-2Na的参考用量为0.005-0.2%，

2个静脉注射小针中EDTA-2Na（无水物）参考用量为0.01-0.5%，

20个静脉输注用产品中EDTA-2Na参考用量为0.00368-1.0%。

建议：

（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。

（2）

输液中依地酸二钠参考用量:0.01%,小针中参考用量:0.01-0.48%;（3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。

案例的启示辅料选择的一般原则:

---符合药用要求

---不应与主药发生不良相互作用

---根据制剂的需要选择必要的辅料详细调研辅料理化性质外,还应注意:

---已上市给药途径,该给药途径下的安全性?有无更好的辅料替代?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大)---各给药途径下合理用量范围用量是否超过常规?用量有无可靠依据?---相容性药物与辅料间不同辅料间3.处方的研究考察要全面

处方研究：原料药的特性辅料的选择影响产品质量的关键因素处方筛选初步确定处方仿制药处方筛选的基本思路分析情况之一:可获得被仿品详细处方、工艺的信息

上市说明书、药品专利、PDR、文献等重点关注:---分析处方的合理性;

---重点考虑原辅料来源、规格的一致性;

---生产设备、关键过程控制的一致性

;实例1:硫辛酸注射液德国STADAPharmGmbH进口,说明书中辅料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代处方);苯甲醇:局部麻醉作用,提高im,iv耐受性80年代修改处方

---乙二胺→氨基丁三醇

---删除苯甲醇

---降低丙二醇用量新处方制剂提高了局部耐受性工艺改进:控制注射用水中氧含量,充氮气

国内仿制产品----仍采用60年代已被淘汰的处方

实例2:某薄膜衣片

本地化生产

处方工艺:微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等,同国外公司;

湿法制粒工艺,同国外公司;

主要问题:原辅料由国内提供,质量不同.

经40℃/RH75%加速6个月,三批样品有关物质增加幅度高于国外产品.

实例3.某薄膜衣片本地化生产处方工艺与国外产品一致

包衣设备与国外产品不一致本地化---普通“荸荠”型包衣机国外---高效包衣机主要问题:干燥效果差而影响片剂水分含量,导致加速试验中杂质增加快.情况之二:可获得被仿品辅料的种类,但用量未知

---重点了解,考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据

---详细的处方研究，选择关键考察项目进行筛选和优化

如：固体口服制剂处方研究过程中关注溶出度的比较研究：在研产品与被仿制药在不同pH值的溶出介质中溶出曲线比较接近，提示在研产品的质量可能与被仿制药比较接近

在研产品与被仿制药在不同pH值的溶出介质中的溶出度比较情况，提示两产品的质量有所差别，在研产品需要进一步的研究情况之三:处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代面临较大的风险﹗

认识风险的来源---原辅料来源不同原辅料质量不同处方组成不同制备工艺不同产品质量不同控制风险的手段

---对原辅料的来源与质量严格控制

---按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证

---与对比被仿制产品进行质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”

---与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”

处方设计

在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。确定初步处方明确影响制剂性能的关键因素

处方筛选和优化

处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验配伍试验），以及适当的动物体内实验。实例.XX片剂处方的筛选

a.稀释剂的选择

b.崩解剂的选择

c.粘合剂的选择

d.润滑剂的选择

e.正交试验优化处方

过程控制的主要变量---辅料种类和用量的变化

考察不同稀释剂的处方设计表

原辅料名称

原辅料用量（mg/片）

处方I处方II处方III原料药252525预胶化淀粉82.582.5—乳糖—82.582.5微晶纤维素82.5—82.5羧甲基淀粉钠444交联聚维酮

444微粉硅胶

222不同稀释剂对溶出度的影响（n=6）

处方IIIIII溶出度％（45min）87.471.556.0过程质量控制的主要指标---溶出度因素水平表因素水平

序号

A乳糖（％）

B羧甲基淀粉钠（％）

CPVPK30（％）

1

30

6

2

2

50

4

5

3

70

2

8正交优化表

列号（因素）试验号

A

B

C45min溶出百分率（％）123456789X1X2X3

X1’

X2’

X3’R优水平111222333134.3201.6278.844.867.292.948.1A3123123123233.0202.3162.977.767.454.323.4B1123231312260.0228.8125.986.776.34244.7C170.151.812.478.429.094.284.598.695.7常见问题之一.处方设计未考虑药物/辅料性质,处方设计不合理实例1.XXXX胶囊

[处方]原料药250mg，滑石粉2.5mg

[主要问题]

---原料药水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一;

---设计了2个处方，但在筛选中,没有进行溶出度考察;

