刘又宁+June+7+2014革兰阳性菌感染诊治进展

MRSA感染诊治进展

刘又宁2014年6月7日CONTENTG+球菌感染流行病学如何早期识别及时治疗G+球菌感染利奈唑胺治疗MRSA感染的独到之处2013年卫生部监测网血培养结果(155940)前十位细菌分布2000-2013中国抗生素耐药的变化DrugResistanceUpdates14(2011)236250Mohnarindata2010to2013亚洲地区社区获得MRSA流行情况（占金葡菌百分比）国内的CA-MRSA发生率低ANSORPSurveillanceinAsia-2005-6%SongJH,HsuehPRetal.ANSORP2006dataHAP流调显示：金黄色葡萄球菌感染所占病例数达12.85%病原菌菌株数%病例数鲍曼不动杆菌17529.22铜绿假单胞菌12520.87金黄色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯杆菌589.68白色念珠菌355.84嗜麦芽窄食单胞菌274.51大肠埃希菌203.34阴沟肠杆菌132.17热带念珠菌111.84凝固酶阴性葡萄球菌101.67烟曲霉101.67其他不动杆菌属81.34光滑念珠菌71.17其他肠杆菌属71.17屎肠球菌71.17其他假单胞菌属61.00奇异变形杆菌50.83洋葱伯克霍尔德菌50.83产气肠杆菌40.67病原菌菌株数%病例数醋酸钙不动杆菌40.67肺炎链球菌30.50近平滑念珠菌20.33卡他莫拉菌20.33克柔念珠菌20.33流感嗜血杆菌20.33其他20.33产碱杆菌10.17产酸克雷伯杆菌10.17黄杆菌10.17黄曲霉10.17沙门菌10.17厌氧菌10.17其他枸橼酸杆菌属10.17其他克雷伯菌属10.17其他革兰阴性杆菌162.67其他革兰氏阳性球菌376.18其他真菌61.00致病原构成：VAPVS非VAP致病原分离情况：

APACHEII<20VS

APACHEII>=2049株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性ORSACONTENTG+球菌感染流行病学如何早期识别及时治疗G+球菌感染利奈唑胺治疗MRSA感染的独到之处如何早期识别及时治疗G+球菌感染MRSA高危因素基础疾病和症状影像学特点MRSA、MSSA、肺炎链球菌MRSA感染的危险因素多变量模型测试中与MRSA相关的危险因素：入住长期医疗照护机构通过医院药房处方抗生素类药物治疗年龄≥55岁年龄15-54岁DDD计算的抗生素用量多中心、回顾性队列研究，对比利时国内确诊微生物感染的患者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析，以明确与MRSA定植/感染相关的风险因素。RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.变量例数校正OR95%置信区间P值2014年2月发表在《临床微生物和感染》杂志上

欧洲十年在应用利奈唑胺治疗MRSA

CSSTI启示MRSACSSTIS感染的一般危险因素MRSA感染/定值病史之前使用抗菌药物治疗高龄慢性开放性伤口（褥疮/压力性溃疡）存在以下疾病或情况慢性肾脏病糖尿病外周血管疾病心血管疾病免疫抑制反复就诊于医疗体系（包括医院、长期护理、护士家庭、家庭护理、血透中心和医生办公室）入住ICU侵入性操作（如透析、中心静脉导管>24h）注射用药物使用Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofcomplicatedskinandsofttissueinfectionsduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidBassettiM,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:3-18.2014年2月《临床微生物与感染》杂志：

欧洲十年应用利奈唑胺治疗MRSA肺炎十年的启示MRSA肺炎感染的危险因素有手术史过去12个月内有住院史长期住院使用左氧氟沙星使用大环内酯类药物肠道喂养VAP发生前的机械通气时间使用抗菌药物入住ICU时APACHEⅡ评分高胸腔积液有MRSA感染病史从疗养院转入晚发性感染鼻咽部发现MRSA慢性阻塞性肺病（COPD）病史Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:19-36.2-3个高危因素联合有很高的敏感性INT:intubation气管插管OW:openwound开放伤口TA:treatmentwithntibiotics抗生素治疗ST:steroidadministration类固醇治疗Assessmentofriskfactorsrelatedtohealthcareassociatedmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionatpatientadmissiontoanintensivecareunitinJapanBMCInfectiousDiseases2011,11:303MRSA鼻部定植是未来发生MRSA感染重要危险因素项回顾性队列研究，其目的是评估住院患者1年内的MRSA感染风险。分组情况：1组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，且MRSA培养也呈阳性2组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，但MRSA培养呈阴性3组：鼻部样本PCR检测MRSA阴性RidgwayJP,PetersonLR,BrownEC,DuH,etal.(2013)ClinicalSignificanceofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusColonizationonHospitalAdmission:One-YearInfectionRisk.PLoSONE8(11):e79716.doi:10.1371/journal.pone.0079716如何早期识别及时治疗G+球菌感染MRSA高危因素基础疾病和症状影像学特点MRSA、MSSA、肺炎链球菌发表在2012年6月《英国放射杂志》G+菌感染的基础疾病及症状

最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e175MRSA肺炎感染CT表现：毛玻璃样影、实变&小叶中心结节、胸腔积液74岁女性，急性MRSA肺炎、吸烟、心血管疾病、上颌骨肿瘤。发热、咳嗽&呼吸困难3天后。CT显示有毛玻璃影（箭头处）、实变和不清楚的小叶中心结节（楔形处）。右胸腔积液。Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e175女性，15岁。于2013-1-14晚突然发热，体温最高达39.1℃。于安阳市第六人民医院给予静滴大环内酯、地塞米松等治疗，用药后体温降至正常。

2013-1-16夜体温骤升至41℃，伴寒战，意识不清，于安阳市地区医院急诊监护室给予静滴阿奇霉素+更昔洛韦（2天）、头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深，1天）抗感染治疗，效果不佳，并出现明显胸闷、喘息。2013-1-19入我院RICU。病例分享血气分析(2013-1-19)：PH7.411,PO284.4mmHg,PCO232.9mmHg，BE--3.2mmol/L,SO296.9%血常规(2013-1-19)：WBC10.1109/L,N0.873,CRP8.62mg/dl2013-1-19经验性给予注射用替加环素(惠氏)50mg静滴1/12小时抗感染病例分享2013年1月19日病例分享

1-20痰培养：MRSA病例分享

1-20痰培养及药敏：MRSA1-20痰培养药敏：MRSA病例分享1-23胸水培养：MRSA1-29金葡菌耐药基因检测：阳性病例分享1-23胸水培养及药敏：MRSA1-23胸水培养药敏：MRSA病例分享1-28胸部CT病例分享

白细胞变化趋势及抗感染治疗方案替加环素50mg静滴1/12小时利奈唑胺300mg静滴1/12小时磷霉素4g静滴1/6小时依替米星0.15g静滴2/日2-11始，替考拉宁0.4g静滴1/日病例分享2-21胸部CTMRSA肺炎CT特点：Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e17570.6%发现胸腔积液（48/68)51.5%双侧病灶（36/68）70.6%实质异常呈外周分布（48/68)。MRSA小叶中心结节树芽征高于MSSA。发表在2012年8月《英国放射杂志》363例患者基础疾病和症状Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012混合感染较单一肺链感染组：吸烟、酗酒、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。合并感染的基础疾病较单一感染的多常见症状：咳嗽、痰&发热呼吸困难相对少肺炎链球菌肺炎CT表现：实变、毛玻璃样影、支气管壁增厚&小叶中心结节65岁男性，单纯急性肺炎链球菌肺炎。发热、咳嗽&呼吸困难3天后。CT显示右肺上叶实变。Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012单纯肺炎链球菌感染毛玻璃样影和实变是最常见的，其次是支气管壁增厚和小叶中心结节。CONTENTG+球菌感染流行病学如何早期识别及时治疗G+球菌感染利奈唑胺治疗MRSA感染的独到之处斯沃的毒性抑制作用可能是早期退热的原因YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.一个临床现象引发的研究YoshizawaS等人临床观察到斯沃起效迅速。而后回顾52例使用斯沃治疗的重症MRSA感染的患者。发现64%的患者在3天内退热。退热中位天数为3天。2004年1月至2009年4月间，共有52例MRSA所致脓毒症并使用LZD治疗的患者入选研究。回顾性分析了LZD对发热患者的治疗作用。52名患者中，发热定义为体温大于38℃（100°F）。比较了他们至培养阴性的时间和退热时间。体温下降超过1℃/1.8℉定义为明显退热。Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.利奈唑胺抑制MRSA肺部感染诱导产生炎症因子利奈唑胺明显降低肺部IL-6、IL-12和TNF-α水平，而万古霉素组却没有相似的效果使用6周龄雌性BALB/c小鼠。