实例2.XXX片

[处方]原料药50g，辅料日落黄占50g/1000g

[主要问题]辅料日落黄用量偏大(人类健康“隐形杀手”)；常见问题之二.处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠

实例1:XXX阴道片

[处方筛选]设计了5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质

[主要问题]原料药为水难溶性药物重要考察项目---溶出度?[提示]阴道制剂(片、栓、泡腾片等)处方筛选中注意:---水溶性差的原料药应控制粒度;---应进行溶出度研究实例2.XXXX凝胶

[处方筛选]设计了4个处方，考察外观、含量、有关物质等

[主要问题]经皮给药外用制剂,与疗效有关的重要项目---经皮渗透情况的比较研究?

[提示]外用制剂处方筛选中注意:---体外经皮渗透比较研究;---考虑(可能的药效学、药代动力学)研究?实例3.XXXX混悬液[处方]主药,对羟基苯甲酸甲脂1.0g/对羟基苯甲酸丙脂0.2g，蔗糖500g,助悬剂1000ml[主要问题]处方未筛选

含糖量高达50%,

防腐剂用量无试验依据,没有进行筛选/稳定性试验;[提示]处方筛选中应注意:---考察沉降体积比黏度,重分散性;---防腐剂用量需经筛选和试验(效能)确定常见问题之三.处方设计时没有充分考虑剂型的基本特性

实例1.XXXXX口崩片

[处方]主药0.2mg,微晶纤维素、交联聚维酮等水难溶性辅料占45%以上[主要问题]崩解时限不合格,忽视了处方设计和处方筛选研究，没有考察处方的组成

[问题分析]处方组成的考察主药水溶性好,规格小(0.2mg)辅料的合理选择(溶解性、口感、粒度)

处方设计对主药,辅料粒度等影响制剂关键特性项目的控制崩解时限----是处方筛选的重要项目,考察方法应考虑剂型特点案例的启示认真进行制剂处方组成的考察和研究处方设计应明确考察目的,有针对性的研究处方筛选和优化考察指标很重要,考察方法要科学,确实能通过研究发现最佳处方

三.制备工艺研究的技术要求及评价要点

工艺研究：基本工艺影响产品质量的关键因素主要生产设备重要工艺参数初步确定工艺1.制备工艺的选择

在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，选择制备工艺。(1)剂型的因素

制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺。制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。片剂的制备工艺湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺，但不宜用于对湿热不稳定的药物干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物，但对物料的流动性、可压性要求高半干式颗粒压片

：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料

双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等胶囊剂的制备工艺粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性

颗粒填充：用于流动性不佳的物料小丸填充：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊

实例：分散片的工艺：

控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度。最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，也可促进药物溶出。

（2）药物的理化性质

选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物的稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。遇湿、热不稳定的药物，制备工艺应尽量避免水分、温度的影响。实例1：注射用盐酸丙帕他莫为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物，结构中含有不稳定的酚酯结构，遇水易分解破坏。制剂工艺

基于本品易水解特点，本品制剂一般皆采用无菌分装工艺。如采用加水溶解后无菌冻干的方法，则可能会导致产生降解产物

----对乙酰氨基酚

----4-氨基苯酚

实例2：利福平

抗结核药三联复方制剂中，利福平存在多晶型现象，而不同的晶型其熔点，稳定性及生物利用度也不同。在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿剂湿法制粒，以免引起利福平晶型的改变，生成生物利用度较低的溶剂化物SI型，SV1

型，

SV2型等晶型，最好采用干粉直接压片的工艺。

2.过程控制和工艺参数的确定及验证

基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数,并进行验证。例1：口服固体制剂工艺优化与验证包衣片剂的生产流程：主辅料的粉碎→主辅料的混合→湿颗粒的制备→湿颗粒的干燥→颗粒的整粒→颗粒与润滑剂／助流剂的混合→片芯的压制→包衣工艺

具体的生产控制和参数确定

中间体的质量控制

1)颗粒的质量控制

2)片芯的质量控制

3)包衣过程的质量控制

4)包衣后的质量控制（放行标准）

例2：无菌冻干粉针工艺优化与验证

验证范围:配液工艺、过滤工艺、储液工艺、灌装工艺、冻干工艺、无菌工艺验证目的

---证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。

---证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定标准。

---关键参数符合可接受标准。关键工艺参数：

---冻干工艺条件

---系统的清洁程度

---溶液过滤效率

---溶液PH

---灌装量

---有效的无菌过滤验证批：3批关键质量指标 关键工艺参数 测试及取样方法 测试的书面记录 粉饼外观 冻干工艺条件 在冻干好