鼻腔接种MRSA悬液(30μg/小鼠；约106

至107CFU/小鼠)后，立即皮下(s.c.)给予LZD(0.4mg/小鼠；12mg/kg体重)或万古霉素(VCM)(1mg/小鼠；40mg/kg)。采用较既往文献报道低的LZD剂量来评价与杀菌作用无关的抗炎作用。使用1/2,1/4,和1/8LZD亚抑菌(sub-MIC)浓度溶液来检测毒力因子表达是否能被药物这些药物浓度抑制。亚抑菌浓度LZD溶液加入MRSA菌液过夜震荡培养。过夜培养菌液使用0.22μm孔径滤器过滤后给小鼠皮下注射。为检测抗菌药物对宿主介导的免疫反应可能的抑制作用，LZD在滤器过滤除菌的MRSA菌液给药前1h给药。炎症细胞因子水平采用三明治ELISA法测定，抗体对购自R&DSystems,Inc.,按照公司说明书操作。重复进行动物模型试验以保证可重复性。Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.利奈唑胺抑制肺产生炎性细胞因子呈剂量相关性利奈唑胺呈剂量依赖性显著抑制MRSA肺部感染TNF-α和IL-6产生，但万古霉素无这一作用注：此时利奈唑胺组和万古霉素组在肺部的菌量无差异Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.

亚抑制浓度利奈唑胺显著抑制MRSA的毒力因子产生利奈唑胺抑制炎症因子的作用可能基于其能够抑制MRSA毒力因子。YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.为排除抗生素作用导致炎性因子减少，统计了各组间的细菌数量。各组间无显著差异。亚抑菌浓度的没有减少细菌数量，说明利奈唑胺抑制MRSA毒力因子能力很强。也反映了毒力因子减少不是因细菌数量减少导致的。研究小结在抗生素抗菌作用外，抗生素的免疫调节对破坏性的局部炎症反应可能有保护作用。研究的数据表明利奈唑胺的毒力因子抑制作用可以减少炎性因子的产生。而这些可能和退热迅速有关。LZD：利奈唑胺Theimmunoregulatoryactivitiesofantimicrobialagentsmay,inadditiontotheirantimicrobialeffects,haveaprotectiveeffectagainstthedestructivelocalinflammatoryresponseinareasofinfection.Thepresentdatasuggestpotentvirulencefactor-suppressingactivityofLZD,whichresultsinareductionofinflammatorycytokineproduction.SincetheseeffectswereobservedatLZDconcentrationsthatareachievableinhumanserumwiththeconventionaldosing,theymayexplainatleastinpartearlydefervescenceobservedinpatientstreatedwithLZD,despitethepresenceofpositiveculturesofMRSAfromnormallysterilesites.Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.利奈唑胺抑制体内葡萄球菌毒素的产生

并且改善兔子模型中坏死性MRSA肺炎的生存率一个新研究TheJournalofInfectiousDiseases2013;208:75–82©TheAuthor2013.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica新西兰大耳白兔麻醉后菌液通过儿科气管内导管直接注射入肺部（主支气管上部1cm）。感染的兔子被随机分为三组：未治疗对照组、万古霉素组、利奈唑胺组。在接种1.5、4、9小时后分别开始抗生素治疗。每3小时监测一次。存活下来的兔子36小时后安乐死。肺取出后切成<0.5-cm的块。三块肺在生理盐水中混合均匀，通过分层的血琼脂平板确定菌量。早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSA感染的生存率**P<0.01***P<0.001EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumonia

DiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.9小时4小时1.5小时Voncolinezolid死亡率利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升百分比感染1.5小时后,早期阶段：在发生急性肺损伤和肺部炎症之前。感染4

小时后，中间阶段：发生了显著的肺水肿和炎症反应。感染9小时后，终末阶段：大量的细胞因子释放，中性粒细胞涌入，

肺部水肿，肺泡出血并且重度的肺坏死已经开始发生。利奈唑胺提高生存率的作用与其抗菌作用无关利奈唑胺治疗MRSA感染的肺部菌落数与万古霉素相当，提示利奈唑胺提高生存率的作用与其抗菌作用无关*P<0.05**P<0.01虽然与未治疗的相比利奈唑胺组的细菌计数显著降低，但与万古霉素治疗组相比却没有显著差异。提示利奈唑胺治疗后生存率提高与其抗菌作用无关。*P>0.05EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumonia

DiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.利奈唑胺减轻MRSA肺炎中性粒介导的炎症反应同时避免肺相关损伤

一个新研究JournalofInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril10,2014©TheAuthor2014.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica利奈唑胺有效减轻MRSA所致肺损伤，而万古霉素无此作用LinezolidDampensNeutrophil-MediatedInflammationinMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus–InducedPneumoniaandProtectstheLungofAssociatedDamagesJournalofInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril10,2014未感染未治疗感染未治疗感染利奈唑胺治疗感染万古霉素治疗利奈唑胺与万古霉素在粒缺伴发热肿瘤患者中

疗效和安全性随机、双盲&对照实验一个新研究EfficacyandSafetyofLinezolidComparedwithVancomycininaRandomized,Double-BlindStudyofFebrileNeutropenicPatientswithCancerClinicalInfectiousDiseases2006;42:597–6072006bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.00影响因子：9.374(2013)进行了随机、双盲、多中心研究，共入组611例病人ITT意向治疗ModifiedITT修正意向治疗Clinicallyevaluable临床可评估MicrobiologicallyEvaluable微生物可评估粒缺伴发热患者中利奈唑胺组较万古霉素组退热更快ME*MITT*P=0.04P=0.01万古霉素利奈唑胺单位：天EfficacyandSafetyofLinezolidComparedwithVancomycininaRandomized,Double-BlindStudyofFebrileNeutropenicPatientswithCancerClinicalInfectiousDiseases2006;42:597–6072006bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.00EfficacyandSafetyofLinezolidComparedwithVancomycininaRandomized,Double-BlindStudyofFebrileNeutropenicPatientswithCancerClinicalInfectiousDiseases2006;42:597–6072006bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.00利奈唑胺组退热随天数的累积百分比显著高于万古霉素组天病人累积百分比病人累积百分比天常见抗阳性菌药物对比半衰期(h)肺组织浓度蛋白结合律口服生物利用度疗效退热时间(天)肾脏安全性抑制粘液分泌亚抑菌浓度抑制细胞毒素减轻肺组织炎性损伤肺细菌清除率高免疫调节利奈唑胺4.4200-450%31%100%+++3++++++++++++++++++万古霉素5.7511-17%55%几乎不吸收+++4.5++产生生物膜？+++替考拉宁70-100无数据95%不吸收++++？产生生物膜？+++达托霉素7-11(CLCR<30清除率下降46%）肺部分解93%+++5+？？？+/-+/-小结我国CA-MRSA比例低，HAP中MRSA排序第三。高龄、气管插管、住院、应用抗生素、使用激素、MRSA定植等是MRSA感染的高危因素。MRSA感染最常见基础疾病为：心血管疾病&恶性肿瘤MRSA感染肺炎CT特点：支气管壁增厚、毛玻璃样影、实变&小叶中心结节、双侧肺炎伴胸水。利奈唑胺可显著降低细胞毒素分泌，从而调节机体免疫应答，进而减少组织水肿、破坏，保护器官，减少损伤。抗生素的临床疗效不仅取决于对应的杀菌或抑菌效果也可能与细菌毒性因子的抑制有关。利奈唑胺退热更快。Thanks引用文献退热快EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumoniaDiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.高危因素1RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.2Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofcomplicatedskinandsofttissueinfectionsduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidBassettiM,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:3-18.3Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolIn